1. Introducción
La obesidad, que se define por un exceso de tejido adiposo, aumentó de forma global en la mayor parte del mundo occidental durante las últimas décadas. Esta condición se asocia con varias complicaciones crónicas, como hipertensión, enfermedad coronaria, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia y resistencia a la insulina. Aunque más de 30 combinaciones de loci genéticos se identificaron como asociadas con el desarrollo de la obesidad y la enfermedad metabólica, estos loci son responsables de tan sólo 2 a 3% de la incidencia de estas afecciones. Se sabe que otras causas de la obesidad incluyen las dietas ricas en energía con alto contenido de grasas saturadas y azúcar, y los estilos de vida sedentarios comunes en el mundo moderno. En los últimos años, continúa el desarrollo de modelos en animales para estudiar cómo la obesidad se induce por la dieta, los mecanismos subyacentes de la obesidad y las enfermedades relacionadas.
Además, de forma general se acepta que la obesidad y los trastornos metabólicos se asocian con inflamación sistémica crónica de grado bajo. Este tipo de inflamación se origina de manera predominante en el tejido adiposo, lo que conduce a un mayor número de células inmunitarias, que resulta en la activación de otras células, como los adipocitos, que causan la remodelación del tejido adiposo e incitación adicional del proceso inflamatorio. De manera interesante, la malnutrición, incluida la ingesta excesiva de energía, el aumento de la acumulación de grasa y la lipotoxicidad, pueden activar la expresión de moléculas efectoras proinflamatorias en los tejidos metabólicos y las células implicadas en la inmunidad innata. Aunque muchos estudios recientes se centran en el papel de los macrófagos del tejido adiposo (MTA), que se sabe son el principal factor que inicia la promoción de la inflamación sistémica en la obesidad, también se reporta que las células linfoides innatas (CLI) de identificación reciente desempeñan un papel en el proceso inflamatorio en el tejido adiposo obeso.
En este artículo, se revisa la comprensión actual de la compleja interacción entre los tipos de CLI que se encuentran relacionadas con la inflamación en la obesidad. También se discuten las bases celulares y moleculares de la inflamación inducida por la obesidad y el papel funcional de cada tipo de CLI. Por último, se abre una nueva discusión al señalar que incluso si el tejido adiposo se acepta como una causa importante de inflamación sistémica, aún no está claro si algún órgano relacionado con el metabolismo puede influir en las patologías relacionadas con la obesidad.
2. Interacción entre dietas, inflamación y microbiota intestinal en la obesidad
En la última década, se propusieron varios mecanismos que vinculan la inmunidad, las anormalidades metabólicas y la microbiota intestinal. Aunque la causa de la inflamación metabólica en la obesidad no se aclaró por completo, algunos estudios demostraron que la disbiosis inducida por la dieta puede ser el origen de esta inflamación, y este escenario se relaciona con el aumento de la permeabilidad intestinal causada por cambios de la flora normal y sus metabolitos. Los estudios encontraron que la dieta puede asociarse con variaciones estructurales en la microbiota intestinal, en especial la dieta “occidental”, que tiene varios efectos sobre el metabolismo del tracto gastrointestinal (GI) del huésped, la microbiota y la homeostasis inmunitaria.
Los cambios en la microbiota pueden afectar la actividad metabólica intestinal de diversas maneras, como el aumento de la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que conduce a alteraciones de la homeostasis intestinal. La disminución de la diversidad bacteriana y la alteración de genes bacterianos representativos y vías metabólicas se pueden encontrar en individuos obesos. En particular, las dietas altas en grasa o las dietas bajas en fibra se asocian con abundancia de Firmicutes, mientras que los estudios que comparan a individuos obesos y delgados también muestran predominio de Firmicutes y menos abundancia de Bacteroidetes en los sujetos obesos. Debe señalarse, sin embargo, que otros estudios no encontraron diferencias similares.
