Noticias SLaai: Documento de posición de la EAACI sobre cómo clasificar las manifestaciones cutáneas hipersensibilidad a medicamentos

1 | INTRODUCCIÓN

Las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos (RHM) afectan a más de 7% de la población y son una preocupación para médicos y pacientes por igual. La piel es, por mucho, el órgano más afectado, con un espectro amplio de tipos de reacción con morfología, cronología y mecanismos diferentes. Las diferentes entidades no sólo tienen características clínicas únicas, sino que también tienen implicaciones propias para los medicamentos causales, los métodos de diagnóstico y tratamiento. Se describen estas entidades donde las diferencias en las presentaciones clínicas y el pronóstico son claras, por ejemplo, EFM (erupción fija por medicamentos), DRESS (reacción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos), SSJ/NET (síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica) y anafilaxia.

Para la RHM cutánea benigna (RHMC), se intentó una subclasificación, por ejemplo, morbiliforme, liquenoide o maculopapular), pero estos términos son sólo descriptivos ya que no hay evidencia de implicaciones patológicas o pronósticas para distinguir los fenotipos benignos. Por lo tanto, se etiquetaron de forma colectiva todos las RHMC benignas como exantemas maculopapulares. La clasificación errónea puede llevar de manera fácil a una conclusión errónea con respecto al diagnóstico y el tratamiento. Esta guía se centra en las manifestaciones clínicas de RHM que ayudan a una clasificación diagnóstica correcta. Según lo recomendado por el consenso internacional sobre alergia a medicamentos, se usa el término RHM para síntomas o signos reproducibles de manera objetiva que inician a la exposición a un medicamento definido a una dosis tolerada por una persona normal que de forma clínica parece alergia, y los autores se enfocaron en RHMC. Otros términos utilizados para la nomenclatura de RHMC se explican en la Tabla S1.

El objetivo de la guía es ayudar a todos los clínicos que tratan la RHM y proporcionar el enfoque necesario para que los doctores clasifiquen de forma correcta las RHMC. Es importante destacar que se incluyeron definiciones precisas de RHMC, que esperan los autores se conviertan en una herramienta estándar de referencia. En esta guía se incluyen criterios para cuándo pensar en RHM; una visión general y una clasificación de las reacciones cutáneas de hipersensibilidad (RHMC); una descripción clínica detallada de los aspectos morfológicos en la piel; las diferencias entre urticaria y exantemas; diagnósticos diferenciales; cómo distinguir entre diferentes formas de RHMC; signos de peligro; y consideraciones importantes para el diagnóstico y el tratamiento.

Otra parte de la guía se dirige a los pacientes para darles una descripción más estandarizada y mejor de sus manifestaciones en la piel, así como la información importante que debe darse al paciente por el médico. Por último, se incluyen recomendaciones para el diagnóstico y el tratamiento.

2 | MATERIAL Y MÉTODOS

Esta guía fue encargada por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y realizada por el Grupo de Trabajo sobre la Clasificación de Reacciones de Hipersensibilidad a Medicamentos. Se basa en la evidencia, así como en la opinión de expertos. La preparación incluye una búsqueda bibliográfica en MEDLINE que se centró en las palabras de búsqueda listadas en la Tabla S1. Se restringió el contenido de este documento a RHMC después de exposición sistémica. Durante el desarrollo de estas guías, el proceso de consulta incluyó reuniones en Múnich en noviembre de 2016, Zúrich en abril de 2017 y Helsinki en junio de 2017. Los comentarios y las sugerencias se consideraron de manera cuidadosa y se aceptaron por todo el grupo.

3 | DESCRIPCIÓN DE LAS RHMC

3.1 | Cómo clasificar las reacciones cutáneas de hipersensibilidad a medicamentos

La clasificación correcta de RHMC en entidades bien definidas depende en gran medida de un examen clínico y una descripción correcta de las características morfológicas de la piel. Puesto que las lesiones de la piel constituyen la base esencial para el diagnóstico, se explican y resumen en la Fig. S1 y la Tabla S2 en línea. Además, los términos dermatológicos utilizados para la descripción morfológica se explican en la Tabla S3.

