Introducción
La hipersensibilidad al progestágeno (HP), también conocida como dermatitis autoinmune por progesterona, es una reacción de hipersensibilidad rara a la progesterona endógena y/o progestágenos sintéticos.
La presentación de HP es heterogénea y puede comenzar en cualquier momento desde la menarquia hasta la menopausia en mujeres en edad reproductiva. Este estudio revisa la biología de la progesterona, las teorías de la patogénesis de la HP, los factores de riesgo de la HP, las presentaciones clínicas de la HP y la historia natural de la HP.
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| Cutaneous manifestation of progestogen hypersensitivity (PH). A, Urticarial rash on the thigh of a patient with endogenous PH (reprinted from Camoes et al41); B, fixed drug eruption on a patient with endogenous PH (reprinted from Prieto-Garcia et al17); C, chest dermatitis in a patient with exogenous PH (reprinted from Foer et al6); and D, arm dermatitis in a patient with PH (photograph courtesy of Kathleen Buchfeld, MD, and used with the patient's permission). |
Biología de la progesterona
La progesterona es una hormona esteroidea derivada del colesterol con una gama amplia de funciones metabólicas y fisiológicas relacionadas con el ciclo menstrual, el embarazo, la embriogénesis y la lactancia. Además de las funciones reproductivas, la progesterona también tiene propiedades antiinflamatorias y puede regular las respuestas inmunes mediadas por los linfocitos T. Durante el ciclo menstrual, los niveles de progesterona aumentan justo antes de la ovulación y alcanzan su punto máximo durante la fase lútea alrededor del día 21 de un ciclo menstrual de 28 días, por lo general 1 semana antes del comienzo de la menstruación. La progesterona se produce al principio en el cuerpo lúteo ovárico y tiene un papel importante para facilitar los cambios endometriales para preparar el útero para la implantación del embrión. Si no se produce la implantación, el cuerpo lúteo retrocederá y la disminución posterior de la progesterona desencadenará la menstruación. Si se produce un embarazo, los niveles de progesterona aumentan durante todo el embarazo, primero producido por el cuerpo lúteo, pero para el final la placenta se hará cargo como la fuente dominante de progesterona en el embarazo. Durante la gestación, la progesterona contribuye a disminuir la respuesta inmune materna, facilita el embarazo y otros efectos fisiológicos, como la disminución de la contractilidad del músculo liso uterino y la inhibición de la lactancia durante el embarazo.
Se sabe que los mastocitos tanto en humanos como en ratones expresan receptores para la progesterona (receptores A y B). Las líneas de mastocitos humanos tratadas con concentraciones fisiológicas de progesterona y estradiol tuvieron una liberación significativa de triptasa, la proteasa principal de mastocitos.
Patogénesis de la HP
La patogénesis de la HP no está clara, pero dada la heterogeneidad de las manifestaciones clínicas y los desencadenantes de la HP, es probable que existan múltiples mecanismos.. El término dermatitis autoinmune por progesterona, que se utilizó primero por Shelley y colaboradores, que describieron por primera vez el síndrome en 1964, se utilizó debido a que el paciente descrito reaccionó a la progesterona endógena. Sin embargo, existe evidencia limitada de que ésta es una condición autoinmune. También hay evidencia de que la HP puede comenzar después de la sensibilización alérgica a los progestágenos. Por lo tanto, el término HP se propuso como una alternativa a la dermatitis autoinmune por progesterona ya que abarca reacciones de hipersensibilidad a la progesterona endógena y exógena, así como a los progestágenos que están muy relacionadas en estructura.
La evidencia de que la hipersensibilidad inmediata o tipo I desempeña un papel en la HP se respalda por la presencia de resultados positivos de las pruebas cutáneas en algunos pacientes con HP. Aunque los resultados positivos de las pruebas pueden ayudar a respaldar el diagnóstico de HP, los valores predictivos positivos y negativos de las pruebas cutáneas de progesterona son desconocidos y en la actualidad no son necesarios para un diagnóstico de HP. La activación de mastocitos y basófilos observada con ensayos funcionales también respalda una respuesta inmune mediada por la IgE en la HP. También hay reportes de reacciones tardías a las pruebas cutáneas por punción de progesterona o pruebas intradérmicas, lo que implica que un retraso por mecanismo celular, de tipo IV, también se puede involucrar en la patogénesis. Hay un reporte de una reacción adversa cutánea grave atribuida a la HP, que sugiere una forma de reacción mediada por células.
Hay reportes de pacientes con anticuerpos IgG específicos para la progesterona con depósito de complejos inmunes compatibles con una reacción tipo III en la HP. Un reporte describió a una paciente con erupciones cíclicas orales y perineales durante la fase lútea del ciclo menstrual que se encontró que tenía inmunoglobulina sérica circulante dirigida contra la 17- hidroxiprogesterona con una fracción de IgG que contenía un componente de unión a la progesterona. Un reporte diferente describe a un paciente con eritema multiforme recurrente durante el aumento de progesterona en la fase lútea y que se encontró que tenía complejos inmunes después de la exposición a medroxiprogesterona.
