Introducción
Los antibióticos sulfonamidas y otros medicamentos sulfonamidas, definidos por su inclusión de la estructura sulfonamida, son medicamentos de uso común. Los antibióticos sulfonamidas son una causa muy frecuente de reacciones cutáneas inducidas por fármacos y son uno de los dos antibióticos más comunes (junto con las penicilinas) para ser catalogados como una alergia en expediente médico del paciente. El sulfametoxazol también se conoce por causar anormalidades hematológicas como citopenias y efectos supresores de la médula ósea. El trimetoprima-sulfametoxazol permanece como un medicamento esencial para el tratamiento y la prevención de la neumonía neumocística (PCP) en aquellos que tienen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas, o están de otra manera inmunodeprimidos.
Por lo tanto, es importante entender la naturaleza de estas reacciones de hipersensibilidad, así como sus implicaciones clínicas y su posible tratamiento que incluye la desensibilización al medicamento. La reactividad cruzada de antibióticos sulfonamidas con otras sulfonamidas no antibióticas se discute con frecuencia. La siguiente es una revisión de hipersensibilidad a la sulfonamidas con énfasis en la reactividad cruzada y la desensibilización.
Clasificación y estructura de la sulfonamidas
La estructura sulfonamida se define por un átomo doble de azufre unido a dos oxígenos junto con nitrógeno y un grupo R1 funcional (Fig. 1a). Los antibióticos sulfonamidas contienen dos estructuras especificas; un grupo arilamina en la posición N4 y un anillo de cinco o seis miembros en la posición N1. Ambos son importantes tanto para su función como para las reacciones de hipersensibilidad inducidas por ellos (Fig. 1b). Las sulfonamidas no antibióticas por lo general carecen de estas estructuras o en ocasiones contienen sólo uno. Otros clasificaron de manera adicional las sulfonamidas no antibióticas en no sulfonilaminas (estructura cíclica, pero sin grupo amino en la posición N4) y sulfonamidas (sin anillo de benceno en la posición N4). La relevancia clínica de esta distinción no está clara.
Mecanismos de reacciones y factores de riesgo
Debido a la tasa alta de reacciones de hipersensibilidad a antibióticos sulfonamidas, los mecanismos de estas reacciones se investigaron de manera importante. Las reacciones mediadas por IgE son raras, pero pueden ocurrir y se identificó IgE específica para los determinantes SMX. Para las reacciones tardías, se piensa que las sulfonamidas y sus intermediarios se reconocen por los linfocitos T ya sea por su formación prehapteno, donde el fármaco o el metabolito del fármaco se unen a una proteína o péptido, o por el concepto p-i, el cual involucra el reconocimiento del fármaco o el metabolito por los receptores de la célula T. En pacientes positivos para el VIH, que tienen mayor riesgo de reacciones a sulfonamidas, es probable que haya factores de riesgo contribuyentes adicionales que pueden afectar el metabolismo de SMX como anormalidades en el glutatión o su síntesis. El glutatión se requiere en el metabolismo de SMX para la reducción del nitroso-SMX a N-hidroxilamina-SMX.
La predisposición genética también podría tener un papel en las reacciones de hipersensibilidad. De manera reciente, se realizaron investigaciones sobre la contribución de polimorfismos genéticos específicos como un factor de riesgo para las reacciones de hipersensibilidad a las sulfonamidas. Un estudio de asociación amplia del genoma no encontró ningún polimorfismo de cualquier nucleótido pequeño que fuera probable para ser factor de riesgo para reacciones exantemáticas de hipersensibilidad. De manera adicional, Sacco et al examinaron cuatro polimorfismos de nucleótido sencillo de CYB5A (que codifica el citocromo b5), cinco de CYB5R3 (que codifica el citocromo b5 reductasa) y los 2 de N-acetiltransferasa en 99 pacientes con reacciones de hipersensibilidad y no encontraron ninguna evidencia de involucro sustancial en las reacciones para cualquiera de ellos. Sin embargo, Kongpan et al encontraron evidencia de asociación de tres alelos del HLA (HLA-B*15:02, HLA-C*06:02, y HLA-C*08:01) con reacciones de SSJ/NET con sulfonamidas. En general, en la actualidad no está claro cómo genotipos o polimorfismos específicos contribuyen a la probabilidad de una reacción en un paciente particular.
Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a sulfonamidas
Las reacciones adversas a medicamentos se pueden clasificar como tipo A o tipo B. Las reacciones tipo A son predecibles y se relacionan de manera directa con la farmacología del medicamento. Por ejemplo, las reacciones tipo A de la furosemida incluyen ototoxicidad, hipotensión y mareo. Estas reacciones son de manera común dependientes de la dosis. Las reacciones tipo B son impredecibles y son mediadas por mecanismos inmunológicos. De manera tradicional, las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos se categorizan con el sistema de Gell-Coombs, el cual coloca las reacciones en 4 categorías: inmediatas, citotóxicas, derivadas de inmunocomplejos, y mediadas por células o tardías. Ya que se profundizó el entendimiento de las reacciones a medicamentos, se propuso una clasificación alterna basada en endotipos y fenotipos por el consenso PRACTALL para una descripción más precisa y para entender mejor la patogénesis. Los fenotipos de los fármacos se categorizan por el tiempo de la reacción relativo a la administración del fármaco, mientras que los endotipos son la descripción del mecanismo de reacción, como mediados por IgE o asociados a HLA.
Los fármacos que contienen sulfonamidas pueden causar diversas reacciones de hipersensibilidad (tipo B). La mayoría de la literatura sobre las reacciones de hipersensibilidad a las sulfonamidas se basa en los antimicrobianos. Las reacciones inmediatas mediadas por IgE a antibióticos sulfonamidas varía desde sólo urticaria a anafilaxia, pero son más comunes que las reacciones exantemáticas tardías. Las reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE a fármacos no antimicrobianos, que carecen de arilamina, también se reportaron e incluyen anafilaxia. Las reacciones por IgG, IgM y complemento también pueden ser precipitadas por medicamentos que contienen sulfonamidas. La enfermedad del suero, una reacción tardía por depósito de inmunocomplejos, se reportó con TMP-SMX y a menudo ocurre de 1 a 2 semanas después que empezó la terapia. También es importante notar que un porcentaje pequeño de pacientes que tienen reacciones de hipersensibilidad al TMP-SMX en realidad reaccionará al componente TMP. La trombocitopenia, que se cree que ocurre secundaria a la unión del fármaco con a la glicoproteína 11b/IIIb de las plaquetas, se reportó para sulfonaliriminas y no sufonaliriminas.
Las reacciones tardías son las reacciones de hipersensibilidad más comunes causadas por antibióticos sulfonamidas, las sulfonamidas son los antibióticos más comunes para desarrollar SSJ/NET. La infección por VIH aumenta de manera significativa el riesgo de reacciones cutáneas a fármacos y la tasa de reacción en general a los antibióticos sulfonamidas quizá sea 40% o más en esta población. Los exantemas son la manifestación más común de hipersensibilidad cutánea a medicamentos y a menudo aparecen después de varios días del tratamiento y con pico alrededor del día 10. Las erupciones fijas por medicamentos también son posibles y los pacientes positivos para el VIH se conocen por estar en riesgo incrementado. Si ocurre la reexposición al fármaco culpable, la erupción puede aparecer en pocas horas.
Las reacciones más graves como el SSJ/NET mediadas por células citotóxicas, relacionadas a TMP y SMX se reportan de forma amplia. Un estudio caso control de pacientes en Europa con SSJ/NET encontró que los antibióticos sulfonamidas representaron 63% de los casos. Las sulfonamidas no antibióticas también puede causar SSJ/NET; sin embargo, ocurre mucho más raro que con las sulfonamidas antibióticas. Otra reacción tardía que de manera potencial pone en riesgo la vida, la reacción por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que es una erupción cutánea exantematosa y se acompaña con eosinofilia e involucro de órganos internos. Doce por ciento de los casos de la base de datos regiSCAR se vincularon al uso de sulfonamidas. La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) es una reacción cutánea grave mediada por la activación de neutrófilos que produce pústulas pequeñas en las áreas interdigitales y se reporta en asociación con TMP-SMX. Cincuenta por ciento de estos pacientes también pueden tener descamación de la piel. Cabe destacar que, las sulfonamidas no antibióticas no parecen tener un riesgo incrementado de reacciones adversas cutáneas graves (RACG), aunque se observó que inducen penfigoide bulloso.
