La esofagitis eosinofílica (EE) es una enfermedad crónica caracterizada por inflamación esofágica rica en eosinófilos. La prevalencia, se estima en 0.05% a 0.1% en los Estados Unidos, y parece que va en aumento, y los hombres de todas las edades se afectan de manera desproporcionada. Los pacientes con EE, en especial los niños, se pueden presentar con un espectro de síntomas. Las respuestas histológicas y clínicas a las dietas elementales y de eliminación proporcionan una evidencia fuerte que los antígenos alimentarios son importantes contribuyentes a la EE.
La leche de vaca (LV) demostró de forma sistemática ser un factor, con trigo, huevo, soya y cacahuate también a menudo relacionados de manera causal. Sin embargo, la naturaleza de la respuesta inmune a alimentos y el papel de esta respuesta inmune en la patogénesis de la enfermedad permanece sin entenderse por completo.
Hay múltiples líneas de evidencia que argumentan en contra de un papel patogénico para los anticuerpos IgE específicos a alimentos (sIgE) en pacientes con EE, que incluyen (1) la falta de síntomas inmediatos en la ingestión de los alimentos, (2) la respuesta pobre a la terapia anti-IgE observada en ensayos clínicos, y (3) el valor predictivo bajo de las pruebas cutáneas por punción o la técnica de análisis en micromatrices con el Microprocesador de Alérgeno en Fase Sólida (ISAC) para identificar alimentos causales. Sin embargo, no se puede excluir por completo un papel para la IgE. El grupo de los autores demostró que la sIgE a alimentos es común en pacientes con EE y que los ensayos con sIgE que usan ImmunoCAP de alta capacidad demuestran resultados positivos a las proteínas de la LV (α-lactoalbúmina [Bos d 4], β-lactoglobulina [Bosd 5], y caseínas [Bos d 8]) en la mayoría de los pacientes con EE. Además, se reportó que los título bajos de sIgE para LV (0.10-1.0 UI/mL) se asocian con remisión histológica en pediatría pacientes con EE en una dieta de eliminación de LV.
Otro isotipo de anticuerpo que llama la atención en los pacientes con EE es la IgG4. Aunque la IgG4 tiene características estructurales que promueven actividad antiinflamatoria y a menudo se considera un mediador de la tolerancia a alérgenos, 2 grupos reportaron de manera reciente la presencia de anticuerpos IgG4 (sIgG4) específicos contra extractos de alimentos, como LV y trigo, en sueros y especímenes de biopsias de tejido esofágico de adultos con EE. La importancia clínica de esos resultados no están claros, en parte porque la prevalencia de sIgG4 para proteínas de alimentos en la población general no está bien establecida y porque no hubo un análisis paralelo con sIgE. Por otra parte, la respuesta sIgG4 a los alimentos no se reporta en niños con EE, ni se estratificaron los resultados para evaluar una diferencia entre sujetos masculinos y femeninos..
Para abordar estas deficiencias, se investigó la IgE sérica y las respuestas de IgG4 para LV, trigo, huevo, soya y cacahuate con ensayos moleculares basados en alérgenos en pacientes pediátricos con EE. Se compararon los resultados con los de los niños de edades similares de una cohorte de nacimiento basada en Boston (Proyecto Viva) no seleccionada para riesgo o enfermedad atópica, lo que da como resultado una población natural que incluye niños alérgicos y no alérgicos. También se amplió el análisis para explorar los efectos del sexo, la edad y el consumo de leche sobre los niveles de sIgG4.
METODOLOGÍA
Sujetos
Los sueros se recolectaron luego de obtener el consentimiento informado en el Hospital Nacional de Niños (Columbus, Ohio) o la Universidad de Virginia (Charlottesville, Va) de 71 niños con EE recién establecida o activa en quienes el diagnóstico se confirmó por biopsias esofágicas que demostraban 15 o más eosinófilos por campo de alta potencia (eos/cap). Los sujetos de control incluyeron 210 niños seleccionados al azar de un estudio de cohorte de nacimiento de Boston (Proyecto Viva), que incluyó la extracción de sangre de 647 niños en los primeros años de la adolescencia. Los criterios de inclusión y los detalles de inscripción para los sujetos de control y los grupos para el análisis secundario se encuentran en la Sección de métodos en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org.
