Los corticoesteroides (CE) son análogos
sintéticos de las hormonas esteroideas naturales, se utilizan para tratar una
gama amplia de trastornos inflamatorios y autoinmunes en casi todos los campos
de la medicina. A pesar de sus efectos antiinflamatorios y propiedades
inmunosupresoras, se reportan reacciones de hipersensibilidad (RHS) tanto
inmediatas (tipo I) como no inmediatas. La prevalencia estimada de RHS
inmediatas es de alrededor de 0.1% a 0.3%.
Los CE se administran principalmente de
forma sistémica vía oral, intramuscular (IM), e intravenosa (IV), pero también
se reportan efectos sistémicos después de inyecciones intraarticulares (IA) y
neuroaxiales. La administración IV, IM e IA parecen ser las más comunes asociadas
con las RHS. La RHS inmediata ocurre con más frecuencia con los CE sistémicos y
puede resultar en una anafilaxia mortal de manera potencial. En este documento,
se consideran todos los CE administrados por medio de estas rutas como “CE
sistémico”.
Hasta la fecha, la literatura sobre los casos
confirmados de alergia a CE se limita principalmente a reportes aislados o series
pequeñas de casos. Además, hay cada vez más evidencia que sugiere que muchas de
las reacciones son secundarias a los excipientes encontrados en los CE
sistémicos, más que al propio CE. Varios CE sistémicos están disponibles de
forma comercial. Varían en su farmacodinámica y farmacocinética y contienen
diversas combinaciones de excipientes tales como carboximetilcelulosa (CMC) y
polietilenglicol (PEG), ambos conocidos por causar HSR tipo 1 fatal de manera
potencial. Sin embargo, las pruebas de alergia a los excipientes se pasan por
alto de manera frecuente. Los pacientes a menudo se diagnostican de manera
incorrecta con alergia a CE, lo que lleva a evitar de forma innecesaria o
exposición peligrosa de manera potencial a otros medicamentos que contienen
excipientes similares. Se requieren estudios más amplios para determinar la
prevalencia de alergia a los excipientes y protocolos bien diseñados para una
información más completa.
En este estudio retrospectivo, se evaluaron
las características clínicas de pacientes con HSR tipo 1 confirmada a CE
sistémicos y la importancia de las pruebas a excipientes. Se reportó un número creciente
de referencias por sospecha de alergia a la metilprednisolona y triamcinolona
que podría deberse a las recomendaciones del Instituto Nacional de Salud y
Excelencia en el Cuidado para utilizar estos CE para inyecciones de articulaciones
medianas o grandes. También los autores sugieren una fuente nueva y más
disponible de CMC para pruebas de excipientes y proponen un algoritmo de
diagnóstico integral para sospecha de alergia tipo I a CE.
METODOLOGÍA
Recolección
de datos clínicos
Se revisaron los registros médicos de
pacientes con sospecha de RHS tipo inmediato a CE entre 2008 y 2017 de las Fundaciones del Instituto Nacional de Salud de Guy
y St Thomas (Londres, Reino Unido) y los Hospitales Universitarios de Cambridge
de la Fundación del Instituto Nacional de Salud (Cambridge, Reino Unido).
Después de la anamnesis detallada, a los pacientes referidos se les practicó
prueba cutánea de alergia (PC): prueba cutánea por punción [PCP] y prueba
intradérmica [PID]) con los preparativos y excipientes de CE relevantes. Los pacientes
con PC negativas se remitieron para pruebas de provocación al medicamento (PPM)
con la preparación CE índice. Las historias de casos donde el CE índice (es
decir, el CE sospechoso implicado en la reacción alérgica) no era conocido, se
excluyeron. Sólo pacientes con diagnóstico confirmado de alergia (ya sea PC o PPM
positivo) o tolerancia (PPM negativo) se incluyeron. Aquellos con PC negativa,
pero sin PPM confirmatorio se excluyeron.
Los datos extraídos incluyeron sexo y
edad; CE índice, vía de administración (IV, IM, IA, u oral), uso clínico y
síntomas de reacción índice, resultados PCP/PID de CE y excipiente, síntomas y
resultados de la PPM. Se excluyeron las historias clínicas con reacciones
tardías o las reacciones al CE tópico/inhalado. Alergia a otros medicamentos
administrados de manera simultánea durante la reacción índice, como anestésicos
locales mezclados con CE, se excluyeron con PPM relevante antes de pruebas de
alergia para el CE.