Las investigaciones adicionales demuestran que la compleja interacción entre la dieta y la microbiota intestinal en el contexto de la obesidad puede conducir a la liberación de factores inflamatorios derivados del intestino en la circulación, lo que resulta en el desarrollo de la obesidad. De forma reciente, se demostró que el lipopolisacárido (LPS), un mediador inflamatorio potente de bacterias Gram negativas desencadena la inflamación en individuos obesos y con síndrome metabólico mediante transmisión de señales por medio de la vía CD14/TLR4. Dicha inflamación sistémica inducida por LPS puede resultar de la permeabilidad intestinal mediada por una dieta alta en grasas, ya que los aumentos de la translocación de bacterias Gram negativas intestinales (que producen LPS) a los ganglios linfáticos mesentéricos y la grasa mesentérica se pueden encontrar en niveles altos en ratones alimentados con dieta alta en grasas. Un estudio reciente encontró que el tratamiento con antibióticos o la supresión de CD14 redujo la expresión de citocinas inflamatorias y mejoró el aumento de peso en ratones con dieta rica en grasas, lo que indica el papel de la microbiota en el proceso inflamatorio. Por lo tanto, es posible que la inflamación intestinal pueda conducir a la permeabilidad GI, lo que resulta en un aumento del LPS circulante y del ADN bacteriano, lo que promueve la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina tanto en ratones como en humanos.
Esta inflamación metabólica, que no involucra de forma necesaria a patógenos, se asocia con el tejido adiposo inflamatorio y una mayor acumulación de células inmunitarias en las regiones de tejido graso. Los macrófagos del tejido adiposo parecen desempeñar una función importante en la regulación de la inflamación inducida por la obesidad, y diferentes tipos de macrófagos pueden causar diferentes efectos en el tejido adiposo. En la actualidad, los macrófagos se dividen en 2 grupos, los tipos M1 y M2. Los macrófagos M1 se caracterizan por la expresión de F4/80+CD11b+CD11c+iNOS+ (sintasa inducible de óxido nítrico) y la producción de citocinas proinflamatorias [IL-1β, IL-6, IL-12, factor de necrosis tumoral (TNF)-α, MCP-1] se considera involucrada en la inflamación del tejido adiposo, mientras que los macrófagos tipo M2, que expresan F4/80+CD11c-CD301+Arg1+CD206+ y producen citocinas antiinflamatorias [antagonista del receptor de IL-1, IL-4, IL-10, factor de crecimiento transformante (TGF)-β1], suprimen la inflamación en el tejido adiposo. Otros estudios también sugieren que los niveles altos de citocinas inflamatorias en el tejido adiposo obeso son consistentes con un aumento en el número de macrófagos, que se puede describir como una activación metabólica en lugar de la activación clásica relacionada con las infecciones. Además de los macrófagos, los linfocitos se asocian con procesos inflamatorios en la obesidad. Aunque existen varios tipos de linfocitos relacionados con la obesidad y el síndrome metabólico, las células proinflamatorias Th1, Th17 y CD8+ predominan sobre las células T reguladoras (Treg) antiinflamatorias y las células Th2, que se encuentran en proporciones más altas en el tejido adiposo magro. Un estudio encontró que los ratones alimentados con una dieta alta en grasas mostraron una mayor polarización Th1 y producción de IFN-γ, lo que ocurrió varios meses después de la acumulación de macrófagos y la resistencia a la insulina, mientras que el número de células Treg disminuyó en el tejido adiposo de ratones obesos; la sensibilidad a la insulina también mejoró cuando estas células aumentaron (Fig. 1).
3. Células linfoides innatas (CLI)
Las CLI son un tipo de células inmunes innatas descubiertas de forma reciente, que se identifican como protagonistas importantes en la organogénesis linfoide, la defensa del tejido, la homeostasis del tejido epitelial y la amplificación de las respuestas inmunes. Aunque se acuerda que las CLI participan en la defensa contra los patógenos, algunos estudios sugieren que también podrían participar en algunas enfermedades sistémicas, como en la inflamación crónica y los trastornos autoinmunes. Las CLI se definen como células derivadas de linfoides de linaje negativo inmune (Lin-), que expresan citocinas de células Th. En la actualidad, se identifican tres grupos distintos de CLI que muestran una diversidad funcional que refleja tres tipos de células T CD4+ efectoras: las CLI del grupo 1, equivalentes a células T Th1, las CLI del grupo 2 a las células Th2 y las CLI del grupo 3 a células Th17 y Th22.
