Virus respiratorios y falla en el tratamiento en niños asmáticos

¿Tienen valor predictivo? 

Los pacientes con Influenza o Parainfluenza positivo tuvieron un 20 % más de falla en el tratamiento que los pacientes con virus negativos.

Autor: Joanna Merckx, Francine M. Ducharme, Christine Martineau, y colaboradores  Fuente: PEDIATRICS Vol. 142 No. 1 July 01, 2018 e20174105 Respiratory Viruses and Treatment Failure in Children With Asthma Exacerbation

Objetivos: los patógenos respiratorios son comúnmente una amenaza para las exacerbaciones asmáticas pero el impacto en la severidad y la respuesta al tratamiento no ha sido clarificado.   Métodos: se realizó un análisis secundario del estudio (DOORWAY), una cohorte prospectiva de niños entre 1 y 17 años que se acercaban al departamento de emergencias con exacerbaciones asmáticas moderadas y severas. Se analizaron muestras de secreciones nasofaríngeas por PCR para 27 patógenos respiratorios. Se investigó la asociación entre los patógenos, la severidad de la exacerbación y la falla de tratamiento  estandarizado según la severidad del asma.   Resultados: de 958 participantes 61.7 % fueron positivos para más de un patógeno, el más prevalente 29.4 % el Rhinovirus y el 19.6 % experimentó falla de tratamiento. La presencia de cualquier patógeno respiratorio estuvo asociada con mayor riesgo de falla en el tratamiento comparado con la ausencia de patógeno. Los patógenos no-Rhinovirus se asociaron con un incremento del riesgo absoluto de falla de tratamiento de 13.1 % específicamente 8.8 % para VSR, 24.9 % Influenza, y 34.1 % Parainfluenza.   Conclusiones: si bien los patógenos respiratorios no estuvieron asociados con una severidad aumentada en la presentación, si se asociaron con mayor riesgo de falla de tratamiento en particular en presencia de VSR, Influenza y Parainfluenza. Esto refuerza la necesidad de prevención de Influenza en pacientes asmáticos, la de identificación del patógeno en la presentación del cuadro y la intensificación del tratamiento para los pacientes infectados con patógenos asociados a mayor riesgo de falla de tratamiento.

Video-resumen

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Introducción
En los niños asmáticos, las exacerbaciones respiratorias constituyen la mayor carga de enfermedad, el 60 a 80 % son desencadenadas por patógenos respiratorios. El uso de  la reacción en cadena de la transcriptasa reversa de la polimerasa (RT-PCR) nos ha facilitado el entendimiento de la epidemiología de los patógenos respiratorios con un interés creciente en los Rhinovirus, el patógeno más frecuentemente identificado durante las exacerbaciones.
Algunos reportes sugieren una asociación entre el Rhinovirus C y las exacerbaciones severas con internaciones, también se reportó recientemente el enterovirus D68 en brotes de severas complicaciones en pacientes con asma.
El rol del virus Influenza en la severidad de las exacerbaciones continua siendo controversial, el VSR, los virus Parainfluenza  y otros patógenos incluidas las bacterias atípicas se han asociado a exacerbaciones pero ha habido pocas investigaciones acerca del impacto de patógenos específicos en la severidad de las exacerbaciones.
El riesgo de hospitalizaciones en las exacerbaciones asmáticas moderadas y severas ha disminuido en los departamentos de Emergencias debido al manejo con broncodilatadores y corticoides sistémicos.
Duchaerme et al. investigaron los determinantes de la falla en el tratamiento en los pacientes con exacerbaciones moderadas y severas que se presentaban al departamento de emergencias en el estudio DOORWAY: la detección de virus respiratorios se asoció con falla en el tratamiento.
Cuantificar el impacto de patógenos respiratorios específicos puede guiar las intervenciones para prevenir las infecciones en pacientes con asma, focalizar en el diagnóstico virológico específico en los departamentos de emergencias e identificar a los pacientes con gran riesgo de falla del tratamiento de modo de poder intensificarlo.
El objetivo de los autores fue poder determinar la asociación entre patógenos respiratorios específicos con la severidad de la exacerbación y el riesgo de falla en el tratamiento en Emergencia en aquellos pacientes que se presentaban a la guardia con una exacerbación asmática moderada a severa.