Los pacientes sen agruparon en función del
uso clínico del CE y la vía de administración: neuroaxial (epidural, intratecal
o perineural), musculoesquelética (IA o IM), perioperatoria (IV), otros
antiinflamatorios (oral o IV), u otra historia desconocida. Los síntomas de las
reacciones índice se categorizaron según los criterios de definición para la
anafilaxia en: mucocutáneas (urticaria, prurito, enrojecimiento, erupción,
angioedema), respiratorias (disnea, sibilancias/broncoespasmo, estridor, hipoxemia),
gastrointestinales (náusea, vómito, dolor abdominal), hipotensión, y otros/no
clasificados.
Formulaciones
de CE y sus excipientes
Las preparaciones de CE sistémicos comunes
incluyen dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y
triamcinolona. Según el Formulario Nacional Británico, muchas formulaciones de
estas diferentes preparaciones de CE están disponibles. La metilprednisolona está
disponible como acetato de metilprednisolona (Depo-Medrone, Pfizer, Surrey,
Reino Unido), succinato de sodio de metilprednisolona (Solu-Medrone, Pfizer), o
tabletas de metilprednisolona (Medrone, Pfizer). El Depo-Medrone contiene PEG y
cloruro de miristil-gamma-picolinio; la formulación de 40 mg/ml de Solu-Medrone
contiene lactosa. La triamcinolona está disponible como acetonida de
triamcinolona (Adcortyl y Kenalog, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals,
Middlesex, Reino Unido; Triesence, Alcon Laboratories, Reino Unido) o
hexacetonida de triamcinolona (Intrapharm, Berkshire, Reino Unido). Adcortyl,
Kenalog, y Triesence contienen CMC y polisorbato 80. La hexacetonida de triamcinolona
contiene sorbitol (E420) y polisorbato 80.
Pruebas
de alergia
Los pacientes se sometieron a pruebas
cutáneas (tanto pruebas por punción como intradérmicas) con el mismo componente
del esteroide implicado en la reacción índice del CE, así como del excipiente
relevante (de acuerdo con el CE índice). La prueba intradérmica se realizó para
confirmar o refutar los resultados de pruebas por punción o para identificar
una alternativa viable de CE. Las pruebas por punción o intradérmicas se
consideraron positivas si el tamaño de la roncha era mayor de 3 mm a los 20 minutos.
El cloruro de sodio al 0.9% e histamina a 10 mg/ml se utilizaron como testigos
negativos.
La prueba por punción se realizó con una
existencia de soluciones y la intradérmica con diluciones de 1:10 en cloruro de
sodio al 0.9%. Las concentraciones de la prueba por punción y prueba intradérmica
y los fabricantes de los CE fueron como sigue: dexametasona (4 y 0.4 mg/ml;
Hameln Pharmaceuticals Ltd, Gloucester, Reino Unido), succinato sódico de
hidrocortisona (50 y 0.5 mg/ml; Pfizer), acetato de metilprednisolona (40 y 4 mg/ml),
succinato de sodio de metilprednisolona (40 y 4 mg/ml) y acetonida de
triamcinolona (40 y 4 mg/ml). La prueba por punción con PEG se realizó con
Movicol (PEG 3350; Norgine Limited, Harefield, Reino Unido), diluido a 105 mg/ml
de PEG 3350 según las instrucciones del fabricante. Éstas eran concentraciones
no irritantes conocidas, corroboradas por otros reportes y por la práctica
clínica a largo plazo de los autores que incluyen pruebas en voluntarios sanos,
así como pacientes expuestos a CE durante una reacción confirmada a medicamentos
diferentes a los CE. Las pruebas por punción e intradérmica para CMC se realizaron
con gotas de carmelosa al 1% sin diluir y con una dilución de 1:10, estas
concentraciones para las pruebas cutáneas para CMC se confirmaron como no
alergénicas en 8 pacientes control no alérgicos. Los protocolos de pruebas de provocación
se hicieron de manera individual para los pacientes y se ajustaron de acuerdo
con el riesgo. A todos los pacientes se les administró el mismo CE y la misma
fórmula implicada en las reacciones índice. Las pruebas de provocación se
consideraron positivas si signos objetivos sugerían una respuesta mediada por
IgE: erupción agudo/urticaria, angioedema, y habones, disminución en el flujo
espiratorio, disminución en la saturación de oxígeno o de la tensión arterial.