Las RHM también se clasifican de acuerdo con la cronología. Las RHM inmediatas (agudas) son correspondientes a urticaria, angioedema y/o anafilaxia que ocurren casi siempre dentro de la primera hora y los exantemas no inmediatos (tardíos) después de las seis horas, en su mayoría 24 horas después de la ingesta del medicamento. Mientras que la clasificación morfológica a partir de la caracterización de las lesiones primarias y las características clínicas persiste como la más importante, a veces la cronología proporciona más información clave para el diagnóstico, o ayuda a la exclusión de RHMC, o la diferenciación entre las RHMC. Por ejemplo, la cronología es muy útil para distinguir entre la urticaria y el exantema maculopapular temprano (EMP) (Tabla 1). Es importante reconocer que la cronología del historial de reportes, post hoc, es de forma potencial poco confiable, ya que depende de la información proporcionada por el paciente. La morfología es más confiable, si se evalúa por médicos con experiencia en la fase aguda, pero necesita describirse y clasificarse de manera correcta. Se puede describir la extensión de la enfermedad como generalizada (extensa; las regiones importantes de piel no están exentas), diseminada (varias regiones de la piel están involucradas) o localizada (limitada a una cierta área del cuerpo).

3.2 | Fenotipos clínicos de RHM generalizada o diseminada

3.2.1 | Urticaria, angioedema y anafilaxia

La urticaria se caracteriza por la aparición repentina de ronchas (áreas circunscritas de eritema elevado y edema de la dermis superficial) en número y tamaño variables acompañada o no por angioedema (Fig. 1, Fig.2). Las ronchas se pueden localizar en cualquier lugar del cuerpo. La urticaria tiene una naturaleza fugaz, donde la piel vuelve a su apariencia normal, por lo general, dentro de las 24 h, pero es característica la aparición y desaparición continuas de nuevas lesiones.

Cuando el edema en la piel es más grande e involucra la dermis más profunda + subcutis, la condición se llama angioedema. El angioedema a menudo afecta la cara (mejillas, párpados, labios u orejas) y genitales, pero también mucosa bucal, lengua, laringe y faringe. A menudo se acompaña de dolor y calor más que prurito. Su resolución es más lenta que la de las ronchas y puede durar varios días. La urticaria y el angioedema se asocian en aproximadamente la mitad de los casos.

La urticaria y el angioedema pueden acompañarse de afectación sistémica (por lo general afectación cardiovascular o respiratoria), que se define como anafilaxia y puede provocar colapso respiratorio, choque y muerte. La anafilaxia en su mayoría se compaña de lesiones en piel como urticaria o enrojecimiento generalizado, pero rara vez puede ocurrir sin alguno de los dos. La urticaria relacionada con el fármaco, el angioedema o la anafilaxia por lo general comienza dentro de la hora posterior a la administración del fármaco. Sin embargo, el angioedema solo (sin urticaria) inducido como efecto secundario de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, puede comenzar después de meses o años de tratamiento, aunque esto no es una verdadera reacción de “hipersensibilidad”.

3.2.2 | Exantemas diseminados y generalizados

Un exantema no es una enfermedad, sino una descripción de un cuadro clínico. No hay un consenso de la definición de exantema. Los diccionarios médicos lo definen como cualquier erupción, o una erupción con una propagación generalizada, o como erupción de aparición rápida que puede tener características diagnósticas de una enfermedad infecciosa. En griego, exantema (ἐξάνθημα exánthēma) significa “florecimiento” o “ruptura” lo que destaca la aparición repentina y el cambio de color de la erupción. Se define un exantema como múltiples erupciones pequeñas redondas a máculas ovaladas y/o pápulas eritematosas con diferentes grados de confluencia con una distribución generalizada. Las lesiones persisten en el individuo durante varios días (en contraste con las ronchas de la urticaria que se resuelven de manera más rápida). Antes del diagnóstico de exantema maculopapular se deben descartar otras entidades donde el exantema se asocia con ampollas, pústulas o distribución especial (Tabla 2, Fig. 1, Fig. 2).