Evaluación clínica
En la evaluación de un paciente con una reacción adversa al fármaco, la historia clínica es el componente más esencial y el momento de la reacción en relación con la administración de los medicamentos es de suma importancia. La dosis del fármaco, la duración del uso antes del inicio de los síntomas y la terapia concurrente son factores importantes para determinar el fármaco o los fármacos responsables de la reacción. Una revisión completa de los registros médicos del paciente puede ser importante. Otros factores, como la infección por VIH u otras enfermedades virales actuales y factores del paciente tales como etnicidad y género, pueden aumentar el riesgo de ciertas reacciones a los medicamentos.
Ya que las manifestaciones cutáneas de las reacciones alérgicas son las más comunes, cualquier evaluación debe incluir un examen completo de la piel que incluya las áreas intertriginosas. Es importante evaluar la conjuntiva y la orofaringe, ya que las reacciones que ponen en riesgo la vida, como el síndrome de Steven-Johnson/NET, pueden manifestarse allí. La evaluación de laboratorio como pruebas de función hepática y hemograma completo con conteo de eosinófilos puede ayudar en el monitoreo del daño al órgano terminal. Las biopsias de piel también pueden ser útiles en el escenario de erupciones por medicamentos; por ejemplo, la biopsia de pústulas es útil para el diagnóstico de PEGA.
Pruebas para la alergia a los antibióticos sulfonamidas
De manera desafortunada, en la actualidad no existe un laboratorio confiable o validado de diagnóstico para la alergia a los antibióticos sulfonamidas. Evaluaciones previas de pruebas cutáneas, pruebas de parches, y las pruebas in vitro no producen una prueba clínica confiable para la hipersensibilidad a la sulfonamida. Las pruebas in vivo, como las pruebas cutáneas por punción, se utilizan de manera común para la evaluación de hipersensibilidad a antibióticos beta-lactámicos. Una evaluación de la prueba cutánea por punción para hipersensibilidad a las sulfonamidas con sulfametoxazoil-poli-L-tirosina sólo fue positiva en 10 de 34 (29%) de los pacientes con historia clínica de hipersensibilidad a SMX. Las pruebas de parche con cotrimoxazol no predijeron quién reaccionaría ante administraciones orales graduadas de cotrimoxazol.
Debido a la naturaleza grave de muchas posibles reacciones a sulfonamidas, hay un interés particular en pruebas in vitro. En particular, la prueba de transformación de linfocitos se usa para evaluar las reacciones no inmediatas, las cuales son comunes en la hipersensibilidad a sulfonamidas. Un estudio in vitro que usó el test de transformación de linfocitos demostró linfocitos reactivos con sulfonamidas en pacientes con erupciones inducidas por sulfonamidas reveló sólo 3 pacientes positivos de 4. Estos resultados revelaron una tasa alta de falsos negativos, lo que sugiere una utilidad clínica baja. Ensayos sobre toxicidad de linfocitos también se evaluaron como un test diagnóstico potencial. Un estudio sobre toxicidad de linfocitos en la población positiva para VIH reveló una sensibilidad de 80% y una especificidad de 75% para el test de SMX. Las pruebas in vitro mostraron alguna promesa, pero se necesitan más estudios para desarrollar un test práctico para el diagnóstico clínico de hipersensibilidad a antibióticos sulfonamidas. En la actualidad, el diagnóstico recae en la historia clínica y en la prueba de reto oral.
Un método de reto oral incluye la prueba de dosificación (o el reto graduado de medicamento). Éste es un término usado para describir la administración cuidadosa de cantidades pequeñas y crecientes de un medicamento bajo supervisión médica. La prueba de dosificación es apropiada para pacientes que tienen una probabilidad baja de ser alérgicos al fármaco en cuestión. No altera la respuesta inmune del paciente al fármaco, por lo que los pacientes que toleran un reto graduado prueban que no son alérgicos al fármaco.