El estudio fue una revisión retrospectiva y todos los pacientes recibieron el
mismo cuidado.
Análisis
estadístico
El análisis estadístico se realizó con
variables del estudio asociadas con el diagnóstico de alergia a CE. Las
variables categóricas se expresaron como número (%) y las variables continuas
como desviación estándar. El test de Fisher y el test T se usaron para comparar
las variables categóricas y continúas entre los grupos de análisis, de manera
respectiva. Las variables con valor P
<.1 se incluyeron en el análisis logístico multivariado para
determinar cuáles variables eran predictores independientes de alergia, un
valor P <0.5 se consideró significativo
de forma estadística. Se usó el programa SPSS versión 20 para analizar las
variables.
RESULTADOS
Características
clínicas y demográficas de los pacientes
Un total de 64 pacientes se refirieron y
se sometieron a investigación por sospecha de RHS tipo 1 a preparaciones de CE.
La demografía, las indicaciones clínicas, la ruta de administración y los
síntomas de las reacciones alérgicas según el CE índice de los pacientes
alérgicos y no alérgicos se citan en la Tabla 1. “Otros indicaciones clínicas de
antiinflamatorios” incluye tratamiento para el asma (n = 7), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (n = 4), tratamiento complementario para
infecciones (n = 2), artritis
inflamatoria (n = 1), enfermedad
inflamatoria intestinal (n = 1),
miositis inflamatoria (n = 1) y lupus
eritematoso sistémico (n = 1). En conjunto,
los pacientes fueron por lo general de mediana edad (mediana: 57 años, rango:
27-87 años) y en su mayoría mujeres (relación M:F =1:3). Del total de 64
pacientes, los medicamentos índice fueron prednisolona (n = 18, 28.1%), triamcinolona (n
= 17, 26.6%), metilprednisolona (n =
17, 26.6%), dexametasona (n = 7,
10.9%) y preparaciones que contienen hidrocortisona (n = 5, 7.8%). Todos los pacientes evitaban todas las formulaciones
de CE a partir de su reacción índice.
Manifestaciones
respiratorias asociadas de forma significativa con alergia confirmada
El análisis de la asociación univariante
reveló que las manifestaciones cardiovasculares (P = .03) y las respiratorias (P
= .01) durante la reacción índice, fueron más probables de manera significativa
en pacientes alérgicos que en los no alérgicos. Sin embargo, sólo las
manifestaciones respiratorias (razón de momio = 6.79 [IC de 95% = 1.36-34.03], P = .02), se mantuvieron significativas de
manera estadística después de la regresión logística multivariada. Por otra parte,
no hubo diferencias significativas entre los alérgicos y los no alérgicos en
las otras variables del estudio (P
> .05).
Alergia
a CE real fue rara, pero a menudo debida a alergia al excipiente
La alergia se excluyó en 55 de 64
pacientes (prueba de provocación negativa con el CE índice). De acuerdo con la
prueba por punción o intradérmica positiva, se confirmó la RHS tipo 1 a
preparaciones de CE en 9 de 64 pacientes (14%). Las características clínicas de
los pacientes se resumen en la Tabla 2. A pesar de repetidos intentos de citar de
nuevo a los pacientes para otras pruebas, no todos completaron el diagnóstico
con prueba del excipiente o provocación oral con alternativas de CE. Dos
tercios (6/9) de los paciente fueron alérgicos al contenido de las
preparaciones de la triamcinolona, de los cuales 2 tuvieron alergia comprobada al
CE por pruebas por punción. Cuatro pacientes con alergia al contenido de las
preparaciones de triamcinolona tuvieron evaluaciones incompletas. En los
restantes 3 de 9 pacientes alérgicos se confirmó que tenían alergia al
contenido de las preparaciones de metilprednisolona debido a alergia al PEG. El
paciente 3 se diagnosticó con alergia al PEG por una prueba de provocación a la
depomedrona (acetato metilprednisolona), pero toleró la solumedrona (succinato
de metilprednisolona libre de PGE). Aunque hay un riesgo teórico de alergia al
acetato, no se realizaron pruebas por punción ni intradérmicas durante la
evaluación inicial, y el paciente declinó regresar para repetir las pruebas. No
se encontró ningún paciente que fuera alérgico a otra preparación de CE:
prednisolona, dexametasona e hidrocortisona.
