“Una onza de prevención es tan valiosa
como una libra de cura” es un adagio apropiado para describir la mayoría de las
investigaciones sobre la alergia alimentaria (AA) en la última década. Dado que
en la actualidad no existe una cura, la investigación se centra cada vez más en
las intervenciones dirigidas a la prevención de la AA. Estas intervenciones en
general se aplican temprano en la vida e incluyen la prevención primaria, que
busca prevenir el inicio de la sensibilización de tipo IgE, y la prevención
secundaria, que busca interrumpir el desarrollo de la AA en niños
sensibilizados con IgE.
Este capítulo discutirá las posibles
razones del incremento de la AA, se revisará el conocimiento actual sobre los
métodos de prevención primaria de las investigaciones publicados de manera reciente,
se describirán los problemas estadísticos en los estudios de prevención de la AA,
y se resumirán de forma breve las posibles direcciones para las investigaciones
futuras. El enfoque principal estará en las lecciones aprendidas de los ensayos
controlados aleatorizados (RCTs) publicados de manera reciente “Aprendizaje Temprano
sobre la Alergia al Cacahuate” (LEAP), “La Persistencia de la Tolerancia Oral
al Cacahuate” (LEAP-On), y “La Cuestión sobre la Tolerancia” (EAT), pero también
se incluyen otras publicaciones sobre la investigación de la prevención de la AA.
HIPÓTESIS
DEL INCREMENTO EN LA AA
Varias hipótesis se presentaron para
explicar el aumento de la AA. La integración de las hipótesis de la deficiencia
de la vitamina D, la higiene y la exposición dual al alérgeno (que es el enfoque
de este capítulo) se muestran en la Fig. 1. Este artículo se centra en la
hipótesis de la exposición dual al alérgeno, ésta sugiere que la
sensibilización alérgica a los alimentos ocurre por medio de la sensibilización
cutánea a dosis bajas, mientras que el consumo temprano de la proteína
alimentaria induce la tolerancia oral. Esta hipótesis se desarrolló después de
la publicación de los estudios que demuestran una asociación fuerte entre la
exposición dietética, el eccema y el desarrollo de la AA.
Estudios
que demuestran el rol de la sensibilización cutánea en pacientes con AA
Los estudios observacionales y los
estudios in vitro en animales y
humanos demostraron la sensibilización transcutánea a los alérgenos
alimentarios por la piel eccematosa inflamada. En los sujetos humanos, la
aplicación tópica del aceite de especies de Arachis
(cacahuate) sobre la piel eccematosa durante la infancia se asoció de manera
significativa con la alergia al cacahuate en niños con eccema. La exposición
ambiental al cacahuate durante la infancia (evaluada por el consumo de
cacahuate en el hogar) aumentó el riesgo de alergia al cacahuate; sin embargo,
si los bebés consumieron cacahuate en el primer año de vida, estuvieron
protegidos contra la alergia al cacahuate.
Estudios más recientes encontraron que la
gravedad del eccema aumenta el riesgo de sensibilización al cacahuate y la
alergia es probable como resultado de la exposición al antígeno del cacahuate
en el polvo doméstico. Se observó un aumento similar en la sensibilización al
cacahuate y el riesgo de alergia en los niños con mutaciones de pérdida de la
función de la filagrina expuestos a niveles altos de alérgenos de cacahuate en
el polvo doméstico. Esto proporciona un buen ejemplo de las interacciones
genético-ambientales que conducen al desarrollo de la alergia al cacahuate en
los niños pequeños.
Un estudio transversal evaluó la ruta de
la exposición al cacahuate en el desarrollo de la alergia y el consumo de
cacahuate por parte de la madre durante el embarazo, la lactancia y el primer
año de vida mediante un cuestionario. El consumo doméstico de cacahuate también
se cuantificó. La mediana del consumo doméstico semanal de cacahuate en los
pacientes con alergia al cacahuate aumentó de manera significativa (18.8 g) en
comparación con los sujetos control sin alergia (6.9 g) y los sujetos control
de riesgo alto (1.9 g). Estos hallazgos sugieren que los niveles altos de
exposición ambiental al cacahuate durante la infancia pueden promover la
sensibilización y respaldan la hipótesis de que la sensibilización al cacahuate
ocurre como resultado de la exposición ambiental.