Grupo 1 CLIs. Las CLI del grupo 1 se caracterizan de acuerdo con su capacidad para producir IFN-γ, y se subdividen en dos tipos principales, las células NK convencionales (cNK) y las células CLI1. Las células cNK tienen capacidad citotóxica y pueden encontrarse en numerosos órganos a medida que recirculan en la sangre y en los tejidos, mientras que las CLI1 sólo tienen citotoxicidad limitada, pero tienen la capacidad de producir varios tipos de citocinas inflamatorias que reflejan las células Th1. Ambos tipos de CLI del grupo 1 pueden producir TNF e IFN-γ como un perfil inflamatorio único cuando estas células se estimulan con IL-12, IL-15 o IL-18, y dependen del factor de transcripción T-bet (T-bet) como factor clave de transcripción. En general, las células cNK maduras se identifican en ratones en reposo como Lin- CD3ε+ NK1.1+ NKp46+ CD49b(DX5)+Eomes+, mientras que Lin- CD3ε- CD56+ NKp46+ NKp44- se usa en humanos (Fig. 2). Se identifican dos grupos principales de células cNK, incluida la mayoría de las células cNK de la sangre, que son células cNK CD56baja con citotoxicidad muy alta, y cNK CD56alta con toxicidad baja, que producen un gran número de citocinas inflamatorias.
Las células NK no convencionales o también conocidas como CLI1, son células tipo NK residentes en el tejido que no se derivan de los precursores de células NK y se encuentran de manera habitual en órganos no linfoides. Una distinción definitoria entre células NK e CLI1s es la expresión del factor de transcripción, Eomes. Las células NK son Eomes+ y requieren de este factor de transcripción para desarrollarse, mientras, que las CLI1s son Eomes- y no necesitan Eomes para su desarrollo. Otra característica notable que diferencia las CLI1s de las células NK son sus marcadores residentes de tejido, CD49a y CD69. Estas CLI1s residentes de tejido se encuentran en una variedad de tejidos no linfoides, que incluyen la mucosa del intestino delgado, el hígado, las glándulas salivales y el tracto reproductivo femenino. De manera interesante, la recirculación de estas CLI1s residentes en el tejido parece no ocurrir, y, en ratones, la existencia de estas CLI1s es probable se mantenga de forma predominante mediante la renovación local, en lugar de la reposición de las CLI1s derivadas de la sangre o sus precursores.
La evidencia reciente en los últimos años demuestra que las células CLI1 y NK en diferentes órganos muestran fenotipos y funciones coincidentes pero diferentes. Las CLI1s intestinales y hepáticas comparten el fenotipo CD49a+ CD49b-, producen niveles altos de IFN-γ y son Eomes- y menos citotóxicas que las células NK. La citotoxicidad de las CLI1s residentes en el hígado se regula por TRAIL en lugar de perforina, que se encuentra en la citotoxicidad mediada por células NK, aunque las células NK humanas y de ratones pueden expresar TRAIL. Además, diversos estudios encontraron que varios tipos de CLI del grupo 1 que difieren de las células cNK residen en la mucosa gastrointestinal, por ejemplo, las CLI1s intraepiteliales (ieCLI1s), que expresan marcadores de superficie típicos de las células T intraepiteliales, como CD49a, CD69, CD160, y en humanos, la integrina CD103 que las hace diferentes de las células cNK, aunque las ieCLI1s también muestran receptores de células NK canónicas y necesitan los factores de transcripción T-bet y Eomes para su desarrollo, similar a las células cNK. Otro tipo son las CLI1s residentes en la lámina propia (CLI1s LP), que expresan NKp46 y NK1.1, que se encuentran tanto en células cNK como en ieCLI1s. Sin embargo, las CLI1s LP en ratones expresan niveles altos de la cadena α del receptor IL-7 (CD127) y son negativas para Eomes pero positivas para T-bet, que no es común en las células cNK o ieCLI1.
