La alergia alimentaria tiene sus orígenes en la vida temprana y afecta de 6% a 8% de la población pediátrica. Algunas alergias a los alimentos se superan de manera usual, mientras que otras son más propensas a persistir en la edad adulta. Las alergias a la leche y al huevo, que son las alergias más comunes en la niñez, son 2 alergias que, de forma usual, se superan en la niñez. Un estudio observacional multicéntrico del Consorcio para la Investigación de Alergias Alimentarias (CoFAR, por sus siglas en inglés) reclutó bebés de 3 a 15 meses de edad con alergia a la leche o al huevo y/o eccema, encontró que cerca de 50% de los bebés con alergia al huevo superaron su alergia al huevo a la edad media de 6 años.
La misma cohorte mostró que 52.6% de los niños con alergia a la leche superaron su alergia a la leche a una edad promedio de 63 meses. Ésta es una tasa de resolución más lenta que la descrita en cohortes basadas en la población (sin ser seleccionadas como de alto riesgo). La cohorte Australian HealthNuts, basada en la población, mostró que 47% de los bebés con alergia al huevo superaron su alergia al huevo a los 2 años de vida y que la prevalencia de la alergia al huevo disminuyó de 9.5% al año de vida a 1.2% a los 4 años de vida. En la cohorte de nacimientos EuroPrevall de más de 12,000 niños de países de toda Europa, 57% de los niños con alergia a la leche mediada por la IgE superaron su alergia a la leche a los 2 años de vida.
A diferencia de la alergia a la leche y al huevo, las alergias al cacahuate y la nuez de árbol son persistentes de manera frecuente. Un control de 4 años de la alergia al cacahuate en la cohorte HealthNuts encontró que 22% de los niños diagnosticados con alergia al cacahuate al año de vida resolvieron su alergia a los 4 años de vida. Esto concuerda con reportes anteriores sobre la resolución de la alergia al cacahuate. Existe información sobre la alergia a la nuez de árbol, con un reporte de una tasa de resolución de 9%. La aparición de resolución espontánea, incluso con alergias al cacahuate y a la nuez de árbol, demuestra que se puede lograr una tolerancia real en la alergia alimentaria, y existe la necesidad de comprender las bases inmunológicas de esta resolución para desarrollar terapias más racionales para el tratamiento de la alergia alimentaria persistente.
PREDICTORES DE RESOLUCIÓN DE LA ALERGIA ALIMENTARIA
Inmunoglobulinas específicas para los alimentos
En el CoFAR, la cohorte de la historia natural en el nivel de la IgE específica para la leche, el tamaño de la roncha en la prueba cutáneas en respuesta a la leche y la gravedad de la dermatitis atópica al inicio del estudio, fueron los 3 factores más importantes para predecir la resolución de la alergia a la leche. De manera similar, el nivel de IgE específica para el huevo y la gravedad de la dermatitis atópica al inicio del estudio fueron los 2 parámetros más importantes que predijeron la resolución de la alergia al huevo. Se generó una calculadora que incorpora estos factores para predecir la resolución de la alergia a la leche y al huevo. Un límite del estudio de la historia natural CoFAR fue la ausencia de retos alimentarios dirigidos por protocolo. El uso de los niveles de IgE para clasificar a los sujetos introduce un sesgo hacia la búsqueda de un papel para la IgE en los resultados clínicos. Sin embargo, el estudio CoFAR también analizó un subconjunto de la cohorte con alergia o tolerancia confirmadas a los alimentos (según el reporte del paciente de la reacción o tolerancia después de la exposición o los retos realizados como parte de la atención clínica).
Los factores predictivos de alergia persistente al cacahuate (definida como persistente a los 4 años) en la cohorte de HealthNuts incluyeron el tamaño de respuesta de la prueba cutánea y la IgE específica para el cacahuate medida al 1 año. El eccema en el primer año de vida no fue predictivo para la persistencia de alergia al cacahuate. No se encontraron niveles de IgG4 específica para alérgenos para predecir la resolución natural, pero los niveles de IgG4 se incrementaron con la exposición al alérgeno.