Estudios
que demuestran el rol de la inducción a la tolerancia en la infancia temprana
Un estudio ecológico que exploró la
prevalencia de la alergia al cacahuate en los bebés en Israel en comparación
con los bebés en el Reino Unido (UK) encontró una tasa más alta de manera
significativa en el UK (1.85% contra un 0.17%, P < .001). Este aumento de 10 veces más en la prevalencia de la
alergia al cacahuate en los niños del UK se mantuvo después de tener en cuenta
los factores de confusión. Una explicación para esta diferencia es que el
cacahuate se introdujo a una edad más temprana y se consumió en cantidades
mayores en los bebés israelíes: 7.1 g de proteína de cacahuate por mes en
comparación con la exposición (0 g) a la proteína del cacahuate en los niños
del UK (P < .001).
La hipótesis de la exposición dual al
alérgeno combina datos observacionales que exploran la sensibilización cutánea
y la inducción temprana de la tolerancia y propone que el equilibrio de
exposiciones durante el primer año de vida (de acuerdo con si la exposición
inicial al cacahuate es por la piel o el intestino) prepara al sistema
inmunitario a la alergia o a la tolerancia (de manera respectiva). Existe una
ventana de oportunidad durante el primer año de vida del niño para influenciar
una respuesta de tolerancia. La hipótesis de la exposición dual al alérgeno, de
manera predominante bajo el aspecto de la inducción de la tolerancia oral, se
probó en varios RCTs, que se analizan a continuación.
RCTs de
la inducción de la tolerancia oral
Para los fines de este capítulo, se considera
que la tolerancia es un estado de falta de respuesta clínica a un alérgeno
conocido. Más adelante en este capítulo, se discutirá la evidencia sobre la
tolerancia que se puede presentar sin la necesidad de una exposición continua a
ese alérgeno después de los programas de inducción de tolerancia oral.
Alergia
al cacahuate
El estudio LEAP se desarrolló después de
la publicación de datos observacionales que muestran que el consumo temprano y
regular de cacahuate se asoció con la prevención de la alergia al cacahuate, en
particular en niños con riesgo mayor debido a una barrera cutánea comprometida.
El estudio LEAP fue un RCT que evaluó la inducción de la tolerancia oral al
cacahuate en niños de riesgo alto (con eccema grave, alergia al huevo, o ambos)
de edades de entre 4 y 11 meses en el UK. Los bebés se aleatorizaron para el
consumo de productos de cacahuate por al menos 3 veces a la semana (un promedio
de 6 g de proteína de cacahuate por semana) o para evitar por completo
cualquier cacahuate hasta los 60 meses de edad.
Los resultados del LEAP mostraron que la
introducción temprana y el consumo regular y continuo de cacahuate redujeron de
manera significativa el número de niños con alergia al cacahuate a los 60 meses
de edad en comparación con aquellos que evitaron el cacahuate. El análisis por
intención de tratar (ITT) mostró que en el grupo que evitó el cacahuate, 17.2%
de los niños tenía alergia al cacahuate probada por reto a los 60 meses de
edad, en comparación con 3.2% en el grupo de consumo de cacahuate (81% de
reducción relativa). Por lo tanto, el estudio LEAP demostró la prevención
primaria y secundaria: hubo una reducción en la alergia al cacahuate a los 60
meses de edad en aquellos niños que tuvieron la introducción temprana al
cacahuate, de manera independiente de su estado de sensibilización al inicio (de
acuerdo con la prueba cutánea [SPT] y niveles de IgE específica, Fig. 2).
También se encontró que la introducción
temprana del cacahuate era efectiva para prevenir la alergia al cacahuate en un
análisis por protocolo pero no por ITT de los niños que participaron en el
estudio EAT, un RCT en el que los niños de población general alimentados con seno
materno exclusivo se eligieron de manera aleatoria para consumir cacahuate
(junto con otros 5 alimentos alergénicos) a partir de los 3 meses de edad o
para seguir con seno materno exclusivo hasta los 6 meses de edad, después de lo
cual los padres introdujeron alimentos alergénicos como ellos lo deseaban. Los
niños a los que les introdujo el cacahuate por protocolo desde los 3 meses de
edad tenían de manera significativa menos probabilidades de tener alergia al
cacahuate que aquellos que siguieron el consejo del Departamento de Salud del
UK para retrasar la introducción de los alimentos sólidos hasta los 6 meses de
edad (análisis por protocolo: 0% versus 2.5%, P = .003). Es importante reconocer que los análisis por protocolo
pueden introducir un sesgo oculto a menos que la probabilidad de recibir la
intervención sea aleatoria con respecto a todos los predictores del resultado
de un estudio. Sin embargo, un análisis de las variables instrumentales de los
datos del estudio EAT no mostró evidencia de que la estimación de la eficacia
por protocolo estuviera sesgada, lo que sugiere que la introducción temprana
del cacahuate es una estrategia efectiva de prevención, incluso en la población
general.