La función principal de las CLI del grupo 1 es la expresión potente de IFN-γ, que desempeña un papel crucial en la promoción de la inmunidad contra patógenos intracelulares. Las células cNK se conocen por su respuesta rápida después de la exposición a una variedad de patógenos virales y bacterianos . Ahora se sugiere que las CLI1s son la fuente principal de IFN-γ y TNF en ratones infectados con Toxoplasma gondii por vía oral, mientras que las células cNK contribuyen en menor medida. Otro estudio encontró que los ratones deficientes en T-bet eran bastante susceptibles a la infección por T. gondii, y la transferencia adoptiva de CLI1s a ratones Rag2-/- Il2rg-/- reforzó la inmunidad antibacteriana. Es importante destacar que parece probable que algunos resultados de los estudios anteriores consideraron todos los fenotipos similares a NK con una capacidad para producir IFN-γ como células cNK, lo que hace al no reconocimiento de las CLI1s como un linaje separado. En la actualidad se llevan a cabo estudios que de forma específica investigan y comparan el papel de las CLI1s con las células cNK, ahora sólo se conducen sobre las defensas del huésped frente a los patógenos; el uso de marcadores específicos para las CLI1s, como CD49a, CD127 y Eomes, hacen posible estudiar con mayor precisión los roles específicos de las CLI1 en comparación con las células cNK.
Grupo 2 CLIs. Las CLI2s se derivan de los progenitores linfoides comunes como la mayoría de las células linfoides, pero carecen de la expresión del marcador de linaje común asociado con las células T (CD3, CD4 y αβ/γδ TCR), las células B (CD19 y CD20), y otros leucocitos, incluidos CD11c, CD14, CD16, CD56, y FcεR1. Además, son positivas para CD90 (Thy1), CD25 (receptor de IL-2 α), IL-25R (IL-17RB), receptor de IL-33 (IL-33R; ST2) y CD127 (receptor de IL-7 α). Similar a las células Th2, GATA3 actúa como un factor de transcripción clave para el desarrollo y la función de las CLI2s, y los factores de transcripción Id2 y el receptor (ROR) α relacionado con el ácido retinoico también se incluyen de forma reciente como reguladores importantes en su desarrollo.
Las CLI2s pueden responder a IL-25, IL-33 y a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), y producen citocinas tipo 2, de manera predominante IL-5 e IL-13. Varios estudios demuestran que las CLI2s pueden producir niveles altos de IL-5 e IL-13, lo que contribuye a la respuesta inmune contra la infección por helmintos en el GI, los pulmones y la piel. Las CLI2 también producen IL-9, las cuales según un estudio apoyaron la acumulación de mastocitos y la producción de moco. Sin embargo, la expresión de la IL-9 por CLI2s fue transitoria y dependiente de la IL-2 y la inmunidad adaptativa intacta, lo que sugiere que la IL-9 podría amplificar la función de las CLI2s. Las CLI2s también pueden activar células T CD4+ para la inducción eficiente del desarrollo de células Th2 al presentar un antígeno a células T CD4+ no activadas. Otro estudio también mostró que las interacciones OX40/OX40 L y la producción de IL-4 por CLI2s contribuyó a las respuestas de las células T CD4+ in vitro, lo que respalda el papel de la relación de las células CLI2s y TCD4+. Es interesante que los mediadores de lípidos, como los CysLT y la PGD2, y el ligando 1A semejante al TNF (TL1A), los cuales se asocian con enfermedades impulsadas por Th2, también son activadores de las CLI2. Además, los basófilos y la IL4 derivada de Th2 también promueven la activación de las CLI2. Las interacciones célula-célula por medio de la transmisión de señales moleculares de ICOS (se une a ICOS-L) y KLRG1 (se une a cadherinas) también promueven la activación y la supervivencia de las CLI2. Un estudio reciente también demostró que la activación de las CLI2 puede ser influenciada por las células Treg, y la activación de las CLI2 también promueve el mantenimiento de las células Treg.
Se propuso que las citocinas Th2 derivadas de CLI2 contribuyen a varios tipos de enfermedades relacionadas con Th2, como la rinosinusitis crónica, el asma, la dermatitis atópica y la enfermedad alérgica gastrointestinal, todas consideradas como sitios en donde residen las CLI2 (Fig. 2). Los experimentos clínicos con asmáticos demuestran que la inhibición de la IL-4, la IL-5 y la IL-13 produce efectos beneficiosos para los pacientes con asma, lo que refleja la importancia de las citocinas Th2, que en parte se derivan de las CLI2s en el asma. En particular, las CLI2s parecen desempeñar un papel importante en la inflamación de los pulmones en respuesta a los alérgenos que contienen proteasas. Un estudio mostró que la papaína, un alérgeno utilizado en el experimento, promovió la inflamación alérgica de los pulmones incluso en ratones deficientes en RAG, lo que sugiere un papel de las CLI2s en la inflamación de los pulmones. Además, la hiperreactividad de las vías respiratorias mediada por las CLI2s se encuentra no sólo en la inflamación no infecciosa sino también después de las infecciones virales por influenza.