Inmunoensayos
Con el instrumento ImmunoCAP 250 (Thermo Fisher Scientific, Uppsala, Suecia), se probaron los sueros para sIgE para LV, trigo, clara de huevo, soya y extractos de cacahuate; IgE total; sIgG4 para gluten, gliadinas, nBos d 4, nBos d 5, nBos d 6, nBos d 8, lactoferrina bovina (Bos d LF), galactosa-α-1,3 galactosa (α-gal), rTri a 14, rTri a 19, nGal d 1, nGal d 2, nGal d 4, nGly m 4, nGly m 5, nGly m 6, rAra h 1, rAra h 2, rAra h 3, rAra h 8 y rAra h 9; e IgG4 total (ver Tabla E1 en el repositorio en línea de este artículo en www.jacionline.org). Sólo los sueros que fueron positivos para sIgE para todo el extracto de LV se analizaron para sIgE para proteínas individuales de la LV. Los ensayos para lactoferrina y α-gal se realizaron mediante acoplamiento de lactoferrina biotinilada purificada a partir de LV (Sigma-Aldrich, St Louis, Mo) o α-gal unida a albúmina sérica humana (V-Labs, Covington, La) a estreptavidina ImmunoCAP.
Los resultados de la IgG4 se expresaron en microgramos por mililitro (positivo = >0.07 mg/mL). Los resultados de la IgE se expresaron en unidades internacionales por mililitro (positivo = >0.10 UI/mL). Para la comparación cuantitativa de los resultados de sIgE e sIgG4, 1 IU/mL de IgE se convirtió en 2.42 ng/mL. Los detalles sobre el total de las mediciones de IgG4 y otros análisis de anticuerpos IgG específicos se proporcionan en la sección Métodos en el repositorio en línea de este artículo.
Estadísticas
Se compararon los datos demográficos/clínicos y los títulos de anticuerpos entre pacientes con EE y sujetos control mediante el uso de Mann-Whitney, T Student, o pruebas χ2 (o la prueba exacta de Fisher, cuando corresponda). Las diferencias en los títulos de anticuerpos se evaluaron en grupos múltiples con la prueba de Kruskal-Wallis. Se evaluaron los cambios en los títulos de anticuerpos antes y después de las dietas de eliminación con la prueba de rango con signo de Wilcoxon. Las asociaciones entre los niveles de sIgE para LV e sIgG4 y el estado EE se evaluaron mediante análisis de regresión logística. Los modelos se ajustaron por edad, sexo y consumo de leche. El consumo de leche se evaluó mediante cuestionario o historia clínica y se dicotomizó como sí o no. Las estadísticas se realizaron y visualizaron con el programa estadístico STATASE/11 (StataCorp, College Station, Tex) y el programa GraphPad Prism (versión 7, GraphPad Software, La Jolla, California).
RESULTADOS
Datos demográficos e historia clínica de los sujetos
Los niños con EE y los niños control fueron similares con respecto a la edad, el índice de masa corporal y la historia de asma, aunque el grupo con EE incluyó niños con un rango más amplio de edades (Tabla 1). De acuerdo con el dominio masculino de esta enfermedad, los niños fueron un porcentaje mayor de la cohorte EE. Ambos grupos eran de predominio blanco; sin embargo, la proporción de sujetos no blancos fue mayor de manera significativa entre los sujetos control en comparación con pacientes con EE. Los niveles totales de IgE y las historias reportadas de rinitis, eccema y alergia a los alimentos fueron mayores entre los niños con EE que los niños control.
Todos los pacientes con EE estudiados aquí tenían EE activa; es decir, una muestra de biopsia esofágica mostró 15 o más eosinófilos/cap de 1 o más muestras de biopsia esofágica en el momento de la inscripción, con un recuento promedio de eosinófilos máximo de 40 eosinófilos/cap (rango intercuartil [IQR], 25-60 eosinófilos/cap). Todos menos 6 pacientes con EE se trataron con un inhibidor de bomba de protones.
El síntoma gastrointestinal reportado de manera más común entre los pacientes con EE fue disfagia, seguido de dolor abdominal, vómitos, reflujo e impactación de alimentos. Un historial familiar de EE o reflujo fue común (20%) entre los pacientes con EE. Aproximadamente tres cuartos de los pacientes con EE (n = 53/71) reportaron el consumo de LV en comparación con 98% en la población de control. De los 18 pacientes con EE que evitaban la LV, 2 la evitaban de forma exclusiva, mientras que 16 evitaban LV y al menos 1 otro alimento. El cuestionario utilizado para evaluar la historia clínica para los niños de control no incluyó preguntas relacionadas con los síntomas gastrointestinales, y la esofagoscopia no se realizó en los sujetos de control.