En un metaanálisis publicado reciente
sobre la inducción de la tolerancia oral, Ierodiakonou y colaboradores señalan
con evidencia de “certeza moderada” que la introducción del cacahuate entre los
4 y 11 meses de edad reduce el riesgo de alergia al cacahuate (riesgo relativo
[RR], 0.29; IC 95%, 0.11-0.74) de acuerdo con 2 RCT (los estudios LEAP y EAT)
que investigan la introducción temprana del cacahuate en 1550 niños.
Alergia
al huevo
Seis RCTs de diferentes países publicaron
sus hallazgos que evalúan la introducción del huevo durante la infancia para la
prevención de la alergia al huevo, como se detalla en la Tabla I. Hay una gran
variabilidad en las poblaciones reclutadas (cohortes de riesgo alto vs
población control) y en la forma utilizada del huevo en estos estudios (desde
huevos enteros crudos pasteurizados hasta huevos menos alergénicos calentados
en extenso), lo que dificulta la comparación de los hallazgos. No obstante, hay
algunos puntos en común entre los resultados de los estudios.
Dos RCT utilizaron la sensibilización al
huevo como el objetivo primario del estudio; aunque no se observó un efecto
significativo sobre los niveles de IgE específica de clara de huevo en el
estudio “La prevención de la Alergia al Huevo de Gallina” (HEAP), el estudio “La
Alergia al Huevo Batido” (BEAT) mostró diferencia significativa entre los
grupos para las SPTs de clara de huevo.
Cuatro RCTs evaluaron la alergia al huevo
por medio del reto oral a los alimentos. No se observó ninguna diferencia
significativa en los estudios STEP o STAR (pero el reclutamiento se suspendió
temprano en el estudio STAR). El estudio EAT encontró diferencia significativa
en la alergia al huevo, y esto sólo fue cierto para la población por protocolo.
La introducción de huevo de 2 pasos para
la prevención de la alergia al huevo en el estudio de lactantes de riesgo alto
con eccema (PETIT) es el único RCT que demostró disminución significativa de
forma estadística de la alergia al huevo en los análisis ITT. En el estudio
PETIT, se reclutó y asignó a los recién nacidos con eccema a los 4 o 5 meses de
edad (n = 147) al grupo placebo o al grupo de intervención. De manera
excepcional, en esta prueba se utilizó huevo en polvo calentado y en dosis de
inicio muy bajas (25 mg de proteína de huevo, equivalentes a 0.2 g de huevo
entero hervido durante 15 minutos). Al finalizar, la prevalencia de alergia al
huevo (según lo determinado por la prueba oral de provocación [OFC] a una dosis
acumulada de 7 g de huevo entero calentado en polvo) fue menor de manera
significativa en el grupo de intervención en comparación con el grupo control
(8% y 38%, de manera respectiva, RR, 0.22; IC de 95%, 0.09-0.54; P = .0001). Este hallazgo parcial
provocó un cese temprano en la inscripción, de acuerdo con las reglas de
detención del estudio. Debido a que muchos de los participantes estaban
sensibilizados al huevo al inicio del estudio, bien podría ser que este estudio
refleje la prevención secundaria frente a la primaria de la alergia al huevo.
Aunque estudios individuales pueden
mostrar resultados contradictorios o no concluyentes, un metaanálisis de
Ierodiakonou y colaboradores encontró evidencia de “certeza moderada” de que la
introducción de huevo entre los 4 y 6 meses de edad redujo el riesgo de alergia
al huevo (RR, 0.56; IC 95%, 0.36 -0.87) de acuerdo con 5 RCT, que incluyeron
1915 niños.