La HP puede presentar síntomas consistentes con una reacción de hipersensibilidad inmediata como se describe en la sección de “manifestaciones clínicas”. En estos casos, no está claro cómo se produce la sensibilización al progestágeno. Una teoría de la sensibilización alérgica en la HP es que los progestágenos exógenos, utilizados para la anticoncepción y el tratamiento de la fertilidad, pueden reconocerse como extraños por el sistema inmune. Los anticuerpos IgE específicos para progesterona pueden formarse en pacientes susceptibles después de la exposición a progestágenos exógenos. Cuando los pacientes se exponen de manera posterior a progestágenos exógenos o endógenos, pueden reaccionar debido a la reticulación de los anticuerpos IgE. Se describió que dosis altas de progesterona utilizadas para el tratamientos de fertilidad conducen al desarrollo posterior de HP, lo que aumenta la posibilidad de sensibilización alérgica a los progestágenos sintéticos.
Aunque la exposición exógena a progestágenos puede dar lugar a HP en algunos pacientes, existen múltiples reportes de pacientes con HP que nunca se expusieron a progestágenos exógenos, sino que sólo reaccionaron a la progesterona producida de manera endógena durante la fase lútea del ciclo menstrual. Un mecanismo propuesto para explicar este fenómeno es la sensibilización cruzada por esteroides con estructuras similares a la progesterona, debido a que los pacientes con alergia a la hidrocortisona pueden tener sensibilización cruzada a 17-hidroxiprogesterona y síntomas consistentes con HP. Sin embargo, muchos pacientes tienen un desarrollo espontáneo de HP a progesterona endógena sin un desencadenante obvio para la sensibilización en la que puede desempeñar un papel un efecto directo sobre los receptores de mastocitos de progesterona.
Factores de riesgo para PH
Aunque no hay estudios epidemiológicos a gran escala que identifiquen de manera concluyente los factores de riesgo para la HP, hay muchos reportes de casos de pacientes que desarrollaron HP después de exponerse a progestinas exógenas utilizadas en anticoncepción o progesterona en dosis altas para fertilización in vitro. Dado el uso incrementado de progestágenos para anticoncepción, tratamiento de fertilidad y terapia de reemplazo hormonal, se anticipa que la incidencia de HP puede aumentar a medida que las mujeres tienen mayores exposiciones a las progestinas. Una herramienta de clasificación propuesta para la HP se basa en el desencadenante inicial de la progesterona endógena o los progestágenos exógenos y ayuda a facilitar el diagnóstico de la HP al centrar la atención en las exposiciones y el momento de los síntomas en lugar de los síntomas, que pueden ser inespecíficos (Tabla 1).
Epidemiología
Millones de mujeres usan los medicamentos a base de progestágenos. Sin embargo, hay menos de 200 casos de HP en la literatura, y la serie más grande de casos reporta sólo 24 casos en el transcurso de 10 años. Los casos son casi exclusivos en mujeres en edad reproductiva. Este hallazgo se correlaciona con la exposición máxima probable a los progestágenos endógenos y exógenos. Aunque la terapia hormonal se usa en la población posmenopáusica, no hay reportes de casos en este grupo. Hay un reporte de un solo caso de erupción cutánea y positividad de la prueba cutánea al acetato de megestrol en un hombre que recibe progestágenos como estimulante de apetito. No se reportaron casos en el contexto de la terapia hormonal transgénero. La heterogeneidad de los síntomas, como se discute a continuación, también puede conducir a retraso o pérdida diagnóstica y al subregistro de la enfermedad.
Presentación clínica
El inicio y el momento de los síntomas son componentes útiles del historial médico para el diagnóstico de HP endógena. Los síntomas cíclicos alcanzan su punto máximo en la fase lútea en los 14 días anteriores a la menstruación. En particular, la hipersensibilidad a la progesterona endógena puede ser difícil de establecer en pacientes con ciclos menstruales irregulares. El momento de los síntomas en la anafilaxia y dermatosis catameniales difiere de la HP en que los síntomas se correlacionan con el inicio de la menstruación, no con el aumento de progesterona de la fase lútea. Aunque la causa de la anafilaxia catamenial no se comprende por completo, se propone que los síntomas pueden desencadenarse por la liberación endometrial de prostaglandinas al inicio de la menstruación.
El embarazo puede desencadenar, exacerbar o mitigar los síntomas de HP. Cuando la HP comienza durante el embarazo, puede resolverse o no después del parto. La razón de la mejoría durante el embarazo en algunas pacientes no está clara, pero se propone que la mejoría puede atribuirse a la autodesensibilización ya que los niveles sistémicos de progesterona aumentan de manera gradual durante el embarazo o a la reducción de las respuestas inmunes maternas durante el embarazo. La HP también puede comenzar en el posparto, lo que sugiere sensibilización a niveles altos de progesterona durante el embarazo.