Discusión
Los autores presentaron la publicación de
cohorte más grande de pacientes con sospecha de alergia a CE con prueba de provocación.
Un estudio previo encontró un total de 106 pacientes con reacciones inmediatas
entre 2004 y 2014.
Reacciones verdaderas de hipersensibilidad
inmediata se encontraron en sólo 14 % de los pacientes referidos por pruebas
cutáneas por punción o prueba de provocación positivas. La mayoría de los casos
confirmados tenían historia de anafilaxia durante sus reacciones. Esto resalta
la importancia de un diagnóstico adecuado y específico (es decir, CE versus
excipiente). Así mismo, se identificó que los pacientes con alergia confirmada tipo
1 fueron más probables de presentar una historia de manifestaciones
respiratorias (disnea, sibilancias, estridor, o hipoxemia) durante su reacción
índice que los no alérgicos. Es por esto por lo que los autores sugieren evaluación
cuidadosa cuando los pacientes con sospecha de RHS tipo 1 a preparaciones de CE
presentan una historia de compromiso respiratorio durante su reacción índice.
Aunque la metilprednisolona, la prednisolona y la triamcinolona fueron los
medicamentos índice sospechados de manera más común en los pacientes referidos
recibidos por los centros de los autores durante los últimos 10 años, una
alergia genuina se confirmó sólo a preparaciones que contenían
metilprednisolona y triamcinolona.
En esta cohorte, la mayoría de los pacientes
con pruebas cutáneas o PPM positivas a varias preparaciones de CE eran en
realidad alérgicos al excipiente más que al CE. Es importante tener en cuenta
que muchos reportes previos de alergia a CE no reportaron pruebas de alergia a
excipientes. Por lo tanto, los autores proponen que la alergia a CE pudo
diagnosticarse en exceso debido a la omisión de las pruebas de alergia al
excipiente. Esto podría tener implicaciones graves como restricciones
innecesarias de CE o exposición involuntaria a otras preparaciones que
contienen el excipiente. De manera específica, todos los pacientes con alergia
confirmada al acetato de metilprednisolona (Depo-Medrone) fueron alérgicos al
excipiente PEG en lugar del componente metilprednisolona. Esto se confirmó por PPM
negativa posterior con el succinato sódico de metilprednisolona libre de PEG
(Solu-Medrone) y pruebas cutáneas positivas a PEG. De manera interesante, no se
identificaron pacientes con alergia verdadera a metilprednisolona. El PEG
(también conocido como macrogol) es un poliéter hidrofílico utilizado de manera
frecuente como surfactante, agente dispersante y como la base de varios
laxantes. Si aún se sospecha de alergia a PEG a pesar de la PCP inicial negativa,
los autores sugieren pruebas adicionales con un rango de diluciones y pesos
moleculares del PEG. Se reportan reacciones sistémicas con PID y PPM oral con el
PEG. Por esto se recomienda que la PID y la PPM deben realizarse de manera
cautelosa cuando el diagnóstico no es certero en pacientes con PCP negativa. De
igual manera, al menos 2 de 6 pacientes con alergia confirmada a acetonida de
triamcinolona tuvieron alergia a la CMC, confirmada con PC positiva a la CMC. La
CMC es un derivado hidrofílico de la celulosa y se utiliza a menudo como un
agente que promueve la solubilización y como lubricante. La alergia a la CMC se
reporta incluso en inyecciones de triamcinolona. De manera desafortunada, la
alergia al excipiente no pudo excluirse en 4 de los 6 pacientes restantes
debido a la falta de disponibilidad de las pruebas para probar la alergia a
excipientes. En respuesta a este déficit, se identificó a la CMC en gotas
oftálmicas como una fuente de CMC tanto para PCP como PID. Desde entonces, se logró
diagnosticar casos de alergia a la CMC con PC positivas después de introducir la
CMC de manera rutinaria en el panel diagnóstico de los autores.
Es importante tener en cuenta que la CMC
oral se absorbe mal a través del tracto digestivo. Es tolerada por pacientes
alérgicos a la CMC administrada de forma sistémica (inyectable) (resultados falsos
negativos). Después de las PC a CMC, los autores recomiendan de manera enfática
pruebas con triamcinolona libre de excipientes en su lugar. Esta preparación no
estaba disponible de forma previa en los centros y los autores fueron incapaces
de determinar si 2 pacientes con alergias confirmadas a Kenalog (pacientes 6 y
7 en la Tabla II) tenían una alergia genuina a triamcinolona y/o a excipientes
(es decir, pruebas cutáneas falsas negativas a la CMC). Sin más evaluación, el
valor predictivo de las pruebas cutáneas a CMC queda por dilucidar.