También se encontró otro rol de las CLI2s en la vía metabólica, de acuerdo con el conocimiento de que este tipo de CLI puede regular el desarrollo del tejido adiposo beige y puede promover el fenotipo magro. Además, las CLI2s pueden detectarse en el tejido adiposo visceral (TAV) donde se piensa que son responsables de la acumulación de eosinófilos. Otro estudio encontró que los ratones Rag1-/- con disminución de CLI2s se volvieron obesos y mostraron una tolerancia alterada a la glucosa, pero estos problemas mejoraron cuando se transfirieron células CLI2s a estos ratones obesos. Además, es probable que el estado nutricional también influya en la biología de las CLI2s, ya que se sabe que las vitaminas A y D alteran el balance de las CLI3 y CLI2 en el intestino.
Grupo 3 CLIs. En la actualidad hay dos subpoblaciones reconocidas de CLI3s, las CLI3 CCR6+ inductoras de tejido linfoide (LTi) y las CLI3s CCR6-, de las cuales estas últimas se pueden dividir en dos grupos según la expresión de NKp46 en ratones y NKp44 en humanos. Todos los grupos de CLI3s necesitan el receptor γt (RORγt) relacionado con el receptor nuclear del ácido retinoico (RORγt) como un regulador clave para su desarrollo y función. Estas CLI3s se pueden activar mediante la estimulación con IL-23 o IL-1β para producir IL-17 o IL-22 que reflejan las células Th17 y Th22.
Las células LTi que aparecieron durante el desarrollo embrionario se consideraron de manera inicial como necesarias de forma estricta para el desarrollo de los ganglios linfáticos prenatales y las placas de Peyer (PP), y también se consideran importantes para el desarrollo del sistema inmunitario adaptativo. Sin embargo, las CLI3-LTi que expresan CCR6 (CLI3s CCR6+), que comparten varias características con las células LTi embrionarias, como la coexpresión de CD4 y la producción de IL-17, se pueden encontrar en mLNs y la lámina propia del colon (cLPL) de ratones adultos sanos.
Las CLI3 CCR6-, que producen sólo IL-22 y representan una proporción pequeña de las CLI3 de forma perinatal, aumentaron de forma significativa dentro de las 4 semanas posteriores al nacimiento, y es probable que las células del progenitor común de las CLI semejante a células cooperadoras (CHILP) PLZF+ sea un progenitor específico CLI3 CCR6-, lo que hace que las CLI3 CCR6- difieran de otras CLI3. Además, algunos estudios demuestran que las CLI3 CCR6- utilizan distintas vías de regulación transcripcional para su desarrollo, y existen algunas diferencias dentro de las CLI3 CCR6- en cuanto a su activación desde CLI3 CCR6-NKp46- no requieren T-bet para la diferenciación celular y el mantenimiento, pero las CLI3 CCR6-NKp46+ requieren T-bet.
Aunque la proporción de CLI3s representa menos de 5% de los linfocitos de la lámina propia, se sabe que este tipo de célula es una de las principales fuentes de IL-22, que desempeña un papel crucial en la defensa inmunológica de la mucosa. Las CLI3s CCR6+ regulan la inmunidad contra la infección y la enfermedad mediante la secreción de IL-17 e IL-22, además de su papel clave en la organogénesis. Por ejemplo, un estudio encontró que la homeostasis del tejido intestinal podría ser apoyada por la IL-22 derivada de CLI3s CCR6+ en un modelo de enfermedad de injerto contra huésped. Otro estudio demostró que esta IL-22 derivada de CLI3 CCR6+ también promueve la inducción de fucosilación intestinal del epitelio intestinal con la cooperación de linfotoxina, que también se deriva de CLI3s CCR6+. Las CLI3 CCR6-NKp46+ en el intestino delgado también contribuyen a la inmunidad de la mucosa contra Citrobacter rodentium (C. rodentium ) por medio de la producción de IL-22 en ratones Rag2-/- Il2rg-/-. Además, se cree que las CLI3 desempeñan un papel en la defensa intestinal en modelos de Salmonella typhimurium, Candida albicans y Streptococcus pneumoniae. También se propuso que la IL22 producida por CLI3 CCR6-NKp46+ tiene un impacto en la resistencia a la invasión bacteriana en la colitis, y modula la infiltración de eosinófilos y la invasión de linfocitos en la hiperreactividad alérgica de las vías aéreas (HRA) en el pulmón. Todo esto sugiere un papel de las CLI3 en la homeostasis en múltiples tejidos después de la inflamación o el daño.