Cribado de sIgG4 para alérgenos alimentarios moleculares en pacientes con EE
Para comenzar a definir la naturaleza de la respuesta de IgG4 a alérgenos alimentarios en pacientes con EE, se investigaron los sueros de un subgrupo de pacientes con EE (n = 30/71). Los sueros se analizaron para sIgG4 para 21 alérgenos alimentarios de LV, trigo, cacahuate, soya y huevo. Los títulos más altos de sIgG4 se vieron para Bos d 4, Bos d 5, Bos d 8, y gluten, aunque las sIgG4 para otras proteínas alimentarias también fueron comunes (Fig. 1).. Bos d 4 y Bos d 5 son proteínas purificadas, mientras que Bos d 8 y el gluten representan mezclas de proteínas relacionadas de forma estrecha. Debido a la magnitud pronunciada de sIgG4 a las proteínas de la LV y el hecho de que a menudo se reporta que la LV sea el alimento causal más común en pacientes con EE, los ensayos subsecuentes se centraron en la respuesta a la LV. La especificidad de los ensayos de IgG4 para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 se respaldó por los resultados de los estudios de absorción con proteínas purificadas conjugadas a las perlas de Sefarosa (ver Fig. E1, A, en el repositorio en línea de este artículo). La precisión cuantitativa se validó por medio de comparación a RIAs con 3 diferentes mAbs anti-IgG4 (ver Fig.. E1, B). Otros estudios que usan Sefarosa conjugada a la proteína G o mAb (para unir IgG sérica o IgG4, de manera respectiva) demostraron que la respuesta de IgG a las proteínas LV en pacientes con EE es IgG4 de manera predominante.
Caracterización de proteínas sIgG4 para LV en niños con EE y niños de control
A continuación, se amplió la investigación de las proteínas de la LV para incluir los 71 pacientes con EE y los 210 sujetos de control. A pesar de que se detectaron anticuerpos contra al menos 1 proteína de LV en casi todos los sujetos en ambos grupos (>97%), los niveles de sIgG4 a Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 fueron mayores de manera significativa en pacientes con EE que en sujetos de control (cada P <.001; Tabla II).
También se compararon los niveles de sIgG4 con las proteínas de la LV en los 2 grupos como una función de si los sujetos produjeron sIgE para la LV. Los niveles de sIgG4 para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 fueron mayores de manera significativa en niños con EE sensibilizados a la LV que en niños de control, de forma independiente de si los niños de control estaban sensibilizados. Para los niños con EE que no estaban sensibilizados con LV, esta respuesta sólo alcanzó significancia cuando se comparó con Bos d 5 y Bos d 8 en sujetos de control no sensibilizados. Como un control adicional, los niveles de sIgE e sIgG4 para las proteínas de la LV se compararon con los de una cohorte de niños (n = 10) con una historia de anafilaxia mediada por IgE a la LV (y que no consumían productos lácteos). La magnitud de las respuestas sIgG4 fue mucho mayor en niños con EE que niños con anafilaxia inducida por LV (ver Tabla E3 en el repositorio en línea de este artículo).
Debido a que los títulos de sIgG4 para las proteínas de la LV en pacientes con EE son muy altos, fue posible una comparación directa de las cantidades de sIgG4 con IgG4 total. Hubo una tendencia no significativa hacia niveles mayores de IgG4 total entre pacientes con EE comparados con sujetos control. La medición directa de sIgG4 para LV se limitó por cuestiones técnicas relacionadas con el enlace de fondo; sin embargo, se obtuvo una medida sustituta para sIgG4 para LV al sumar los títulos de sIgG4 para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8. Expresar sIgG4 para estos 3 proteínas de la LV como porcentaje de IgG4 total demostró que estos anticuerpos representan una mayor proporción de la IgG4 en suero en pacientes con EE en comparación con los sujetos control (P < .001; ver Fig. E3, B).