Otros
alimentos: estudio EAT
El estudio EAT examinó la tolerancia oral
mediante la introducción temprana de 6 alimentos alergénicos en más de 1000
niños alimentados de forma exclusiva con seno materno. Además del huevo y el
cacahuate (discutidos antes), el grupo de intervención introdujo en su dieta la
leche de vaca, el trigo, el sésamo y el pescado a partir de los 3 meses de
edad. El grupo de control siguió el consejo estándar del gobierno del UK de
alimentación con seno materno exclusivo hasta la introducción de alimentos
sólidos aproximadamente a los 6 meses de edad. La secuencia aleatorizada de los
introducciones de alimentos para el grupo de introducción temprana fue primero
la leche de vaca (yogur), en seguida el cacahuate, el huevo, el sésamo y el
pescado blanco en orden aleatorio; el trigo se introdujo al último. El
resultado principal fue el diagnóstico por prueba de reto para la alergia a 1 o
más de los 6 alimentos al 1 y 3 años de edad.
En el análisis de ITT, 7.1% de los
lactantes del grupo control tenía AA en 1 o más de los 6 alimentos con
potencial alérgico en comparación con 5.6% en el grupo de intervención (no fue significativo
de forma estadística, P = .32). Sin
embargo, en el análisis por protocolo, la prevalencia de cualquier AA fue menor
de manera significativa en el grupo de introducción temprana en comparación con
el grupo de introducción estándar (2.4% vs 7.3%, P = .01). El riesgo de tener una SPT positiva a cualquier alimento
fue 22% más bajo en el grupo de introducción temprana en comparación con el
grupo de introducción estándar a los 12 (P
= .07) y a los 36 (P = .47) meses de
edad. Los datos de los resultados primarios del estudio EAT se muestran en la
Fig. 3.
En conclusión, los RCT de inducción de la
tolerancia oral a una variedad de alimentos arrojaron resultados variables. No
obstante, el hallazgo de “certeza moderada” en el metaanálisis de Ierodiakonou
y colaboradores para la introducción de huevo de gallina y de cacahuate entre
los 4 y 11 meses de edad es tranquilizador. Sus hallazgos para el pescado y la
introducción temprana de la leche o la fórmula hidrolizada fueron de “certeza
baja” y de “no evidencia”, de manera respectiva.
Es importante destacar que los estudios
LEAP y EAT demostraron que la introducción temprana de alimentos alergénicos en
la dieta del bebé era factible y segura y que esto no afectaba las tasas de
lactancia materna o la nutrición y el crecimiento posterior. Sin embargo, en la
información de los eventos adversos de todos los estudios, mostraron que los
niños tuvieron reacciones alérgicas al inicio del reto alimentario y, por lo
tanto, en especial en las poblaciones de riesgo alto, los niños pueden tener AA
preexistente, a pesar de no haber consumido el alimento conocido. Esto se
analiza con más detalle en la siguiente sección que explora las ventanas de
oportunidades para la inducción de la tolerancia oral.
Concepto
de las diferentes ventanas de exposición, la relación posible hacia alimentos
diferentes, la edad y los marcadores inmunológicos
De manera típica, la AA tiene su génesis
temprano en la infancia, y aunque la edad de aparición de las diferentes
alergias alimentarias es variable, el conjunto de pruebas sugiere que la
patogénesis de las alergias alimentarias comunes comienza temprano en la vida.
Varios RCTs que examinaron la inducción de la tolerancia oral encontraron que
los lactantes tienen un nivel alto de sensibilización o son alérgicos a los
alimentos al inicio del estudio y, lo que es más importante, antes de cualquier
exposición oral conocida al alimento. Por lo tanto, para maximizar la
efectividad de la inducción de la tolerancia oral, es importante comprender la
edad a la que deben comenzarse los programas de inducción de la tolerancia
oral.
En la inclusión del estudio EAT, 5.1%
(33/652) del grupo de introducción temprana tuvo una respuesta positiva de las
SPT a uno de los 6 alimentos alergénicos que se introdujeron. Todos los bebés
del estudio EAT se inscribieron a los 3 meses de edad, lo que destaca que la
sensibilización a los alimentos puede comenzar en la primera infancia. En el
estudio LEAP, 76 de los 899 pacientes examinados se excluyeron de la
inscripción porque tenían una respuesta a las SPT de más de 4 mm entre los 4 y
los 11 meses de edad. Este grupo era mayor que los participantes elegibles para
la inscripción en el estudio LEAP y que tenían respuesta negativa a las SPT en
el momento del cribado (8.3 [SD, 1.88] vs 7.7 [SD, 1.74] meses de edad), y el
diámetro medio de la roncha en la SPT para cacahuate en este grupo fue sugerente
de alergia al cacahuate a los 7.5 mm (IQR, 6.0-9.0).