4. Relación entre CLIs y obesidad
Aunque se aceptaba que los factores genéticos y ambientales eran las mayores influyentes en el desarrollo de la obesidad, muchas investigaciones demuestran que los factores inmunológicos también pueden contribuir a la patogénesis de la obesidad. Hoy en día, varios tipos de células inmunes se reconocen como reguladores críticos de la homeostasis metabólica, y esta interferencia probablemente involucra células inmunes e inflamación de grado bajo, de manera particular en muchos órganos además del tejido adiposo, como el páncreas, el hígado y los intestinos, todo lo cual se mostró como una característica emergente e hizo una fuerza potencialmente reguladora detrás del desarrollo de la obesidad.
Las CLI ahora se reconocen como un nuevo regulador involucrado en el tejido adiposo y en la homeostasis metabólica. La mayoría de los estudios de las CLI y su función en el metabolismo se centran en las CLI2, que se reporta desempeñan un papel en el mantenimiento de la homeostasis metabólica, ya que las CLI2s y los eosinófilos son residentes predominantes en el tejido adiposo magro, y se consideran reguladores iniciales de los macrófagos M2 en el tejido adiposo. Varios estudios demuestran que la cooperación de los eosinófilos, los macrófagos M2 y las CLI2s regula la obesidad, y la conversión del tejido adiposo blanco a beige y la biogénesis de la grasa beige. Se demostró que la producción de IL-5 e IL-13 a partir de las CLI2s en el tejido adiposo visceral es esencial para la diferenciación y la activación de los macrófagos M2 y eosinófilos, los cuales actúan como importantes reguladores de la obesidad. Además, la deficiencia de CLI2s en ratones Rag1-/- dio como resultado un número reducido de forma significativa de eosinófilos y macrófagos M2, lo que sugiere que las CLI2s solas pueden promover el desarrollo de eosinófilos y macrófagos M2 en el tejido adiposo y conducir a la regulación de la obesidad. La IL-33 es otro inductor importante de las CLI2s y puede influir en el desarrollo de la obesidad. Estudios recientes muestran el efecto de las CLI2s en la biogénesis del tejido adiposo visceral bajo la estimulación con IL-33, que podría regular la obesidad. Además, el número de CLI2s se redujo en el epidídimo del múrido obeso, y este escenario también se encuentra en el tejido adiposo subcutáneo blanco abdominal humano. De forma notable, se demostró que en ratones que carecen de IL33 mostraron tener ganancia de peso y reducción de la frecuencia y el número total de CLI2s, incluso cuando los ratones se alimentaron con una dieta normal. Sin embargo, esta situación se revierte mediante la administración de IL-33, lo que llevó a un aumento en el número de CLI2s, para promover así la recuperación del número de macrófagos M2.