Caracterización de títulos sIgE para LV, relaciones IgG4/IgE, y asociaciones con EE
De manera reciente, el grupo de los autores reportó que los anticuerpos IgE para los alimentos, de manera específica sIgE para LV de título bajo a moderado, se asocian con EE entre niños programados para esofagoscopia. Aquí se encontró que los niveles de sIgE para alimentos se detectaron de forma común en el suero de la cohorte con EE (76%), pero de manera interesante, 36% de los niños control también tenían sIgE detectable para leche. Aunque en su mayoría de bajo título (0.10-2.0 UI/mL), los valores fueron mayores en niños con EE que en los niños controles. Además, se realizaron ensayos sIgE para los componentes específicos de la leche Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 en los sueros de los 71 pacientes con EE y los 210 sujetos de control. De acuerdo con los resultados que utilizan extracto de LV, la frecuencia y los niveles detectables de sIgE para los 3 componentes de la leche fueron mayores en niños con EE que en niños control.
Con el valor aceptado de forma general de 1 UI=2.42 ng de IgE, se convirtieron las unidades de sIgE a microgramos por mililitro y se calcularon las relaciones de sIgG4/sIgE para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 en sujetos con niveles detectables de sIgG4 e sIgE. De manera no sorprendente, la prevalencia de las respuestas coexistentes sIgG4 e sIgE para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 fue mayor de manera significativa entre los pacientes con EE (cada P < .001). Los valores absolutos de sIgG4 para las proteínas de la LV fueron de forma común 10,000 veces más grandes que la respuesta de IgE a la misma proteína en los sueros de los niños con EE y los niños del grupo control.
A continuación, se determinó la fuerza de la asociación para sIgG4 para las proteínas de la LV con EE. Hubo razones de momios (OR) positivas para las 3 proteínas de la LV con sIgG4 de título moderado a alto (>1.0 mg/ml) y de título alto (>10 mg/ml). La asociación más fuerte fue para sIgG4 de título alto para Bos d 8 (OR, 8.4, IC de 95%, 4.3-15), pero de manera notable, estos valores no fueron diferentes de manera significativa que las razones de momios basadas en la presencia de proteínas sIgE a LV.
Niveles de sIgG4 para LV ajustados por edad, sexo y consumo de lácteos
En comparación con los niños de control, la cohorte con EE tenía una mayor heterogeneidad en la edad y la dieta y un mayor porcentaje de niños. Por lo tanto, se evaluaron las respuestas de sIgG4 para LV en subgrupos de las poblaciones de EE y control. Además, se llevó a cabo el análisis de regresión teniendo en cuenta las diferencias en edad, sexo y consumo de LV Primero, se enfocaron en los niños con EE de 10 a 18 años (mediana 14 años) ya que estos se relacionaron de manera más estrecha con los niños de la cohorte Proyecto Viva (mediana 12.9 años; Fig. 3). De los 29 niños y 15 niñas en este subgrupo EE, la mayoría consumía productos lácteos (86% y 80%, de manera respectiva). No hubo una diferencia clara en los niveles de sIgG4 para las proteínas de la LV en aquellos que consumieron o evitaron lácteos, aunque este análisis se limitó por el número pequeño de niños que evitaban lácteos en este grupo de edad. Los títulos de sIgG4 para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 fueron mayores en niños con EE que en niños control y también en niñas con EE que en niñas control (Fig.3). De manera interesante, hubo una tendencia hacia niveles más altos de sIgG4 para las proteínas de la LV en los niños con EE en comparación con las niñas con EE, pero la diferencia fue sólo significativa para Bos d 5 (P = .009). Por el contrario, en la población de control había una tendencia en la dirección opuesta entre los niños y niñas, de acuerdo con esto, la contabilidad de regresión logística para la edad y el consumo de productos lácteos sugirió una asociación más fuerte entre sIgG4 de título alto y EE entre niños que niñas. Por ejemplo, las razones de momios ajustadas fueron mayores de 20 para las 3 proteínas de la LV en niños (Tabla IV). Por el contrario, las razones de momios para niñas fueron menos de 10 para las 3 proteínas de la LV, y en el caso de Bos d 5, La OR no fue significativo de manera estadística. Sin embargo, en el modelo combinado el sexo no alcanzó significancia como un término de interacción.