Los datos de los estudios LEAP y EAT
sugieren que, para que la tolerancia oral sea efectiva, debe comenzarse
temprano, cuando es menos probable que haya ocurrido una sensibilización de
nivel alto. Con este fin, las recomendaciones de prevención de la alergia
publicadas de manera reciente sugieren que la introducción se diriga hacia la
primera infancia, pero no antes de los 4 meses de edad. Sin embargo, como se
demostró en el estudio EAT, las intervenciones dietéticas en la primera
infancia presentan desafíos logísticos ya que el destete debe equilibrarse con
la capacidad de desarrollo del bebé para consumir alimentos sólidos. Se
necesitan más estudios que exploren el efecto de la edad sobre la sensibilización
alérgica inducida por los alimentos y la eficacia de la inducción de la
tolerancia oral en los lactantes muy pequeños.
Aunque la evidencia sugiere que la
inducción de tolerancia oral podría ser más efectiva en bebés muy pequeños que
todavía no están sensibilizados a los alimentos, también es importante entender
si es efectiva la inducción de tolerancia oral en niños que ya están
sensibilizados ya sea porque no se introdujeron alimentos alergénicos en la
primera infancia o porque se sensibilizaron muy temprano en la vida. El estudio
LEAP excluyó a los niños con una respuesta en las SPT de más de 4 mm. Esta
decisión a priori se basó en la
suposición de que esos niños tendrían alergia al cacahuate. Aunque incluir en
el estudio niños con respuestas más grandes en las SPT hubiera sido útil de
manera científica, otros estudios varios demostraron que es razonable usar el
límite superior a 4 mm como marcador sustituto para la alergia existente al cacahuate,
de manera independiente de la edad o del perfil de riesgo del niño. En el
estudio HealthNuts, alrededor de 80% (IC de 95%, 73.0% a 87.4%) de los
lactantes de riesgo alto con un tamaño de roncha en las SPT de más de 4 mm
tuvieron alergia al cacahuate confirmada por reto a los 12 meses de edad, y el
estudio de “Validación de la Activación de los Basófilos” encontró que el punto
de corte óptimo para el diagnóstico de alergia al cacahuate en una cohorte del
UK era mayor de 4 mm.
Existe una necesidad clara de contar con
datos científicos sólidos que evalúen el resultado de la inducción de la
tolerancia oral en los lactantes que están sensibilizados (en particular sensibilizados
de nivel alto) a los alérgenos alimentarios. Sin embargo, hasta que estos datos
estén disponibles, los estudios actuales sugieren que 4 mm es un límite
apropiado para el uso clínico.
CUESTIONES
DE DOSIS
Además de la ventana de exposición, en la
eficacia de la inducción de la tolerancia oral parece influir la dosis utilizada
de alimento. Parece que hay un nivel crítico de consumo de proteínas requerido
para el desarrollo de la tolerancia oral. En un modelo múrido, una sola dosis
alta de harina de cacahuate (100 mg) promovió la tolerancia oral y evitó la
sensibilización posterior a IgE y la proliferación de células T. Sin embargo,
hay una escasez de datos en la población humana en cuanto a la dosificación
óptima de una proteína alimentaria alergénica para el desarrollo de la
tolerancia oral de larga duración. Las recomendaciones del estudio LEAP sobre
el consumo de cacahuate se basaron en los cuartiles superiores de los
observados para los bebés israelíes que parecían estar protegidos contra la
alergia al cacahuate. En el estudio LEAP se recomendó una dosis de 6 g de
proteína de cacahuate por semana, y en promedio, se logró un consumo de 7.1 g
de proteína de cacahuate por semana. Esta intervención del estudio LEAP logró una
reducción general de 81% en el nivel de alergia al cacahuate.
Debido a que la adherencia fue excelente
en el estudio LEAP, no fue posible explorar una relación dosis-respuesta, pero
esto se exploró en el estudio EAT, en el cual pudo adherirse 31.9% del grupo de
introducción temprana, y en aquellos que no fueron constantes, fue variable el
nivel de adherencia específica a los alimentos en el grupo de consumo temprano.