Las pruebas de reto oral son el estándar de oro para comprobar o descartar una alergia. Sin embargo, la utilidad clínica del reto oral se limita debido a la falta de test diagnósticos confiables y los riesgos asociados a la hipersensibilidad a las sulfonamidas. Un estudio en pacientes positivos al VIH reveló que 57% de los pacientes fueron capaces de tolerar un nuevo reto directo con TMP-SMZ y toleraron una terapia diaria por 6 meses.
Reactividad cruzada
Reactividad cruzada dentro del grupo de antibióticos sulfonamidas
Además de la sulfonamida usada de manera más común, el TMP-SMX, existen otras sulfonamidas. Estas incluyen sufamerazina, sulfametizol, sulfamoxazol, sulfacetamida, sulfamerazina, sulfadiazina, sulfametazina, sulfizaxol y sulfapiridina. Todas contienen una arilamina y un anillo de 5 o 6 miembros en la posición N1 (Fig. 1). Mientras que no existen estudios de gran escala para determinar las tasas verdaderas de reactividad cruzada entre antibióticos sulfonamidas, hay algunos datos in vivo e in vitro. Un estudio buscó en los linfocitos de 3 pacientes con una historia de una reacción clínica (exantema, DRESS, y SSJ de manera respectiva) a TMP-SMX. Los linfocitos también proliferaron para sulfapiridina y 2 de 3 proliferaron para sulfadiazina. Los linfocitos de 2 de 3 pacientes también se estimularon por la hidroxilamina y los metabolitos nitrosos de otros 2 antibióticos. Los autores concluyeron que las células T podrían reconocer antígenos de reactividad cruzada entre los metabolitos de estos fármacos. Tornero et al retaron pacientes con historia de erupción fija por medicamentos por SMX, con slfadiazina y sulfametiazol. Cuatro de 12 pacientes reaccionaron a 1 o ambos antibióticos, y 8 sólo a SMX. En el etiquetado de los antibióticos sulfonamidas por lo general lista “hipersensibilidad a sulfonamidas” como una contraindicación para su uso. Otro consideración en aquellos con hipersensibilidad previa a antibióticos sulfonamidas, es el uso tópico de sulfacetamida y sulfadiazina, que comparten las estructuras químicas necesarias de los antibióticos sulfonamidas y por ende tienen un potencial teórico para reactividad cruzada. Esto no está bien estudiado. De manera usual, las reacciones a los antibióticos sulfonamidas tópicos son leves; sin embargo, ocurren reacciones graves.. Si el índice de reacción a un antibiótico sulfonamida oral fue grave (es decir, síndrome de Stevens-Johnson), por tanto, evitar los antibióticos sulfonamidas tópicos es probablemente apropiado ya que esto puede volver a ocurrir de manera independiente de la ruta de administración. No está claro, debido a la poca información, si algunos antibióticos sulfonamidas quizá sean más probables de reactividad cruzada en comparación con otros. Sin embargo, debido a la falta de evidencia de calidad alta y la similitud estructural de estos antibióticos, parece prudente asumir que puede haber reactividad cruzada.
Reactividad cruzada entre sulfonamidas antibióticas y no antibióticas
Las preguntas sobre la reactividad cruzada entre sulfonamidas antibióticas y no antibióticas persistieron dada la estructura sulfonamida compartida, los reportes tempranos de reactividad cruzada, y la relativa escasez de evidencia fuerte basada en la literatura sobre este tema. Las preguntas también persisten debido a la confusión resultante de la falta de terminología adecuada. La presencia de un átomo de azufre a menudo se confunde con la estructura sulfonamida en sí y el uso del término genérico y no específico “alergia a las sulfas”. Varios medicamentos contienen la estructura sulfonamida (Fig. 1), y varios más contienen un átomo de azufre; sin embargo, los antibióticos sulfonamida sólo contienen tanto una arilamina y un anillo de cinco o seis miembros en la posición N1 (Fig. 1).