El grupo de niños más pequeños con EE (2-9 años) consistió en 20 niños y 7 niñas. De estos, 37% evitaban todos los lácteos, y los títulos de sIgG4para Bos d 5 y Bos d 8 fueron más bajos de manera significativa en aquellos que evitan productos lácteos (y tenpían a ser más bajos para Bos d 4; ver Fig. E4). De manera notable, sin embargo, los títulos de sIgG4 para Bos d 5 y Bos d 8 fueron detectables en los 10 sujetos que evitaban los productos lácteos. Aunque la población de control en el estudio actual no coincide con la edad de los niños pequeños, este es una prevalencia mayor que un reporte reciente que investigó las respuestas sIgG4 en una cohorte de nacimiento a los 2 años. En los niveles de IgG4 total no influyeron de manera significativa el sexo, la edad o el consumo de LV.
Debido a que los experimentos iniciales revelaron que los niveles de sIgG4 para el gluten a menudo son altos en niños con EE, también se evaluó la fuerza de esta asociación. La razón de momios de los niños con EE (ajustada según la edad y el consumo de lácteos) fue menor para el gluten (OR, 7.4; IC de 95%, 3.0-18) que para las proteínas de la LV, y la asociación no fue significativa en las niñas (OR, 2.7; IC de 95%, 0.8-9). También se trató de evaluar si se modificó la asociación de las respuestas sIgE a las proteínas de la LV cuando la cohorte se estratificó por sexo y se ajustó por edad y consumo de lácteos. De manera interesante, y en contraste con los resultados para sIgG4, no se fortaleció la asociación de las respuestas sIgE a las proteínas LV (así como al extracto) y la EE cuando se consideró para la edad y el consumo de lácteos, y fue mínima la evidencia de un efecto del sexo.
Cambios en los niveles de sIgG4 para las proteínas de la LV durante un dieta de eliminación de LV
Por último, se monitorizaron los niveles de sIgG4 para las proteínas de la LV para evaluar cambios en los títulos cuando se eliminó la LV de las dietas de 13 niños con EE. Los niveles de sIgG4 para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 disminuyeron en un promedio de aproximadamente 40% a 60% después de 6 a 8 semanas de la dieta libre de LV (ver Fig. 4 y Fig. E7). Los niveles disminuyeron en todos los sujetos, incluso en quienes experimentaron la remisión durante la dieta (n = 8) y aquellos que no experimentaron remisión (n = 5). A pesar de la disminución asociada con la dieta de evitación, los niveles promedio fueron aún mayores en los niños con EE que en los niños control.
Discusión
Aunque los niveles sIgE para las proteínas de la LV y otros alimentos son comunes en pacientes con EE, los títulos son por lo general bajos, y la evidencia existente no respalda un papel causal para la IgE. Los datos presentados aquí demuestran que títulos altos de sIgG4 para las proteínas de la LV son mucho más comunes en niños con EE que en los niños en adolescencia temprana de una cohorte de nacimiento. Según el conocimiento de los autores, los niveles de sIgG4 para alérgenos alimentarios en pacientes con EE son algunos de los niveles más altos, si no los más altos, de sIgG4para cualquier antígeno reportado en niños. Los niveles altos de IgG4 en relación con la IgE son un patrón serológico a menudo observado con la tolerancia a alérgenos, como la respuesta a la inmunoterapia con alérgenos, al recibir múltiples picaduras de abejas, o vivir con un gato. Por lo tanto, la EE desafía la visión tradicional de la IgG4 debido a que los altos títulos de sIgG4 de forma clara no se asocian con tolerancia esofágica a la LV.
En sujetos no alérgicos, la IgG4 contribuye con una pequeña proporción de IgG en el suero; sin embargo, el rango normal para los niveles séricos de IgG4 (0.01-2.00 mg/mL) implica una mayor variabilidad que la vista con otros isotipos de IgG. Al usar ensayos con diferentes mAbs para epítopos específicos de cadena pesada en la IgG4, se proporcionó la confirmación de la sIgG4 y la cuantificación de IgG4 total. Además, se encontró que la sIgG4 para las proteínas de la LV puede representar una proporción significativa de la IgG4 total, y estaba claro que las relaciones sIgG4/sIgE para Bos d 4, Bos d 5 y Bos d 8 a menudo eran 10,000:1 o más. En contraste, las alergias alimentarias con anafilaxia se asocian a niveles altos de sIgE, a menudo en presencia de niveles bajos de sIgG4. De manera biológica, la IgG4 tiene varias características para mantenerse con su papel en la tolerancia a alérgenos, como la monovalencia funcional causada por el intercambio de brazos Fab, la imposibilidad de activar el complemento, y la afinidad baja para la mayoría de los receptores Fcγ. El reporte inicial que demuestra niveles altos de sIgG4 en el suero y el esófago de adultos con EE fue intrigante. Aunque las investigaciones confirmaron esas observaciones, en los ensayos para sIgG4 se usaron extractos de alimentos completos en lugar de proteínas purificadas, eran sólo semicuantitativos, y no se compararon con niveles de SIgE a los mismos alimentos.