Además de la magnitud de la respuesta de IgE específica, la especificidad del epítopo de la respuesta de IgE parece ser un factor importante que determina la transitoriedad frente a la persistencia. Los estudios que examinaron la alergia persistente a la leche y al huevo destacaron la importancia de la unión a epítopos lineales para predecir la persistencia de la alergia. En la cohorte HealthNuts, la magnitud de la IgE específica para la clara de huevo fue predictiva en la persistencia de la alergia al huevo. La medición de la unión de IgE a los componentes del huevo (ovomucoide, ovalbúmina y ovotransferrina de la clara de huevo y α-livetina de la yema de huevo) no mejoró la predicción de la persistencia de la alergia al huevo en comparación con la IgE específica para la clara de huevo, pero la unión a los 4 alérgenos aumentó el riesgo de alergia al huevo persistente por un factor de 4. Así, la diversidad o la amplitud de la respuesta de IgE parecen contribuir a la persistencia.
Se utilizó un enfoque basado en técnica de análisis en micromatrices para perfilar la unión del epítopo lineal, Caubet y colegas encontraron que los niños con alergia persistente a la leche tenían una unión más fuerte y más diversa a las caseínas α-S y β en el contexto de la alergia a la leche. Además, aquellos que superaron su alergia a la leche tuvieron más probabilidades de tener anticuerpos IgE e IgG4 que reconocían sus epítopos. La magnitud y la calidad (diversidad) de la respuesta de IgE a los alimentos parece ser crítica para la persistencia de la alergia.
Respuestas de células T específicas a los alimentos
Existe una falta de información sobre los fenotipos de células T asociados con la historia natural de la alergia alimentaria. En la cohorte de historia natural CoFAR, se examinaron las respuestas de células T específicas a los alimentos mediante el cultivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) con extractos de alimentos y la purificación de células T CD25+ después de 48 horas de estimulación. La expresión génica en la fracción CD25+, incluidas las células T activadas y las células T reguladoras (Treg), se examinó con RT-PCR semicuantitativa. Al iniciar el estudio, la expresión de IL-4 inducida por la leche y el cacahuate se asoció con la alergia a la leche y al cacahuate, de manera respectiva. Las medidas de referencia o en serie de la IL-4, el IFN-γ, la IL-10 o la caja de cabeza de tenedor P3 (Foxp3) inducidas por la leche no se asociaron con la persistencia de la alergia de la leche versus la resolución. La expresión de la IL-4 inducida por el huevo tuvo una pequeña asociación (cociente de riesgo, 1.04) pero significativa (p < .05) con la persistencia de la alergia al huevo, pero esta fue una contribución menor en comparación con los niveles de la IgE.
Las respuestas de las células T específicas para el cacahuate se examinaron en una pequeña cohorte (n = 4) de niños que superaron su alergia al cacahuate. Las citocinas intracelulares producidas por las células en proliferación se describieron con mayor sesgo TH1 en aquellos que superaron la alergia, aunque esto se presentó como una relación entre las citocinas IFN-γ o TNF-α y TH2, y por lo tanto no está claro si esto se debió a una disminución en los niveles de citocinas TH2, un aumento en los niveles de citocinas TH1, o ambos.
Qamar y colegas estudiaron a 11 niños en quienes la tolerancia al huevo o al cacahuate se desarrolló de manera reciente en comparación con 22 niños con alergia al huevo o al cacahuate. La tolerancia se asoció con un aumento en las frecuencias de las células Treg Foxp3+ CD25+ CD127 bajo y las células T CD4+ que expresan la IL-10 y las células Treg. La producción de la IL-10 a partir de células Treg fue provocada por el antígeno tolerado en la estimulación in vitro, como se reportó antes mediante el uso de la detección de la IL-10 en sobrenadantes de cultivo.