Por el contrario, los síntomas de los progestágenos exógenos pueden correlacionarse con la exposición, pero no se asociarán con la fase lútea del ciclo menstrual. La exposición a progestágenos sintéticos desencadena síntomas de HP en pacientes con HP a progestágenos endógenos y exógenos o en pacientes que sólo experimentan síntomas de HP al exponerse a progestágenos exógenos. Hay una variedad de progestágenos utilizadas para la anticoncepción y el tratamiento de fertilidad. La HP se desencadena por píldoras anticonceptivas orales, inyecciones de progestágenos de depósito de acción prolongada, anillos vaginales anticonceptivos y dispositivos intrauterinos que contienen progestágenos. Las dosis altas de progesterona requeridas para apoyar el embarazo en pacientes sometidas a fertilización in vitro pueden desencadenar la HP, que puede ser un factor limitante para lograr un embarazo para pacientes con infertilidad. Un historial completo de medicamentos es importante en todos los pacientes con sospecha de HP para excluir diagnósticos alternativos y establecer la temporalidad con síntomas.
La heterogeneidad de los síntomas es un sello distintivo de la HP y se refiere tanto al tipo de síntomas en todo el espectro de la HP como a la tendencia reportada de que los síntomas cambien con el tiempo para un solo individuo. El tipo de síntomas incluye manifestaciones cutáneas, respiratorias y sistémicas. Los reportes de síntomas cutáneos incluyen erupciones maculopapulares y papulovesiculares, dermatitis eccematosa, eritema fijo por medicamentos, petequias o púrpura, y urticaria y eritema multiforme. La afección de la mucosa puede presentarse con prurito vulvovaginal y estomatitis. En 113 pacientes con HP reportada, 102 (90%) tenían urticaria y/o angioedema, 71 (63%) tenían dermatitis (como eccema y/o erupción maculopapular), 15 (13%) tenían erupciones vesiculobullosas, 10 (9%) tenían eritema multiforme, 2 (2%) tenían púrpura o petequias, y 1 paciente tenía eritema fijo por medicamento y 1 paciente tenía estomatitis.
Las reacciones sistémicas son menos comunes que los síntomas cutáneos, pero cuando están presentes pueden ser graves. La afección respiratoria y vascular varía desde broncoespasmo hasta anafilaxia. Los síntomas cutáneos pueden estar presentes o ausentes de manera simultánea. No hay reportes de síntomas gastrointestinales por sí solos o síntomas gastrointestinales y cutáneos sin afectación respiratoria.
Pronóstico
El tratamiento médico y la desensibilización son los pilares del tratamiento de la HP. No hay reportes de que los síntomas que no se tratan remitan de manera espontánea, excepto durante el embarazo como se describió antes o en la menopausia. Debido a que no hay estudios prospectivos longitudinales en pacientes con HP, la historia natural es poco conocida. El tratamiento sintomático con antihistamínicos o corticoesteroides tópicos puede ser útil. El omalizumab puede representar una opción de tratamiento para pacientes con urticaria o anafilaxia recurrentes. La HP puede retrasar la fertilidad, y la preferencia del paciente con respecto a la concepción es un punto de decisión importante en el tratamiento de la HP. Inducir la anovulación es una opción para las mujeres que no quieren concebir, pero se asocia con secuelas indeseables a largo plazo. La ooforectomía se utilizó en situaciones extremas y en gran medida antes del advenimiento de la desensibilización.
La desensibilización resultó exitosa en nacimientos de productos vivos, pero requiere una estrecha coordinación entre las especialidades con especialistas en alergias, endocrinología reproductiva y obstetricia y ginecología para enfocarse de manera segura en la fase folicular y optimizar la transferencia de embriones. La desensibilización también se puede usar de manera segura para el tratamiento de los síntomas en pacientes que prefieren evitar los efectos adversos del uso a largo plazo de esteroides o leuprolida.
Conclusión
La HP es un diagnóstico poco reconocido con importantes implicaciones para las mujeres en edad reproductiva. Se desconoce la patogenia subyacente de la enfermedad, pero es probable que sea multifactorial dada la gama amplia de síntomas de los pacientes con HP.. Las manifestaciones clínicas son heterogéneas e incluyen hallazgos cutáneos, como dermatitis, urticaria, eritema multiforme y erupción farmacológica fija, y otros síntomas de hipersensibilidad inmediata, como broncoespasmo o anafilaxia. Relacionar el momento de los síntomas con la exposición a progesterona endógena o exógena es crucial para reconocer el síndrome. Se necesitan más estudios sobre la fisiopatología de la HP, los factores de riesgo y la historia natural para comprender mejor este síndrome complejo y poco comprendido.
Presentation and natural history of progestogen hypersensitivity.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles Profesor
Dr. Rodrigo Alejandro de la Cruz Cruz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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