Elegir grupos de control para estudios sobre enfermedades alérgicas es desafiante ya que la sensibilización alérgica es común en la comunidad. Por lo tanto, elegir sólo sujetos control “no alérgico” o “no sensibilizado” puede excluir a gran parte de la población. La selección de sujetos de control sometidos a esofagoscopia y que no cumplieron con los criterios para EE también tiene dificultades. El grupo de control utilizado aquí fue 210 niños adolescentes tempranos de una cohorte que se inscribió antes del nacimiento, y la historia alérgica no desempeñó ningún papel en el reclutamiento. Los datos de casos y controles hicieron posible evaluar el riesgo de diagnóstico de EE asociada con títulos de sIgG4 y sIgE para alimentos. Por ejemplo, el título alto (>10 mg/ml) de sIgG4 para Bos d 8 tuvo una OR de 8.4 (IC 95%, 4.3-15) para el estado EE. De manera interesante, cuando se ajusta por edad y consumo de LV, hubo una tendencia a una asociación más fuerte entre los niveles de IgG4 y EE para niños que niñas. Este último hallazgo es interesante en particular a la luz del hecho de que la EE es más común en sujetos masculinos de todas las edades.
Las razones de momios significativas entre las respuestas de IgG4 para LV y EE sugieren que la sIgG4 podría asociarse con la inflamación y la fibrosis observadas en pacientes con EE. Esto no quiere decir que la IgG4 en sí misma sea causal, sino que es casi seguro que sea un componente de la respuesta inmune que impulsa la EE. Una posibilidad real es que la sIgG4 para la LV es un epifenómeno en pacientes con EE, quizás relacionado con una respuesta aberrante TH2 o de células T reguladoras. En consecuencia, el hecho de que la sIgG4 no es suficiente para causar EE se apoya por el hecho de que 10% de los sujetos de control también tenía título alto de sIgG4 para las proteínas de la LV. Este número es por mucho mayor que el número de casos de EE que se esperaría en una población no seleccionada basada en la prevalencia nacional de la enfermedad. Sin embargo, no puede descartarse por completo un papel patogénico para la IgG4. Por ejemplo, la EE tiene características en común con la enfermedad relacionada con IgG4. No sólo ambas enfermedades son dominantes en el género masculino y sensibles a esteroides, sino que están presentes biomarcadores de la enfermedad relacionada con IgG4, como células plasmáticas productoras de IgG4 y depósito de IgG4 granular, en el esófago en pacientes con EE.
Un escenario posible por el cual la IgG4 podría ser patogénica implica la formación de complejos inmunes extracelulares, que se vería favorecido en una situación en la que los niveles de anticuerpos sIgG4 se limitaron en gran medida a un único alérgeno (grupo) y concentraciones altas del alérgeno estaban presentes en el tejido antes del intercambio del brazo Fab. Esto es consistente con la observación de que los niveles de sIgG4 para las proteínas de la LV contribuyeron más de 10% de la IgG4 total en 35% de los pacientes con EE. En conjunto, la pregunta de si los títulos altos de sIgG4 son un epifenómeno o se involucran de forma mecanística en la inflamación observada en pacientes con EE es un área importante para consultas futuras.
De manera independiente del papel exacto de la IgG4 en pacientes con EE, los títulos altos de esta subclase de anticuerpos pueden proporcionar una idea de los motivos para la tolerancia fallida. La recombinación del cambio de clase (RCC) de las células B a IgG4 comparte elementos que se involucran en la RCC a IgE, como la IL-4 y la IL-13. Sin embargo, la IgG4 también se asocia con niveles altos de la IL-10 secretada por las células B y T reguladoras. Los pacientes con EE tienen niveles aumentados de TGF-β1 localizado a eosinófilos y mastocitos en el esófago. El TGF-β1 puede suprimir la RCC a IgE y también promover la acumulación de mastocitos y la supervivencia de eosinófilos. Las células T desempeñan un papel central en la RCC; por lo tanto, los defectos en la parte superior de la cascada en la activación o el desarrollo de las células T podrían contribuir tanto a la patología como a la producción de IgG4 en pacientes con EE.