Una de las razones principales de la confusión continua es el etiquetado de los medicamentos antibióticos no sulfonamidas. Guimere et al revisaron las monografía de medicamentos de 6 paisas diferentes y 3 compendios de medicamentos. Encontraron varias discrepancias en las recomendaciones de precaución de estas fuentes. Muchas fuentes listan avisos o contraindicaciones para el uso de sulfonamidas no antibióticas específicas en pacientes con historia de hipersensibilidad a sulfonamidas antibióticas. También había un pobre acuerdo entre las fuentes y muchos declaraciones sobre reactividad cruzada eran principalmente teóricas sin evidencia primaria.
Existen dos estudios más grandes que examinan la pregunta dela reactividad cruzada de sulfonamidas antibióticas y no antibióticas en un sentido más general. Un estudio retrospectivo de Storm et al examinó pacientes con una supuesta reacción alérgica después de sulfonamidas antibióticas y que de forma subsecuente recibieron una sulfonamida no antibiótica. Comparado con pacientes que no tuvieron historia de reacción alérgica a sulfonamidas antibióticas, hubo una mayor posibilidad de una reacción a sulfonamidas no antibióticas (razón ajustada de momio, 2.8 [IC de 95% 2.1 a 3.7]). Sin embargo, en aquellos con reacción previa a la sulfonamidas antibióticas, hubo un riesgo más alto de reacciones después de recibir penicilina (razón ajustada de momio 3.9; [IC de 95% 3.5-4.3]). Los autores concluyeron que el aumento de la tasa de riesgo de reacciones podría deberse a una predisposición incrementada a la alergia a medicamentos en general, más que reactividad cruzada de los componentes estructurales de los medicamentos. Hemstreet et al examinaron 94 pacientes en su admisión hospitalaria que tenían una historia de alergia a sulfonamidas. Justo menos de la mitad (42) fue debido a TMP-SMX y el resto por otra sulfonamida (la mayoría no antibióticas y algunos desconocido). Cincuenta y dos por ciento recibieron otra medicación que contenía sulfonamida de manera hospitalaria o intrahospitalaria. Ninguno tuvo una reacción adversa relacionada al uso de estos agentes. Estos dos estudios demuestran que las reacciones de hipersensibilidad a sulfonamidas no antibióticas debidas a estructuras de reactividad cruzada en un pacientes que reporta alergia a las sulfonamidas parecen poco probables.
Se publicaron varias revisiones con un enfoque en la reactividad cruzada clínica o mecanística de las sulfonamidas antibióticas y no antibióticas y menos entre sulfonamidas no antibióticas. Dan una idea general de la literatura disponible que propone potencial para la reactividad cruzada. Esto incluye principalmente reportes de casos y series pequeñas de casos. Una revisión reciente de Wulf et al detalló la literatura de reactividad cruzada de 1966 a 2011 y encontró un total de 9 reportes de casos que indican posible reactividad cruzada. La metodológica de los reportes fue cuestionable en algunas instancias, ya que no se realizó una investigación o pruebas adecuadas. En general, se concluyó que, de acuerdo con la evidencia disponible, suspender estos medicamentos debido a la preocupación por la reactividad cruzada no se justificaría de manera firme. Un resumen de la evidencia existente para cada clase específica reconocida de forma común de sulfonamidas no antibióticas y reactividad cruzada potencial con sulfonamidas antibióticas se localiza en la Tabla 1. Este resumen también incluye una nueva clase reconocida de medicamentos que contienen sulfonamidas, los inhibidores de la cinasa B-RAF, que se usan en el melanoma y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Desensibilización
La desensibilización al fármaco es un procedimiento diseñado para inducir tolerancia a un medicamento en particular después de una reacción adversa al medicamento. Las desensibilizaciones se describieron de forma clásica en pacientes con una historia de una hipersensibilidad tipo 1, mediada por IgE.. Sin embargo, el término desensibilización también se aplica a muchos protocolos diferentes para inducir tolerancia a los antibióticos sulfonamidas, en particular SMX-TMP, a pesar de diferentes mecanismos de hipersensibilidad. Los términos que califican la administración y la inducción de tolerancia a los fármacos también se utilizan para describir estos procedimientos. La desensibilización se contraindica en pacientes con una historia de reacción que involucra descamación cutánea, como el SSJ o la NET, el síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos/DRESS, el síndrome de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEGA), la reacción por enfermedad del suero, nefritis o hepatitis.