Es de interés que el nivel de protección derivado por estadística para la
tolerancia oral al cacahuate en el estudio EAT refleja el consumo medio de
proteína de cacahuate por semana en la población israelí (1.7 g en Israel): el
modelo estadístico de los datos del estudio EAT mostró que consumir 2 g de
proteínas alimentarias por semana protegía contra la alergia al cacahuate y la
clara de huevo, lo que reduce la carga de la enfermedad alérgica en al menos
90%. Esto también fue cierto para la protección contra las respuestas positivas
en las SPT para la clara de huevo (como la SPT para clara de huevo crudo). El
modelo de dosis-respuesta se muestra en la Fig. 4.
La exposición a alérgenos de nivel bajo
(para seleccionar aeroalérgenos) resulta en respuestas alérgicas, mientras que
la exposición a alérgenos de nivel alto impulsa la tolerancia. Los datos
actuales sugieren que se requerirán dosis en gramos de proteínas de alimentos
en lugar de miligramos para la inducción de la tolerancia oral, pero se
requieren estudios que exploren el efecto de la inducción de la tolerancia oral
con diferentes dosis. Esto es especial verdadero en el contexto de la
prevención de múltiples alergias alimentarias, en el que, como se ve en el
estudio EAT, el consumo de dosis altas de alimentos múltiples puede presentar
problemas logísticos.
PERSISTENCIA
DE LA INDUCCIÓN DE LA TOLERANCIA ORAL
Aunque la inducción de la tolerancia oral
demostró ser eficaz para prevenir la AA a corto plazo, alegar que se consiguió la
tolerancia, más que un retraso en el inicio de la AA, requiere un examen de los
efectos de evitar los alimentos investigados y/o consumo ad libitum.
Hasta la fecha, el único estudio de
prevención de la AA para abordar esta cuestión es el estudio LEAP-On, que
examinó si el consumo temprano del cacahuate tuvo un efecto sostenido en la
prevención de la alergia al cacahuate después de 12 meses de evitar el
cacahuate. Un total de 556 participantes (88.5% [556/628]) del estudio LEAP
original se inscribieron en el estudio de seguimiento. La tasa de adherencia
fue de 90.4% en el grupo de no consumo de cacahuate y de 69.3% en el grupo de
consumo de cacahuate. A los 72 meses de edad, la alergia al cacahuate se
mantuvo más alta de manera significativa en el grupo de no consumo de cacahuate
en comparación con la del grupo de consumo de cacahuate (18.6% vs 4.8% [P < .001], de manera respectiva). El
estudio LEAP-On mostró que el estado no alérgico de los niños que consumieron
cacahuate permaneció estable durante los 12 meses posteriores a la prevención
del cacahuate. Por lo tanto, el hallazgo clave de los 2 estudios LEAP es que la
introducción temprana y el consumo de cacahuate hasta los 60 meses de edad
provocan una reducción en la alergia al cacahuate que persiste a los 72 meses
después de un período de no consumo de 12 meses.
Se realizan estudios de seguimiento de las
cohortes del estudio LEAP y EAT para observar si los efectos de la tolerancia
temprana continúan de forma persistente 7 años después de que se detuvieron las
intervenciones y después del consumo ad
libitum. Los estudios futuros de la inducción de la tolerancia oral deben
incluir un seguimiento a largo plazo después del consumo ad libitum en su diseño.
FACTORES
QUE AFECTAN LA ADHERENCIA
Una comprensión mayor de varios factores
que influyen en el apego, es de gran importancia clínica y de salud pública. La
tasa baja de adherencia en el estudio EAT varió entre los alimentos; la
ingestión del huevo fue menor que el consumo del cacahuate y la leche, pero
mayor que el consumo del sésamo, el pescado y el trigo (que siempre fue el
último de los alimentos que se introdujo). Sin embargo, la adherencia parcial
entre los participantes del grupo de introducción temprana no se asoció con
ningún aumento significativo en la prevalencia de la alergia. Esto ofrece la
seguridad de que los niños que no pueden cumplir con la intervención no
aumentarán el riesgo de AA.
El estudio LEAP logró una tasa alta de
cumplimiento en el grupo de introducción del cacahuate (92%); sin embargo, se
incluyó en el protocolo el contacto frecuente entre el personal del estudio y
las familias participantes, y la introducción del cacahuate se logró con éxito
en el grupo de consumo del estudio LEAP después de unos pocos contactos de
estudio.