Los niveles séricos altos de sIgG4 para las proteínas de la LV en pacientes con EE resaltan algunos problemas prácticos relacionados con el diagnóstico in vitro. Uno es la cuestión de si los niveles de sIgG4 para la LV podrían ser útiles como un biomarcador para el diagnóstico o el control de la EE. A pesar de que es claro esto requeriría una investigación prospectiva, la diferencia en los razones de momios entre niñas y niños reportadas aquí sugiere que esta pregunta debe abordarse teniendo en cuenta el sexo. Además, los hallazgos aquí podrían arrojar la luz sobre por qué múltiples los estudios que utilizan ISAC proporcionaron resultados que entran en conflicto con los resultados de ImmunoCAP con respecto a la relación entre los niveles sIgE para alimentos y la EE. Por ejemplo, 2 grupos mostraron de manera reciente poca evidencia de sIgE para las proteínas de la LV mediante el uso de ISAC para estudiar los sueros de adultos con EE. De forma previa, se reportó este fenómeno en pacientes adultos y pediátricos con EE, pero se encontró que muchos de esos sueros produjeron resultados positivos con ImmunoCAP. Comparado con ISAC, el ImmunoCAP acomoda aproximadamente 106 veces más alérgeno. Se reportó supresión de señales ISAC en adultos con alergia al pasto que reciben inmunoterapia subcutánea para el polen de pasto. Las proporciones muy elevadas de sIgG4/sIgE para las proteínas de la LV vistas aquí proporcionan una explicación simple para los resultados negativos con análisis de micromatrices de sIgE en pacientes con EE.
Una limitación de este estudio es que muchos alérgenos de otros alimentos no se caracterizaron y, por lo tanto, no están disponibles para su uso en ensayos comerciales. Además, los datos muestran respuestas IgG4 a proteínas de otros alimentos que se incluyen en la dieta de la eliminación de 6 alimentos. Esto es en particular cierto para el trigo. Se encontraron niveles altos de sIgG4 para gluten, pero no para Tri a 19 u otras gliadinas. El trigo es un material complejo que contiene de forma potencial muchos alérgenos candidatos relevantes para la EE. Además, los alérgenos de trigo pueden tener reactividad cruzada con pastos y otros alimentos. Aunque se reconoce la presencia de niveles altos de sIgG4 para el gluten en pacientes con EE, estos resultados son en la actualidad difíciles de interpretar en un nivel molecular, como se pudo hacer para la LV. Por otra parte, la asociación de los niveles sIgG4 para el gluten no fue tan fuerte como la asociación con niveles de sIgG4 para proteínas de la LV.
Otra limitación es que los síntomas gastrointestinales no se evaluaron en los sujetos de control ya que no se incluyeron preguntas en el cuestionario. Además, no es factible realizar la esofagoscopia con biopsia en niños control en esta cohorte de nacimiento. Es posible que algunos niños incluidos en el grupo de control podrían tener EE, pero los autores creen que esto es poco probable dada la prevalencia de esta enfermedad. De acuerdo con una prevalencia nacional estimada que se aproxima a 100/100,000 sujetos, es poco probable que hubiera más de 1 o 2 casos (si los hubiera) en la cohorte de control.
La medición de anticuerpos para proteínas específicas ya proporcionó información importante sobre la respuesta de IgE a los alimentos. Con el mismo enfoque, se reportó aquí que los títulos de sIgG4 para las proteínas de la LV son mayores en niños con EE que en niños de una cohorte de nacimiento no seleccionada. De manera interesante, los resultados también sugieren que la diferencia relativa en la magnitud de la respuesta sIgG4para la LV entre niños con EE y los niños control puede ser mayor en niños que en niñas. Una investigación adicional sobre la naturaleza de los anticuerpos sIgG4 para alimentos debe informar los esfuerzos para desentrañar la respuesta inmune causal en pacientes con EE, así como el desarrollo de biomarcadores no invasivos de la enfermedad.
Food allergy and gastrointestinal disease
Specific IgG4 antibodies to cow's milk proteins in pediatric patients with eosinophilic esophagitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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