Los autores propusieron un algoritmo
diagnóstico de sospecha de RHS tipo 1 a varias preparaciones de CE (Fig. 1). Se
incluyó la posibilidad de la alergia a lactosa contenida de forma exclusiva en
la presentación de Solu-Medrone 40 mg/ml, así como al éster succinato de
metilprednisolona que se reportó de forma previa. En el contexto de alergia a CE,
se desconocían los reportes previos de RHS tipo 1 confirmada a otros excipientes
como bencil alcohol, E420, polisorbato 80, y picolinium miristil-gamma; por eso
no se incluyeron en el algoritmo. Sin embargo, pueden considerarse pruebas adicionales
con estos excipientes individualizando cada caso si hay una historia clínica
compatible y todos los demás exámenes persisten negativos. Subsecuente a este
estudio, el rango de estudio completo de alergia mejoró desde la implementación
de este algoritmo diagnóstico exhaustivo.
Todos los pacientes alérgicos a CE deben aconsejarse
bien y, en el caso de alergia a excipientes, proporcionar una lista de preparaciones
comunes que contienen el excipiente. También es importante proporcionar a todos
los pacientes con alergia confirmada una alternativa adecuada: una fórmula
libre del excipiente o un CE diferente de acuerdo con el diagnóstico del
paciente. A diferencia de la alergia tipo tardío, la clasificación Coopman no
parece aplicarse a la RHS tipo 1 y parece haber muy poca reactividad cruzada.
Sin embargo, en vista de la escasez de datos, se recomienda una PPM graduada confirmatoria
con una alternativa de CE.
Las principales limitaciones de este
estudio provienen de la limitación de la revisión de los registros médicos. Los
datos sobre comorbilidades (como el estado asmático), los niveles agudos o basales
de triptasa, o el retraso en la disponibilidad entre la reacción índice y las
pruebas. Además, el algoritmo de diagnóstico y las pruebas completas de
excipientes no estuvieron disponibles de manera consistente durante todo el
periodo de estudio. Aunque los pacientes se llamaron de nuevo para completar la
prueba, casi un tercio de los pacientes alérgicos confirmados (PC o PPM positivas)
se negaron a regresar para completar sus pruebas de alergia. La falta de
disponibilidad de la triamcinolona libre de excipientes no permitió la
diferenciación entre la verdadera alergia a la triamcinolona y/o el excipiente.
Los resultados deben interpretarse en el contexto de diferentes excipientes en las
formulaciones de CE disponibles en diferentes países. Los autores propondrán
más estudios para confirmar el valor predictivo de las PC a la CMC, en especial
con el uso de gotas de Carmelosa para los ojos, así como estudios prospectivos
para evaluar este nuevo algoritmo diagnóstico. Sería de gran interés realizar
investigaciones adicionales sobre la utilidad potencial de las pruebas in vitro como las pruebas de activación
de basófilos en las pruebas de excipientes.
Conclusiones
Se reporta sobre las características
clínicas y los resultados de pruebas de alergia en la mayor cohorte de
pacientes con sospecha de alergia tipo I a preparaciones de CE reportada hasta
el momento. Los pacientes con manifestaciones respiratorias durante su reacción
índice eran más propensos de forma significativa a ser en verdad alérgicos. La
alergia verdadera a las preparaciones de CE fue rara y la mayoría de los casos
confirmados eran en realidad alérgicos a los excipientes. La hipótesis de los
autores es que la alergia CE pudo diagnosticarse en exceso en el pasado.
Destacan la importancia de la prueba de excipientes y sugieren gotas oftálmicas
de carmelosa como una fuente disponible de manera fácil de pruebas para la CMC.
Creen que su algoritmo de diagnóstico integral facilitará el diagnóstico de la
verdadera alergia al CE.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice
Volume 6, Issue 5, September–October 2018, Pages 1655-1661
Original Article
Steroid Allergy: Clinical Features and the Importance of Excipient Testing in a Diagnostic Algorithm
Centro Regional de Alergia e Inmunología
Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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