Existen muchas otras razones para las
diferencias en las tasas de cumplimiento entre los estudios LEAP y EAT,
incluidos los factores relacionados con los regímenes de introducción del
alimento y los factores maternos y familiares, como diferencias educativas,
culturales y étnicas. En el estudio EAT hubo una influencia marcada de la raza
en las tasas de AA, fue mayor en los participantes no blancos con un aumento
gradual de población blanca (5.3%) a una con etnicidad mixta (9.4%) para
participantes asiáticos/negros/chinos (19.3%; P < .0005). Por el contrario, hubo una reducción significativa de
forma estadística en la adherencia paso a paso que fue más notable en el grupo
de introducción temprana con sólo 1 de cada 7 participantes
asiáticos/negros/chinos que se adhirieron al protocolo (P = .01).
Por lo general, los niños con AA son
alérgicos a más de 1 alimento. Sin embargo, la inducción de la tolerancia oral
a un solo alérgeno parece ser específica para el alérgeno; es decir, el consumo
temprano del cacahuate no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo o la
resolución de otras alergias alimentarias o enfermedades atópicas. Por lo
tanto, si la prevención de la AA se logra mediante la exposición temprana, se
requieren estudios que exploren los factores varios que influyen en la
adherencia para maximizar el efecto de la intervención al promover y facilitar
la introducción exitosa de alimentos múltiples en la infancia.
CAMBIOS
INMUNOLÓGICOS EN LA PREVENCIÓN DE LA AA
La inducción a la tolerancia oral demostró
ser exitosa en el logro de la tolerancia clínica a alimentos específicos, lo que
sugiere que la hipótesis de exposición dual al alérgeno es una representación
precisa de uno de los mecanismos por los cuales se desarrolla la AA. Además de
la tolerancia clínica, los estudios LEAP y LEAP-On demostraron cambios
inmunológicos sugestivos de tolerancia inmunitaria. Como se discute ahora, la
dinámica del cambio es única para cada marcador inmunológico.
Cambios
en la respuesta en las SPT específicas para cacahuate y los niveles de IgE
contra el cacahuate y rAra h 2
En el estudio LEAP, la media de tamaño de
las ronchas en las SPT fue más pequeña a los 60 meses de edad en el grupo de
consumo en comparación con el grupo de no consumo y se mantuvo más pequeña a
los 72 meses de edad en el estudio LEAP-On. Por el contrario, no hubo
diferencias en la media de los niveles de IgE a cacahuate entre los grupos a lo
largo del estudio LEAP, pero se observaron diferencias a los 72 meses de edad
en el estudio LEAP-On (menor en la población de consumo de cacahuate en el
estudio LEAP). Los niveles medios de IgE específica para Ara h 2 disminuyeron
de manera significativa en el grupo de consumo de cacahuate de 30 a 60 meses
durante el estudio LEAP (P < .001)
y se mantuvieron bajos a los 72 meses de edad en el estudio LEAP-On. La
inhibición de la síntesis de IgE se refleja además por el hecho de que en sí
pocos participantes en el grupo de consumo de cacahuate tenían niveles altos de
IgE para cacahuate y Ara h 2 a los 30, 60 y 72 meses de edad. Los niños que
eran alérgicos al cacahuate a los 60 meses de edad ya tenían niveles más altos
de IgE específica contra cacahuate a los 12 meses, y las diferencias se
mantuvieron a los 30 y 60 meses de edad. Estos hallazgos sugieren que la
elaboración de anticuerpos IgE frente a los alimentos ocurre temprano en la
infancia y que puede demorar mucho tiempo en disminuir, esto es probable debido
a la presencia de células B de memoria de larga duración y de células
plasmáticas comprometidas con la producción de IgE.