También se demuestra el rol de las células cNK y las CLI1s en la obesidad. Un estudio encontró que grandes cantidades de IFN-γ, que pueden ser el factor desencadenante de macrófagos M1 en el tejido adiposo visceral, pueden derivarse de células cNK en obesidad inducida por dieta alta en grasas (DAG). Además, la disminución sistémica de las células NK1.1+ o NKp46+ disminuyó la resistencia a la insulina inducida por la dieta al restringir la polarización de los macrófagos M1, pero no disminuyó la obesidad, lo que sugiere que las células cNK afectan la resistencia a la insulina relacionada con la inflamación en lugar del metabolismo de forma directa. Además, la transferencia adoptiva de células NK esplénicas al tejido adiposo visceral de los ratones carentes de IFN-γ podría restaurar la resistencia a la insulina seguido de la inducción de la DAG, lo que implica que este tipo de célula puede ser un regulador importante que promueve la resistencia a la insulina. También se reporta que las células CLI del grupo 1 residentes de tejido contribuyen a la resistencia a la insulina asociada a la obesidad en ausencia de la influencia de las células T y/o NKT. El mismo estudio también reportó que la IL-12, que no se definió por señales previas y fuentes celulares, podría activar las CLI1 adiposas, lo que llevaría a la producción de IFN-γ y la polarización de los macrófagos M1 en el tejido adiposo en etapa temprana del consumo de DAG. En reflejo del equilibrio Th1-Th2, el IFN-γ, que se deriva en parte de las CLI1, puede contrarrestar la función de la IL-33 e interferir con la activación de las CLI2s en los tejidos infectados, así como en el tejido adiposo sano. Por lo tanto, las CLI1s pueden afectar de forma indirecta la regulación mediada por CLI2s en la obesidad (Fig. 3).
Aunque en la actualidad no hay experimentos específicos que describan los efectos de las CLI3 en el tejido adiposo o su función o funciones en la obesidad inducida por DAG, se plantea la hipótesis de que la IL-17 y/o la IL-22 secretadas por las CLI3 podrían afectar la obesidad o la homeostasis metabólica. Se demostró que la IL-17 derivada de las CLI3 se asocia con enfermedades relacionadas con la obesidad, como la HRA. Este mismo estudio también demostró que las lesiones de HRA eran mayores con CLI3 CCR6+NKp46-, que tienen la capacidad de secretar IL-17 excesiva. Además, el mismo estudio encontró que los ratones Rag1-/- IL-17A-/- no desarrollaron HRA bajo condiciones de DAG, lo que sugiere un papel de la IL-17 y las CLI3 en la patogénesis de la HRA. Sin embargo, también se reportó que la IL-22, de la cual las CLI3 fueron la fuente principal, mejora las anomalías metabólicas, incluida la resistencia a la insulina y la hiperglucemia por medio de cambios en el metabolismo hepático. Este mismo estudio mostró que los ratones IL-22R-/- fueron muy susceptibles a la obesidad inducida por DAG y la resistencia a la insulina, pero estos eventos mejoraron cuando se administró IL-22 a los ratones obesos. Otro estudio también demostró un papel protector de la IL-22 contra la diabetes, en parte al modular el estrés oxidativo y las vías de inflamación relacionadas con las células β de los islotes, y promover la secreción de insulina y restaurar de forma completa la sensibilidad a la insulina de la glucosa en ratones obesos.
5. Determinar si las CLI intestinales influyen en el desarrollo de la obesidad
Como ya se mencionó, el equilibrio energético y la homeostasis intestinal del huésped pueden verse influenciados por la dieta y la composición de la microbiota intestinal y, en condiciones metabólicas anormales, el aumento de la permeabilidad intestinal y la inflamación pueden desempeñar un papel en la respuesta inflamatoria del tejido adiposo. En el intestino se encuentra un sistema inmune extenso, y estudios recientes investigaron cambios en las poblaciones de células inmunes e inflamatorias intestinales con respecto a su papel en la obesidad y la resistencia a la insulina.
Los primeros reportes mostraron niveles crecientes de citocinas inflamatorias intestinales, como TNF-α, IL-1β e IL-12, que se producen sobre todo por células inmunes innatas durante la alimentación con DAG, y estos aumentos se relacionan con el aumento de peso, la adiposidad, la insulina plasmática y los niveles de glucosa. De forma interesante, estas expresiones se detectaron en células inmunes del intestino, en especial en las placas de Peyer y agregados linfoides, en donde residen las CLIs. Sin embargo, esta respuesta inflamatoria intestinal no se encontró en ratones alimentados con DAG sin gérmenes, lo que sugiere que la microbiota es una fuerza impulsora detrás de la inflamación intestinal. Evidencia reciente también demostró niveles altos de expresión de varias citocinas proinflamatorias, como IFN-γ e IL-1β, en el duodeno de pacientes obesos resistentes a la insulina, e IL-23, TNF-α, TGF-β, CCL5 e IFN-γ en la lámina propia y la fracción epitelial combinadas de sujetos obesos. De forma específica, hay muchos estudios que investigan cambios de tipos particulares de células inmunes intestinales en sujetos obesos. Un estudio encontró que la frecuencia intestinal de las células T γδ cambió en ratones con alimentación DAG. Este tipo de célula inmune innata se encuentra sobre todo en la fracción de linfocitos intraepiteliales, y el mismo estudio encontró que el número de células γδT productoras de IL-17 en el intestino delgado aumentó después de 3 semanas de consumo de DAG, y después de 12 semanas en el colon y el intestino delgado. Otro estudio encontró que los eosinófilos intestinales también disminuyeron tanto en número como en proporción después de 1 semana de alimentación con DAG. Esta reducción se correlacionó con la permeabilidad intestinal de ratones con DAG sobre todo en el íleon. Otro estudio también demostró que la densidad total de macrófagos y el número de CDs maduras y células NK aumentaron en los diabéticos obesos y en los obesos no diabéticos.