Inmunidad innata
El sistema inmunitario innato funciona para integrar señales de desencadenantes ambientales (infección, estrés y daño) y transmitir esa información al sistema inmunitario adaptativo. Por ejemplo, las células dendríticas (CD) en los tejidos responden a patrones microbianos, patrones asociados al daño o alarminas, con un cambio en el fenotipo que determina la función de la respuesta de las células T generada por la presentación del antígeno. Los macrófagos tisulares también responden a las señales ambientales y liberan citocinas que pueden configurar la respuesta inmunitaria a los antígenos derivados de esos tejidos. Las CD de sangre periférica de pacientes con alergia alimentaria tienen un fenotipo alterado en comparación con las de los sujetos de control sanos, con un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias en respuesta a la estimulación con alérgenos. Es probable que dichas respuestas se relacionen con la transmisión de señales por medio del FcεRI en las CD. Sin embargo, también se demostró que las alternancias en la inmunidad innata preceden al desarrollo de la alergia alimentaria. El aumento en la frecuencia de monocitos en la sangre del cordón umbilical y el aumento en la producción de citocinas proinflamatorias en respuesta al LPS se asoció con el desarrollo de alergia a los alimentos al año de vida. Este aumento en la capacidad de respuesta del compartimento mieloide al LPS también se identificó por Neeland y colegas en niños con alergia al huevo en comparación con el control de sujetos no alérgicos. Además, los niveles de producción de TNF-α e IL-8 en respuesta al LPS (medido a 1 año de edad) fueron mayores de manera significativa en niños con alergia al huevo persistente versus transitoria, según lo determinado en el control. Por lo tanto, los factores que tienen efectos moduladores en el sistema inmunitario innato podrían promover la resolución de alergias de una manera no específica a los alérgenos.
Microbioma
Existe una evidencia creciente de que el microbioma desempeña un papel clave en la alergia a los alimentos. Los factores que alteran la composición del microbioma (el parto por cesárea y la exposición temprana de las mascotas) alteran el riesgo en el desarrollo de alergia a los alimentos. La disbiosis precede al desarrollo de alergia alimentaria. El trabajo en modelos múridos identificó mecanismos protectores inducidos por la microbiota intestinal (barrera mejorada, producción de IgA y células Treg) que previenen la alergia alimentaria.
Existe un gran interés en aprovechar esta información para terapias basadas en microbios, pero no se sabe si el microbioma puede usarse para facilitar la resolución de la alergia alimentaria una vez que se estableció. Bunyavanich y sus colegas utilizaron la cohorte de historia natural CoFAR para examinar la relación entre la composición microbiana fecal y la resolución de la alergia a la leche o al huevo. Encontraron que la composición microbiana a los 3 a 6 meses de edad difería de manera significativa en los bebés con alergia a la leche que se resolvió en comparación con aquellos con alergia persistente a la leche. Encontraron enriquecimiento de especies de Clostridium y Firmicutes en muestras fecales de aquellos en quienes se resolvió la alergia a la leche. De manera interesante, las especies de Clostridium se identificaron como inductores potentes de manera particular de las vías celulares reguladoras en el tracto gastrointestinal. Las muestras de heces recolectadas en puntos temporales posteriores (6-15 meses) no mostraron ninguna diferencia entre la alergia persistente a la leche y la transitoria, lo que destaca una ventana crítica en la vida temprana en la que la microbiota influye en el resultado de la enfermedad. En el contexto de la alergia al huevo, no se identificaron predictores microbianos significativos para la resolución de la alergia al huevo, aunque se observó una composición microbiana única en las personas con alergia al huevo en comparación con las que no tenían alergia a los alimentos. No obstante, el estudio de la alergia al huevo incluyó muestras de heces recolectadas de los 3 a los 15 meses, lo que reduce la posibilidad de observar una señal que fue exclusiva del tiempo de recolección de 3 a 6 meses en pacientes con alergia a la leche.