Exantemas bullosos

Pequeñas vesículas y pústulas aisladas pueden desarrollarse en cualquier EMP. Las entidades bullosas más graves se denominan síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). El SSJ y NET se consideran como variantes de gravedad de la misma entidad patológica, la cual se denominó de manera reciente necrólisis epidérmica o epitelial (NE) y debe diferenciarse del eritema multiforme majus (EM con afectación mucosa; EMM). El EMM se presenta con lesiones blanco típicas con o sin lesiones diana atípicas elevadas, cualquier desprendimiento epidérmico mínimo se limita a lesiones muy pequeñas en los centros de las lesiones diana, y las lesiones no muestran confluencia. El EMM a menudo se restringe a las extremidades, pero a veces puede ser diseminado. En contraste, las lesiones en SSJ/NET son máculas y blancos planos atípicos que muestran confluencia y en las que aparecen ampollas que conducen a varias cantidades de desprendimiento de piel. Las erosiones hemorrágicas de las membranas mucosas y la fiebre están presentes en ambas condiciones y por lo tanto no son criterio de diferenciación. El EMM se debe principalmente, si no es que de manera exclusiva por infecciones (en especial virus respiratorios o Mycoplasma pneumoniae) y a menudo se asocia con una enfermedad similar a la gripe. Los casos de SSJ/NET son, en las circunstancias mayoritarias, causados por medicamentos. El SSJ/NET por lo general comienza con ampollas pequeñas que surgen de máculas púrpuras y lesiones atípicas planas generalizadas y en general predominan en el tronco. La piel puede ser dolorosa de forma inicial. Las lesiones bullosas se desarrollan rápido, a menudo dentro de las primeras 12 horas, tanto en la piel como en las membranas mucosas (oral, nasal, conjuntival, genital, anal). Los pacientes están enfermos de gravedad y con frecuencia desarrollan fiebre. El área de bullas confluentes lleva a un desprendimiento de la piel de <10% (como se calcula en las quemaduras) de la superficie corporal total en el SSJ, 10-30% en SSJ/NET superpuesto y >30% en la NET. El signo de Nikolsky es positivo (extensión lateral de una ampolla con la presión ligera de un dedo). La mortalidad es alta (9% en el SSJ, 29% en la superposición de SSJ/NET, 48% en la NET) y depende principalmente de la edad del paciente y de la extensión del desprendimiento de piel. Además, el momento en el que se suspende el medicamento es importante de forma pronóstica. La latencia típica de tiempo entre la primera dosis del fármaco y el inicio de SSJ/NET es de 4 días a 4 semanas, pero puede ser de hasta 8 semanas para medicamentos con una vida media larga. Los medicamentos implicados de manera más común en SSJ/NET son alopurinol, sulfonamidas antibacterianas como sulfasalazina, ciertos antiepilépticos (carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína), nevirapina y oxicam AINES.

A veces se producen erupciones fijas a medicamentos multiloculares. Si son bullosas y generalizadas sobre el cuerpo, se les llama erupción fija por medicamentos generalizada de tipo bulloso (EFMGB). A diferencia de a los pacientes con SSJ/NET, los pacientes con EFMGB no tienen síntomas sistémicos, las lesiones están bien demarcadas y las membranas mucosas rara vez se afectan o sólo de forma mínima. En contraste al SSJ/NET, el fármaco culpable por lo general se tomó y toleró antes (período de sensibilización) y a menudo se reportan episodios anteriores más leves. Sin embargo, los eventos recurrentes pueden aumentar en gravedad, lo que lleva a una tasa sustancial de mortalidad en pacientes de edad avanzada (hasta 22%).

Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)

Inicio súbito de pústulas pequeñas, no foliculares, estériles, diseminadas en el fondo de un exantema confluente generalizado son las características de PEGA. A menudo se involucran áreas intertriginosas y tronco. Las pústulas pueden volverse confluentes y formar grandes superficies de desprendimiento que a veces se diagnostican de forma errónea como una progresión a SSJ/NET. Los pacientes tienen fiebre, y leucocitosis con neutrofilia y, a veces, eosinofilia leve en la sangre periférica. La afectación de los órganos internos suele estar ausente, pero se observa en pacientes ancianos. La resolución de la erupción se asocia con la descamación pospustular típica y a veces descamación extensa. La mortalidad se calcula en un 4% y afecta principalmente a pacientes de edad avanzada. Los medicamentos con un riesgo alto de PEGA son aminopenicilinas, cefalosporinas, macrólidos y otros antibióticos, pero también terbinafina, (hidroxilo) cloroquina y diltiazem. La reacción por lo general se desarrolla después de 1-2 días de la ingesta de antibióticos sistémicos, pero se necesita más tiempo para otros medicamentos (hasta 11 días), por ejemplo, diltiazem.

Vasculitis

La vasculitis se sospecha con frecuencia y rara vez se confirma que sea causada por la ingestión un medicamento. El tipo más común, la vasculitis leucocitoclástica inducida por medicamentos, se presenta con púrpura palpable, petequias, ampollas que pueden conducir a necrosis y no se pueden distinguir de la vasculitis por otras causas. Cuando se acompaña de fiebre, artralgia, hematuria o proteinuria, así como linfadenopatía, puede sospecharse una reacción de enfermedad del suero. Se describen reacciones similares a la enfermedad del suero, en particular en niños después de la ingesta de cefaclor.

Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

El DRESS es una condición grave que a menudo comienza con exantema maculopapular que también involucra órganos internos. La hinchazón facial central eritematosa es típica. En la mayoría se encuentra fiebre, malestar y linfadenopatías. En sangre periférica a menudo se encuentra eosinofilia, leucocitosis y linfocitos atípicos. Puede ocurrir agranulocitosis y anemia. Sobre el compromiso mayor de los órganos internos, lo más frecuente es encontrar hepatitis con elevación de las enzimas hepáticas (el doble del valor normal en al menos dos días diferentes). La afección de otro órgano visceral como nefritis, neumonitis, colitis y pancreatitis o artritis, es menos frecuente. El exantema por lo general comienza tarde de forma relativa después de la primera dosis del medicamento (2-12 semanas). Como en SSJ/NET y en la mayoría de los casos de PEGA, el DRESS por lo general surge durante el primer uso continuo del medicamento culpable. La mortalidad se reporta de forma variable, por lo general relacionada con insuficiencia hepática, pero en una serie grande de casos de DRESS validados de forma estricta fue 2%. Sin embargo, los cursos prolongados y las exacerbaciones, incluso después de la interrupción del fármaco culpable, son comunes. Esto se vincula a reactivación del virus del herpes (virus del herpes humano 6/7, virus de Epstein Barr, citomegalovirus), los cuales se detectados de forma común en DRESS. Los medicamentos con riesgo alto de DRESS incluyen medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital y fenitoína), minociclina, alopurinol y dapsona. En un estudio reciente, alopurinol y carbamazepina representaron 38% de los casos de DRESS.

Exantema simétrico intertriginoso y flexural relacionado con medicamentos (ESIFRM)

Es un patrón especial de exantema maculopapular con un patrón de distribución característico. La participación de áreas de flexión e intertriginosas se llama ESIFRM. De forma típica, se ve un eritema fuertemente delineado en el área perigenital y perianal, así como axilas y otras zonas intertriginosas. Los varones son más afectados que las mujeres. Se observan pocas pústulas y puede haber una superposición con la pustulosis exantemática generalizada aguda. Los pacientes por lo general se encuentran bien, sin síntomas y signos sistémicos. A menudo se ve descamación postexantemática. Los principales inductores de ESIFRM son las aminopenicilinas.

Exantema maculopapular

Las RHM más frecuentes son los exantemas maculopapulares (EMP). Los EMPs de manera usual aparecen entre cuatro y 14 días después de que se inició un nuevo medicamento. Sin embargo, en los individuos sensibilizados, los síntomas iniciales pueden aparecer en pocas horas y convertirse en un exantema típico después de uno o dos días. El EMP también puede surgir unos días después de que se detuvo la ingesta del fármaco. Las máculas eritematosas y las pápulas infiltradas son las principales lesiones. El tronco y las extremidades proximales suelen estar involucrados con una distribución simétrica. Sin embargo, los exantemas generalizados pueden volverse confluentes y convertirse en eritrodermia. Mientras que en fases tempranas de forma típica no se produce descamación, la descamación es común en la fase posterior de aclaramiento. Las membranas mucosas de manera normal no se involucran. El prurito es típico, la fiebre y la afectación sistémica pueden ocurrir de manera ocasional, pero son muy leves. Es importante entender que los exantemas con máculas y pápulas pueden ser los primeros signos de la presentación de una RHMC grave (por ejemplo, DRESS, SSJ/NET), que por lo general se hacen evidentes dentro de las 48 horas (ver señales de riesgo).

Distinguir el EMP de otros exantemas diseminados y generalizados

Es importante tener en cuenta que el EMP se diagnostica de manera esencial por exclusión. Aunque el paciente con EMP puede desarrollar fiebre, síntomas sistémicos leves o rara vez vesículas mínimas o pústulas, no muestra las características típicas de una de las entidades graves específicas (como se describió arriba). Por lo tanto, el curso del EMP debe monitorizarse de forma regular en su fase inicial para excluir signos tempranos de DRESS, SSJ/NET o PEGA. Un diagnóstico de EMP se retiene por el curso benigno y el cuadro clínico.

Hay casos, que muestran características de dos entidades diferentes de las entidades, por ejemplo, DRESS y SSJ/NET, PEGA y SSJ/NET o PEGA y ESIFRM, o cualquiera de estos y EMP. No se recomienda el uso rutinario del término “superposición” y se recomienda utilizar un diagnóstico basado en las características clínicas más importantes, aunque esto puede ser difícil en algunos pacientes.