Se demuestra que la DAG no sólo es activa en las células inmunitarias innatas, sino que también puede alterar las proporciones de las células inmunitarias adaptativas en la comunidad intestinal. Un estudio encontró que los porcentajes de células Treg, que desempeñan un papel importante en la supresión inflamatoria, disminuyeron después de 3 semanas de consumo de DAG, mientras que la cantidad de células CD4+ y CD8+ no mostró diferencias significativas en este período, pero si después de 12 semanas de alimentación con DAG. Los sujetos humanos obesos también mostraron una mayor expresión de T-bet y células T CD8+ y células Foxp3 (Treg) reducidas tanto en el intestino delgado como en el colon en comparación con los sujetos delgados. También se encontró reducción en el número y la frecuencia de células Th17 en ratones alimentados con DAG, en aparencia relacionado con alteraciones de las poblaciones de bacterias comensales, como las bacterias filamentosas segmentadas (BFS) y Porphyromonas gingivalis. Otro estudio encontró que la disminución en el número de Th17 y BFS se correlacionó con una barrera intestinal anormal y un aumento de la adiposidad, lo que vincula el papel de la microbiota y la inmunidad adaptativa a la obesidad.
Aunque las funciones de las CLI en la homeostasis metabólica se estudian de forma intensa, hasta la fecha, dichos estudios se centraron sólo en las CLI del tejido adiposo, y estos hallazgos pueden no representar las contribuciones generales de este tipo de células en la obesidad, ya que otros órganos como el intestino también muestran cambios inflamatorios crónicos de grado bajo en las personas obesas. Hay pocos estudios hasta la fecha que examinaron el papel de las CLI intestinales en la inflamación intestinal y la homeostasis después de la alimentación con DAG, y hasta ahora sólo las CLI3, que son muy abundantes en el intestino, se relacionaron con la homeostasis de la mucosa durante la obesidad. Esta información es consistente con la reducción de CLI3 CCR6+NKp46+ en la lámina propia de ratones alimentados con DAG, y esto parece relacionarse con una menor integridad de la barrera mucosa y un aumento de LPS en suero. Sin embargo, ningún reporte actual demostró el papel de la DAG en todos los tipos de CLI intestinales, que entran de manera directa en contacto con las dietas y la microbiota intestinal, y pueden contribuir a la homeostasis del colon en la obesidad.
Conclusiones
Al igual que los macrófagos, las CLI se describieron por primera vez como un participante en el sistema inmunitario innato contra varios tipos de patógenos, pero nuevos estudios sobre estas células inmunitarias proponen que las CLI también pueden ser participar en la homeostasis metabólica. Las CLI2 parecen ser reguladoras de las afecciones antiinflamatorias en el estado magro, mientras que las CLI1 parecen participar en la promoción del desarrollo de la obesidad y otras enfermedades metabólicas al secretar factores inflamatorios en el estado obeso. Aunque estos roles y las caracterizaciones de las CLI se documentaron en muchos estudios, la mayoría de las investigaciones hasta la fecha se centraron en la función de esta célula en el tejido adiposo, pero dado que las funciones principales de este tipo de células se llevan a cabo en tejidos de barrera tales como el hígado, el intestino y otras vísceras abdominales, que afectan la progresión la obesidad y la enfermedad metabólica, nuevas investigaciones podrían examinar la influencia de estas células en otros órganos en el desarrollo de obesidad y anormalidades metabólicas.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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