No se sabe si la modulación de la microbiota intestinal después de la ventana en la primera infancia será útil para mejorar la resolución de la alergia alimentaria. Tampoco se sabe si alterar el microbioma por sí solo podría facilitar la resolución natural de la alergia alimentaria o si la administración junto con el alérgeno, como se realizó con probióticos e inmunoterapia oral (ITO), será necesaria para proveer la resolución de la alergia alimentaria por los microbios.
RESOLUCIÓN DE ALERGIAS ALIMENTARIAS: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES
Los modelos animales se utilizan para estudiar los mecanismos de sensibilización y tolerancia a los alimentos, pero existen pocos estudios sobre los mecanismos de la persistencia en las alergias. Jimenez-Saiz y colegas se centraron en el mantenimiento de las respuestas de la IgE durante un tiempo en un modelo múrido con anafilaxia inducida por el cacahuate. Los múridos se sensibilizaron por vía oral con el cacahuate y con la toxina de la cólera adyuvante de la mucosa y se siguieron con el tiempo. La susceptibilidad a la anafilaxia se mantuvo durante 6 meses, pero se perdió a los 12 meses después de la sensibilización, lo que coincidió con una pérdida detectable de IgE específica para el cacahuate. Observaron que la pérdida de IgE específica para el cacahuate se precedió por la pérdida de células de memoria del centro germinal específicas del cacahuate. La reexposición al alérgeno y la ayuda de las células T fueron necesarias para mantener las células de memoria del centro germinal, que, al activarse, reponen el compartimento de las células plasmáticas IgE y facilitan la susceptibilidad a la anafilaxia inducida por el cacahuate.
Se demostró que la IgE puede generarse por medio del cambio de clase secuencial de las células B de memoria IgG1 y que el cambio secuencial de clase IgG da como resultado una IgE patogénica (con mayor afinidad) en comparación con la IgE de baja afinidad generada por medio de un cambio directo de clase. Un trabajo reciente de He y colegas demostró que un subconjunto único de células B de memoria IgG1+ alberga memoria de IgE específica al alérgeno. Con un modelo de transferencia de células B, se mostró que las células B de memoria IgG1+ que expresaban los marcadores CD80 y CD73 fueron capaces de transferir la producción de IgE de alta afinidad a un múrido sano con ayuda de células T. En contraste, las células B de memoria IgG1+ que no expresan estos 2 marcadores fueron incapaces de sostener la producción de la IgE de alta afinidad y la IgE de baja afinidad. En relaciones altas de baja afinidad a la IgE de alta afinidad, la IgE de baja afinidad puede inhibir la patogenicidad de la IgE de alta afinidad. Este trabajo identifica los subconjuntos únicos de células B de IgG1 que albergan la memoria de IgE y también enfatiza la importancia de medir la afinidad de la IgE para determinar su patogenicidad.
Estos pocos estudios sobre la memoria de la IgE en modelos animales resaltan la importancia de la exposición al alérgeno y la ayuda de las células T para mantener las células plasmáticas IgE de un grupo de células B de la memoria IgG1+. No está claro si estos requisitos también existen en sujetos humanos. La alergia puede persistir durante años en ausencia de cualquier exposición conocida y la evasión estricta no parece facilitar la resolución de alergias a los alimentos. No está claro si hay exposición no oral (tal vez por medio de antígenos ubicuos en el polvo del hogar) o mimetismo antigénico o si los mecanismos de mantenimiento de la IgE son diferentes en múridos que en sujetos humanos. Se necesitan estudios para comprender las bases celulares de la eliminación de IgE de alta afinidad en sujetos humanos durante la resolución de la alergia alimentaria.