3.3 | Reacciones localizadas

3.3.1 | Erupción fija por medicamentos

La erupción fija por medicamentos (EFM) se caracteriza por una placa eritematosa a violácea a veces edematosa que puede volverse bullosa de manera central. Esta lesión siempre surge en el mismo sitio menos de dos días después de la reexposición al medicamento culpable. La lesión se resuelve de manera característica con hiperpigmentación residual. Pueden ocurrir erupciones fijas ampollosas multisitio por fármaco (ver EFMGB arriba).

3.3.2 | Reacciones fotoalérgicas sistémicas

Las reacciones fotoalérgicas y fototóxicas a los medicamentos de aplicación sistémica se desarrollan después de la ingesta del medicamento sensibilizador donde la luz inicia una respuesta inmune o fototóxica. En el caso de reacciones fotoalérgicas, éstas se manifiestan por la interacción entre el sistema inmune y un fotohapteno. Las reacciones fototóxicas están mediadas por estrés oxidativo epidérmico farmacológico y no por hipersensibilidad clásica. La fotoalergia sistémica induce dermatitis (eccema) que afecta de manera predominante a las áreas expuestas al sol (también puede extenderse a sitios cubiertos del cuerpo), mientras que las reacciones fototóxicas causan cambios similares a las quemaduras solares (eritema delineado con o sin vesículas y ampollas y su hiperpigmentación posterior). El inicio de la fotoalergia después de la exposición al fármaco varía desde unos pocos días hasta 3 años de ingesta diaria de medicamentos. Dicha variabilidad puede deberse al hecho de que el desarrollo de la fotoalergia también depende de la exposición altamente impredecible a la luz provocadora. Las reacciones fotoalérgicas y fototóxicas pueden ser difíciles de diferenciar y a menudo requieren de una evaluación especializada. En el caso de reacciones fotoalérgicas, los bordes de las áreas involucradas suelen estar menos delineados, con eritema, edema y pápulas que a menudo se extienden a áreas cubiertas de la piel. La erupción a menudo demuestra un patrón agravante en “crescendo” que dura unos pocos días después de la interrupción de las exposiciones, mientras que las reacciones fototóxicas por lo general desaparecen de manera inmediata después de la retirada de cualquiera factor provocador (medicamento, luz). La prueba de fotoparche con los medicamentos sospechados es esencial para el diagnóstico.

3.3.3 | Reacciones en el lugar de inyección

Las RHMC en los sitios de inyección son de forma típica parches o placas eritematosas pruríticas induradas no inmediatas, a veces hinchazones edematosas, que se desarrollan pocas horas o días después de la administración de medicamento intramuscular o subcutáneo. En casos extremos, se puede desarrollar EMP, si se continúa la aplicación del medicamento. Las reacciones más graves pueden revelar vesículas, ampollas, necrosis o ulceración.

3.4 | Patrones específicos de reacción clínica a la quimioterapia y productos biofarmacéuticos