El TMP-SMX es la terapia de primera línea para la profilaxis de neumonía por pneumocistis (PCP) en pacientes inmunocomprometidos. Si bien existen alternativas, el TMP-SMX demostró ser más eficaz que las alternativas. Existe literatura extensa sobre la desensibilización de TMP-SMX en pacientes positivos para el VIH; sin embargo, son más limitados los datos publicados en la población negativa para el VIH.
Se publicaron muchos protocolos diferentes para la desensibilización de TMP-SMX para pacientes positivos para el VIH. Una revisión Cochrane encontró que la desensibilización de cotrimoxazol (sulfametoxazol-trimetoprim), comparada con el reto, para la profilaxis de infecciones oportunistas resultó en menos interrupciones del tratamiento y en general menos reacciones adversas en pacientes infectados por el VIH con una historia previa de hipersensibilidad leve o moderada al cotrimoxazol. Sin embargo, la revisión Cochrane no encontró diferencias significativas en la tasa de erupciones entre los grupos de desensibilización versus reexposición en los estudios incluidos. Un estudio reveló mejor tolerancia a los 6 meses con desensibilización versus reexposición. Cabe destacar que, esta diferencia se debió a fiebre y dolor de cabeza, que pueden no deberse a una reacción de hipersensibilidad. Se necesita más investigación para recomendar de manera definitiva la desensibilización versus la reexposición.
Los parámetros prácticos más recientes de alergia a medicamentos recomiendan que los pacientes positivos al VIH con una historia de reacciones exantemáticas tardías típicas al TMP-SMX que requieren tratamiento o profilaxis para PCP pueden someterse a uno de varios protocolos publicados para inducir tolerancia al trimetoprim-sulfametoxazol. Se recomienda esperar al menos 1 mes después de la reacción para aumentar la probabilidad de éxito. Se publicaron muchos protocolos de un solo día y de varios días para pacientes positivos para el VIH.
La evidencia reciente apoya la seguridad y eficacia de la desensibilización a sulfonamidas antibióticas en la población negativa para el VIH. Un análisis retrospectivo de Pyle et al de 69 pacientes negativos al VIH sometidos a administraciones graduadas de TMP-SMX reportó una tasa de éxito a largo plazo de 81-98%. La tasa exitosa de los protocolos de desensibilización de 1 día (98%) fue superior de forma marcada a los protocolos >1 día (81%), aunque puede haber sesgo de quién se seleccionó para cada protocolo. Dos de los protocolos de desensibilización utilizados en el artículo de Pyle et al se pueden encontrar en la Fig. 2.
Los pacientes con trasplante de órganos y células madre hematopoyéticas son otra población inmunocomprometida que con frecuencia requiere profilaxis de la PCP. Hubo varios casos reportados de desensibilización exitosa al TMP-SMX después del trasplante de células madre hematopoyéticas en adultos, y uno reportó éxito de la desensibilización TMP-SMX en un niño de 7 años después de trasplante de células madre hematopoyéticas. Una serie exitosa de desensibilización con sulfonamida también se reportó posterior a trasplante de pulmón. Sin embargo, la evidencia general es limitada con respecto a la seguridad y eficacia de la desensibilización en la población con trasplante.
Conclusiones
Los medicamentos sulfonamidas se usan de manera común en la práctica médica diaria y se encuentran a menudo por los médicos practicantes. De forma clínicamente, las reacciones de hipersensibilidad tienen un rango amplio de gravedad y, para la hipersensibilidad a antibióticos sulfonamidas, las erupciones exantemáticas tardías son una presentación común.
En la actualidad, no hay pruebas confiables de forma clínica para las reacciones mediadas o no por la IgE a las sulfonamidas. Debido a la estructura sulfonamida compartida y pocos reportes de casos, persisten las preocupaciones generales de reactividad cruzada entre los antibióticos sulfonamidas y las sulfonamidas no antibióticas; sin embargo, esta preocupación se alivió de forma amplia por la literatura disponible. Cuando se necesita un antibiótico sulfonamida en un paciente con una reacción previa de hipersensibilidad, se puede justificar un procedimiento de desensibilización.
Sulfonamide Drug Allergy
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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