DIRECCIONES FUTURAS
La comprensión actual de los mecanismos inmunitarios en la persistencia y la resolución de las alergias alimentarias se muestra en la Figura 1. Una parte fundamental del progreso de este campo es una mejor comprensión de la heterogeneidad de la alergia alimentaria, incluida la relación entre los parámetros clínicos y los parámetros inmunitarios. Si se entiende la base inmunitaria de la resolución natural de la alergia alimentaria, es más probable que se entienda cómo interferir en la alergia alimentaria persistente. No está claro si la alergia alimentaria persistente es un fenotipo que puede abarcar diferentes alimentos. Por ejemplo, ¿es la alergia persistente a la leche más parecida a la alergia al cacahuate que a la alergia a la leche que se supera en la primera infancia? ¿Existen características comunes que unen estas alergias alimentarias persistentes, como las características de los epítopos de IgE o el mimetismo antigénico, que mantienen la respuesta de la IgE a pesar de la evasión cuidadosa de los alimentos? ¿La alergia alimentaria persistente, ya sea al cacahuate, a la leche o al huevo, comparte un sitio común de sensibilización? ¿Los adyuvantes microbianos (por ejemplo, la enterotoxina estafilocócica B) desempeñan un papel en la sensibilización en la alergia alimentaria persistente?
Los factores locales en el tracto gastrointestinal permanecen casi inaccesibles en este estudio de alergia alimentaria humana. Puede haber factores locales que mantengan la alergia alimentaria persistente. Por ejemplo, se sabe que las células TH2 en extremo distintas (efectoras patógenas) adquieren capacidad de respuesta a las citocinas innatas, como la linfopoyetina estromal tímica, la IL-33 y la IL-25, similares a las células linfoides innatas del grupo 2. La persistencia de la IgE específica a los alimentos puede mantenerse por los linfocitos con capacidad de respuesta innata que responden al aumento local de la producción de citocinas. ¿Pueden las intervenciones dirigidas al tracto gastrointestinal, como los probióticos modernos o la fibra dietética, alterar el medio inmunitario intestinal e interrumpir el mantenimiento de la IgE de larga duración? Las preguntas sobre la contribución de la mucosa gastrointestinal en pacientes con alergia a los alimentos requieren un método para controlar, de forma no invasiva, el estado del intestino.
Puede haber otros parámetros clínicos que sean predictivos de resolución o persistencia. Por ejemplo, no se sabe si otro fenotipo de alergia alimentaria, el umbral de reactividad, se asocian con la resolución o la persistencia. ¿Es más probable que los sujetos con un umbral alto de reactividad superen de manera natural su alergia alimentaria o se encuentren en un estado entre alergia y tolerancia? ¿Los tipos de manifestaciones de alergia (sitio o gravedad) predicen la persistencia o la resolución? Por último, ¿cómo se define la tolerancia, tanto clínica como inmunológica? ¿Bajo qué condiciones es una ausencia de síntomas sinónimo de tolerancia? Por ejemplo, una persona con anafilaxia inducida por el ejercicio que depende de la comida no se consideraría tolerante, a pesar del hecho de que puede comerla sin síntomas en ausencia de cofactores, como el ejercicio o el alcohol. ¿Existe una firma inmunológica de una respuesta saludable a los alimentos en alguien que nunca fue alérgico, y cómo se compara eso con alguien con una alergia alimentaria resuelta?
La barrera para responder a todas estas preguntas abiertas es el establecimiento de grandes cohortes en las cuales la alergia y la tolerancia a los alimentos se definen y evalúan de manera cuidadosa y de las cuales se dispone de muestras biológicas longitudinales para la aplicación del monitoreo inmunológico riguroso y el descubrimiento de biomarcadores. HealthNuts y CoFAR representan 2 cohortes que hicieron contribuciones significativas para la comprensión de la resolución de alergias a los alimentos, pero las preguntas fundamentales aún no se abordaron.
Mechanisms that define transient versus persistent food allergy
M. Cecilia Berin, PhD∗,
Correspondence information about the author PhD M. Cecilia Berin
Email the author PhD M. Cecilia Berin
Jaffe Food Allergy Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dra. Natalhie Acuña Ortega Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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