La quimioterapia y los productos biofarmacéuticos se asocian con urticaria y anafilaxia (a menudo provocadas por las sales de platino, taxanos y medicamentos biológicos como cetuximab, infliximab o rituximab). Además, los productos quimioterapéuticos y biofarmacéuticos pueden conducir a una variedad de RHMC con una cronología distinta y rasgos clínicos específicos, que son características individuales de cada fármaco. Mientras que las reacciones adversas cutáneas graves, como SSJ/NET o DRESS son raras, las toxicidades cutáneas, como la alopecia y la estomatitis a muchos quimioterapéuticos son frecuentes. Además, es importante reconocer se asocian muchos mecanismos inmunológicos, pero no alérgicos a la quimioterapia moderna. Si bien una revisión completa de estas reacciones está fuera del alcance de este manuscrito, se discuten temas seleccionados importantes: a) Los agentes antiangiogénicos, como el sorafenib, pueden causar síndrome mano-pie, lesiones similares al eccema y eritrodisestesia palmoplantar. b) El síndrome mano-pie es una RHMC específica que comienza de 2 días a 3 semanas después un ciclo de quimioterapia con enrojecimiento y sensación de hormigueo o ardor en las palmas y plantas de los pies, se desarrolla un eritema simétrico, bien demarcado de las palmas y plantas y puede implicar ampollas dolorosas, fisuras y edema. Las lesiones pueden extenderse al resto del cuerpo, en especial en las zonas intertriginosas (por ejemplo, axila, ingle). c) Las dermatosis flageladas son rayas lineares pruríticas eritematosas con o sin inducción por rascado, que se resuelven con hiperpigmentación en el tronco o las extremidades y pueden ocurrir 12 horas a 6 meses después del inicio de la quimioterapia (por ejemplo, bleomicina). d) Las reacciones en el lugar de inyección son causadas de manera común por biofarmacéuticos inyectables, mientras que los exantemas son menos comunes. e) Los inhibidores de puntos de control suelen inducir prurito y vitíligo. Sin embargo, también son frecuentes las RHMC genuinas, que varían de leve (EMP) a grave (por ejemplo, erupciones ampollosas a medicamentos). f) La fototoxicidad también es un problema común, en especial para erlotinib y vemurafenib. Este último también causa a menudo foliculitis, quistes, prurito y exantemas. g) Los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (FCRE) (cetuximab, panitumumab, cefitinib, erlotinib) pueden causar una erupción papulopustular (erupción acneiforme), que se desarrolla de 1-2 semanas después o más tarde. Las pápulas y las pústulas pueden causar prurito o dolor. Las reacciones por FCRE de manera característica incluyen la parte central de la cara, la parte superior del pecho y la espalda, y la gravedad se correlaciona con la respuesta de la enfermedad al tratamiento. También pueden desarrollarse dermatosis tipo eccema crónico, ubicadas principalmente en la cara y las extremidades y, a veces, predominan en zonas expuestas a la luz. La xerosis puede ser aislada o asociada con eritema y prurito. Los apéndices cutáneos pueden estar involucrados con anomalías en las uñas o el cabello y paroniquia dolorosa.

4 | PROBLEMAS DE DIAGNÓSTICO, TRAMPAS Y PISTAS

4.1 | Identificación del cuadro clínico

Una diferenciación importante y a veces muy difícil es entre urticaria y exantema. Ambas manifestaciones pueden distinguirse por sus diferentes lesiones cutáneas primarias. (Tabla S2). La roncha individual en la urticaria es siempre temporal y desaparecerá en 24 (-36) horas, mientras que cada lesión individual en un exantema persistirá durante varios días, porque se compone por un infiltrado celular en la piel. El tratamiento previo con corticoesteroides o antihistamínicos pueden reducir el componente edematoso y dejar sólo el aspecto macular de una urticaria. Se recomienda rodear una o varias lesiones de un paciente con un bolígrafo y verificar la persistencia de estos delineados para la diferenciación después de uno y dos días. La información cronológica, el seguimiento del curso de la enfermedad y la duración de las ronchas (+ rara vez la histología) pueden ser necesarios para diferenciarlos.

Los exantemas pueden subdividirse de manera morfológica de acuerdo con sus lesiones cutáneas primarias dominantes, forma o semejanza de otras enfermedades como exantema maculopapular, liquenoide (parecido a liquen plano), urticarial (similar a la urticaria, pero lesiones más duraderas), morbiliforme (como el sarampión), vesicular (con vesículas), pustular (con pústulas), acneiforme (que se parece al acné vulgaris) (tabla S4). Se resumen todas estas formas bajo el diagnóstico exantema maculopapular para evitar confusiones en la nomenclatura y debido a que la imagen predominante puede cambiar con el tiempo y no ser consistente en todas las áreas de la piel.