Niveles
de IgG4 específica para cacahuate y los cambios de proporción de IgG4/IgE
Los niveles de IgG e IgG4 específicas
contra cacahuate aumentaron con el tiempo en ambos grupos del estudio LEAP; sin
embargo, el grupo de consumo de cacahuate, que estaba protegido de manera
amplia contra la alergia al cacahuate, tuvo un aumento significativo mayor y
más temprano, que ya era evidente a los 12 meses de edad. El equilibrio general
entre los niveles de IgG4 e IgE específicas contra cacahuate reflejaba el
estado alérgico de los participantes al cacahuate. En el estudio LEAP-On, los
niveles de IgG4 específica contra cacahuate y las proporciones de IgG4/IgE
específicas contra cacahuate continuaron en cantidades mayores en el grupo
anterior de consumo de cacahuate que en el grupo anterior de no consumo de
cacahuate. Sin embargo, los niveles de IgG4 comenzaron a disminuir de forma lenta
después de 30 meses, incluso en el grupo de consumo de cacahuate. En los
participantes que se volvieron alérgicos en el estudio LEAP-On (1.1% del grupo
de consumo de cacahuate y 1.1% del grupo de no consumo de cacahuate), la
relación de niveles de IgG4/IgE específicas contra cacahuate disminuyó entre
los 60 y 72 meses. Los niños del grupo de consumo de cacahuate que fueron
capaces de tolerar el cacahuate continuaron con niveles bajos de IgE específica
contra cacahuate e índices altos de IgG4/IgE a los 60 meses en el estudio LEAP,
y esto se mantuvo a los 72 meses. Estas observaciones indican que los niveles
de IgG4 se asocian con la protección contra el desarrollo de alergias. De
manera reciente, se demostró que los niveles de IgG4 específica contra
cacahuate inhiben in vitro la
activación de basófilos en respuesta al cacahuate (Fig. 5).
CONSIDERACIONES
ESTADÍSTICAS ESPECIALES EN RELACIÓN CON LOS ESTUDIOS DE PREVENCIÓN EN PACIENTES
CON AA
Existen problemas críticos en el diseño y
en el análisis estadístico de los estudios de prevención que difieren de manera
fundamental de los estudios de tratamiento. Por ejemplo, en los estudios de
tratamiento, todos los sujetos comienzan con la enfermedad y pocos se curarán
debido a la intervención. En los estudios de prevención, todos los sujetos
comienzan sin la enfermedad, e incluso en estudios de riesgo alto, como el
estudio LEAP, menos de 20% terminará con la enfermedad. Esto tiene 2
consecuencias importantes con respecto tanto a la imputación de los datos como
al análisis de los cambios en los biomarcadores de prevención. En los estudios
de tratamiento, un análisis de ITT puede imputar un resultado alérgico a los
datos faltantes ya que éste es el resultado más probable en el que se supone
que persiste la alergia, a menos que haya evidencia de beneficio. Sin embargo,
imputar un resultado alérgico a todos los niños con datos faltantes en un
estudio de prevención podría oscurecer y sesgar de manera grave el efecto del
tratamiento, en especial si la tasa de abandono es comparable o es mayor que la
tasa de enfermedad en la población. Esta diferencia en los estudios de
prevención también afecta a la interpretación de los datos de los biomarcadores.
Si sólo un pequeño subgrupo de sujetos (por ejemplo, 20%) está destinado a
tener la enfermedad, entonces los efectos inmunológicos de una intervención
exitosa sólo pueden ser aparentes en este subgrupo de 20%. La ausencia de
cambios relevantes en los biomarcadores en el 80% que no están destinados a
tener la enfermedad en el grupo de intervención podría oscurecer o diluir las
diferencias de biomarcadores entre los grupos de intervención y control. Estos
problemas pueden superarse mediante el uso de metodologías estadísticas para
controlar el sesgo, según lo detallado de manera reciente por Bahnson y
colaboradores.
RESUMEN
De las muchas hipótesis posibles que
explican el aumento reciente de la AA infantil, la hipótesis de la exposición
al alérgeno dual se investigó de manera más extensa. De forma reciente, los
RCTs publicados proporcionan la evidencia de que la introducción del cacahuate
(y también la clara de huevo de gallina) en la primera infancia ofrece una
estrategia exitosa para la prevención de la AA. Las recomendaciones de los
Institutos Nacionales de Salud ahora fomentan de forma activa la introducción
temprana del cacahuate para la prevención de la alergia al cacahuate, y otros
países/entornos recomiendan la inclusión de posibles alérgenos alimentarios
comunes, como el cacahuate y el huevo, en regímenes complementarios de
alimentación que comienzan aproximadamente a los 6 meses de edad, pero no antes
de los 4 meses de edad. Se requieren más estudios que exploren la eficacia de
la inducción de la tolerancia oral a otros alérgenos alimentarios comunes y que
se centren en el momento óptimo, la duración y la adherencia.
Food allergy: Update on prevention and tolerance
George Du Toit, MB, BCh, Hugh A. Sampson, MD, Marshall Plaut, MD, A. Wesley Burks, MD, Cezmi A. Akdis, MD, Gideon Lack, MB, BCh, FRCPCH'Correspondence information about the author MB, BCh, FRCPCH Gideon LackEmail the author MB, BCh, FRCPCH Gideon Lack
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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