4.2 | Signos de peligro

Es importante destacar que EMP y SSJ/NET o DRESS son entidades diferentes y se cree que una RHMC grave no puede desarrollarse a partir de un EMP persistente. Sin embargo, una RHMC en fases tempranas (dentro de los primeros 2 días) puede parecerse a un EMP y se deben buscar características de identificación de manera repetida (señales de peligro) para RHMC grave. Los signos tempranos específicos de peligro que apuntan a SSJ/NET son vesículas pequeñas o costras, lesiones dolorosas color gris-violáceo u oscuro o ardor en la piel y/o mucosa además de fiebre y malestar. Cuando están presentes erosiones hemorrágicas de las membranas mucosas y desprendimiento de la piel, la reacción es de manera obvia más grave y se debe considerar el diagnóstico diferencial de SSJ/NET y otras afecciones inflamatorias. En casos de DRESS, las lesiones cutáneas pueden aparecer como EMP por varios días, pero la progresión a más de 50% del área de la superficie corporal debería incitar a medidas diagnosticas más específicas, como la verificación repetida de valores de laboratorio (hemograma diferencial, parámetros hepáticos, renales, etc.). Además, el edema facial y el infiltrado inflamatorio de la piel pueden apuntar a una reacción más grave. El edema facial puede surgir en DRESS, así como PEGA y los recuentos sanguíneos pueden diferenciarse al revelar eosinofilia o neutrofilia, de manera respectiva. De las RHMC graves, es menos probable que la PEGA se diagnostique de forma errónea como EMP en etapas iniciales, ya que por lo general se presenta con áreas más grandes de eritema, a menudo de forma predominante en pliegues de flexión del cuerpo y extremidades. Docenas de pústulas no foliculares suelen aparecer dentro de 1-2 días después de la aparición del eritema. La fiebre aguda de 38.5°C o más se ve de forma típica en PEGA, DRESS y SSJ/NET, pero rara vez puede también acompañar al EMP. En PEGA y SSJ/NET, se puede observar la elevación transitoria de las enzimas hepáticas y los parámetros renales, pero tampoco son diagnósticos. Sin embargo, las anormalidades bioquímicas son sellos de marca de DRESS, donde la secuencia de eventos es más bien variable. La mayoría de las reacciones comienzan con una erupción cutánea, seguida de eosinofilia después de varios días (en ocasiones más de una semana más tarde) y compromiso hepático otra semana después. Por lo tanto, las pruebas repetidas de laboratorio son necesarias para confirmar o excluir DRESS, en especial cuando se produce una erupción cutánea extensa con síntomas constitucionales presentes.

4.3 | Diagnóstico diferencial

Hay múltiples diagnósticos diferenciales para RHMC. El diagnóstico diferencial más importante a nivel poblacional es un exantema de causa viral. A nivel poblacional, la causa más frecuente de exantema es una infección viral en particular en niños. De manera tradicional, se describen seis exantemas infecciosos clásicos, es decir, sarampión (infección por el virus del sarampión), escarlatina (infección por estreptococo del grupo A), rubéola (infección por el virus de la rubéola), eritema infeccioso (niño abofeteado/quinta enfermedad; infección por parvovirus B19) y exantema subitum (Roseola infantum; infección por HHV-6). Enfermedad de Duke, sinónimo cuarta enfermedad, ya no se considera una entidad específica. Los exantemas se caracterizan por características patognomónicas (Tabla S5). Los exantemas “atípicos” causados por una variedad de virus o bacterias, como el estreptococo, son aún más comunes y difíciles de diferenciar de los exantemas por medicamentos, en especial porque los medicamentos se prescriben a menudo durante una infección viral y/o bacteriana. Se demostró que la gran mayoría los exantemas que se producen durante un tratamiento con antibióticos se deben a una infección viral. La distinción entre aquellos y los exantemas inducidos por medicamentos durante la fase aguda es difícil. La cronología del desarrollo del exantema en comparación con la línea del tiempo de exposición al fármaco, puede dar pistas importantes (Tabla 1). A veces la histología es útil, aunque rara vez es diagnóstica por sí sola. La serología o la PCR pueden ser útiles durante el proceso de diagnóstico, aunque una infección aguda concomitante no excluye totalmente la hipersensibilidad al fármaco (es decir, EBV e hipersensibilidad a la amoxicilina). En los casos donde no se puede descartar una RHMC por motivos clínicos, la evitación de medicamentos es obligatoria después de la resolución de la enfermedad hasta que se puedan realizar pruebas de alergia a los medicamentos si es que están indicadas.

Además, otras enfermedades dermatológicas pueden imitar la RHMC y deben reconocerse. El diagnóstico diferencial más importante para la urticaria inducida por medicamentos es la urticaria aguda espontánea. La urticaria, el angioedema y la anafilaxia a menudo tienen desencadenantes distintos de los medicamentos y pueden ocurrir de manera espontánea (idiopático). La cronología es importante para sospechar que los medicamentos sean un desencadenante (Tabla 1). La urticaria aguda puede ser el primer signo de anafilaxia en evolución. Sin embargo, si la urticaria está en curso durante algún tiempo sin la participación de otros órganos en las primeras horas, el desarrollo de anafilaxia es altamente improbable. Los diagnósticos diferenciales para exantemas incluyen psoriasis, liquen plano, eccema y pitiriasis rosácea. Las lesiones características de la psoriasis se presentan de forma típica con escamas blancas plateadas en placas eritematosas marcadamente demarcadas, lesiones de tamaño de moneda o lesión en gota con distribución típica de cuero cabelludo, codos extensores y rodillas. La variante pustulosa de la psoriasis debe distinguirse de la PEGA. Varios medicamentos pueden provocar o exacerbar de manera no inmunológica la psoriasis (como los bloqueadores beta o incluso los bloqueadores alfa del TNF). En una persona con antecedentes genéticos de psoriasis, un exantema inducido por medicamentos puede inducir la psoriasis. El liquen plano se caracteriza por sus lesiones tipo pápulas violáceas planas que predominan en muñeca, antebrazos y a menudo en la mucosa bucal con diferentes variantes clínicas. La diferenciación entre un EMP de apariencia liquenoide inducido por medicamentos y el liquen plano puede ser desafiante. En el eccema, la presentación clínica de las lesiones es más difusa y muestra una descamación primaria que refleja la inflamación epidérmica (en comparación con lesiones menores diseminadas sin descamación en los primeros días de EMP). La eritrodermia (Tabla S3) también puede inducirse por medicamentos, pero se induce con más frecuencia por dermatitis atópica, psoriasis, pitiriasis rubra pilaris y linfoma cutáneo. La pitiriasis rosada una forma autolimitada pruriginosa de erupción, principalmente en adolescentes y adultos jóvenes. En esta enfermedad, una placa primaria bien demarcada en el tronco se sigue por una erupción de numerosas placas más pequeñas con escamas finas centrales a menudo en un patrón de “árbol de navidad”. Otras enfermedades dermatológicas que pueden imitar los exantemas por medicamentos incluyen el lupus eritematoso sistémico y la dermatomiositis, y, en casos con ampollas, las enfermedades autoinmunes como el penfigoide bulloso o la dermatosis lineal por IgA. La enfermedad de Kawasaki, el exantema unilateral laterotorácico y la púrpura de Henoch-Schönlein son diagnósticos diferenciales de RHMC principalmente en niños.

5 | CONCLUSIONES Y NECESIDADES FUTURAS

El diagnóstico de RHMC puede ser difícil debido a sus múltiples diagnósticos diferenciales, en particular la urticaria espontánea aguda y los exantemas infecciosos, pero también otras enfermedades dermatológicas. Para sospechar de una RHMC;

1. Se debe haber introducido un nuevo medicamento (o la ingesta repetida de un medicamento) al paciente con un intervalo específico de tiempo entre la ingesta y el desarrollo de los primeros síntomas (Tabla 1) y

2. Las manifestaciones clínicas típicas deben estar presentes (Tabla 2). Estas características difieren de manera sustancial entre las diversas condiciones clínicas. Para realizar el diagnóstico correcto basado en la morfología, es crucial identificar lesiones primarias y secundarias (Tabla S2) y utilizar de forma adecuada los términos alergológicos (Tabla S1) y dermatológicos (Tabla S3).

La mayoría de los casos son provocados por medicamentos clásicos culpables (Tabla 1). Sin embargo, esta RHMC debe considerarse debida a medicamentos no clásicos si se cumplen los puntos 1 y 2. La historia clínica y el cuadro clínico tienen implicaciones importantes para el tratamiento en la etapa aguda de la enfermedad y para planificar las pruebas diagnósticas a realizar más adelante. Si es posible, los pacientes deben evaluarse por expertos durante la fase aguda de una reacción, lo que permite la exclusión de varios diagnósticos diferenciales tanto por cuadro clínico como por histopatología, clasificación de manifestaciones clínicas, registro de los medicamentos utilizados y seguimiento del curso de la reacción. Se encuentra disponible un cuestionario estandarizado para recopilar información relevante (Tabla 3) y se recomienda su uso para registrar la información relevante para planificar el tratamiento del paciente. Las traducciones de este cuestionario a diferentes idiomas están disponibles en (http://www.eaaci.org/organisation/eaaci-interest-groups/ig-on-drug-allergy/resources.html). A menudo, la información sobre la reacción clínica sólo está disponible por parte del paciente o cuidador, en algunos casos con registros médicos (por ejemplo, carta de alta, historial médico, protocolos de anestesia). En estos casos, la fotografía de la reacción clínica por parte del paciente (a menudo con teléfonos inteligentes) para identificar el patrón de lesión y la distribución del cuerpo, es muy útil y debe pedirse. El Anexo 1 describe un cuestionario para que el paciente identifique la información principal sobre la reacción. Sin embargo, es importante reconocer que la información proporcionada por el paciente es propensa a errores con limitaciones significativas debido a la falta de formación médica. Para monitorizar los estándares internos de estas recomendaciones se dan puntos de revisión (Tabla S6).