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• Métodos

Este es un estudio auxiliar donde se analizaron las etiologías infecciosas del estudio DOORWAY. Es una investigación multicéntrica, prospectiva de una cohorte de niños con exacerbaciones moderadas o severas de asma que se presentaron en uno de cinco departamentos de Emergencias de la Red de Investigación de Emergencias Pediátricas de Canadá entre 2011 y 2013. El objetivo de los autores fue identificar los determinantes de la falla del tratamiento en la urgencia luego de la aplicación de las terapias estandarizadas.
Los pacientes fueron elegidos si tenían entre 1 y 17 años, diagnóstico médico de asma basado en episodios previos de broncoespasmo con respuesta a broncodilatadores, si eran menores a 2 años de edad se consideraron 3 episodios de sibilancias, o el diagnóstico previo con test de función pulmonar y un diagnóstico médico de exacerbación moderada o severa de acuerdo al score pediátrico de medición de asma en emergencias. 
Un comité independiente adjudicó los casos con diagnósticos no precisos. Los pacientes fueron excluidos si había sospecha de bronquiolitis, aspiración de cuerpo extraño, desórdenes respiratorios crónicos o una contraindicación para estudiar el tratamiento médico.
Todos los niños recibieron una dosis oral estandarizada de corticoide de prednisona o prednisolona o dexametasona, y tratamiento broncodilatador con salbutamol y aquellos con exacerbaciones severas recibieron además bromuro de ipratropio.
Test para determinación de patógenos
La determinación viral fue realizada sistemáticamente mediante un aspirado de secreciones nasofaríngeas o hisopado para determinar la presencia de Adenovirus, Coronavirus, Influenza, Metaneumovirus, virus Sincicial respiratorio (VSR), Parainfluenza y Rinovirus utilizando técnicas de RT-PCR, y se utilizaron técnicas de PCR para identificar bacterias atípicas, Mycoplasma pneumoniae, Clamydophila pneumoniae y Bordetella pertussis.
Las muestras que fueron positivas, se codificaron como patógenos positivos, la coinfección se definió como la presencia de más de dos patógenos.
El score de asma pediátrico fue utilizado para determinar la severidad de la exacerbación en la consulta: un score entre 4 y 7 indicaba exacerbación moderada, y entre 8 y 12 severa.
La falla en el manejo en Emergencias se definió como: un paciente que fue admitido en el hospital, un paciente que tuvo la necesidad de permanecer en la guardia 8 hs. o más luego de la administración de corticoides, o un paciente que regresó a la sala de Emergencias antes de las 72 hs. de haber sido dado de alta para ser admitido o permanecer en la guardia por tiempo prolongado.

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• Resultados

De los 1012 participantes del estudio DOORWAY, se incluyeron en este estudio 958 pacientes con exacerbación severa y 924 tuvieron falla en el tratamiento en el departamento de Emergencias.

• Distribución de patógenos respiratorios, pacientes y características de las exacerbaciones

De las 958 muestras testeadas, 591 (61.7%) fueron positivas para más de un patógeno, con co-infección presente en el 8.5 %, los copatógenos más frecuentes fueron el VSR y los Coronavirus, el patógeno más prevalente fue el Rinovirus, el Rinovirus C  fue el serotipo más frecuente seguido por el VSR. El Mycoplasma pneumoniae fue identificado en sólo dos pacientes.

Los pacientes con patógenos confirmados eran. De menor edad. Tenían mayor exposición al tabaco. Era más probable que se presentaran con fiebre.

Comparando los pacientes con Rinovirus positivo respecto a los no-Rinovirus fue poco probable que tuvieran fiebre, y aún menos frecuente que fueran diagnosticados con neumonía. La distribución estacional de los virus respiratorios fue marcadamente diferente.La proporción de chicos que se presentaron con exacerbaciones severas fue del 33.3 %, no se encontró asociación entre las exacerbaciones moderadas y severas con la presencia de ningún patógeno.
Si bien el riesgo de exacerbación severa con Rinovirus positivo es igual a aquellos con patógenos negativos, el riesgo con no-rhinovirus está asociado a 12.9% menos de riesgo de exacerbación severa que los pacientes con patógenos negativos.
La presencia de Metaneumovirus y Parainfluenza se asocia a riesgo bajo de asma severo, 13.6% y 31.7% respectivamente.
No se encontraron asociaciones significativas en la severidad entre VSR, Influenza, Enterovirus D68, Adenovirus y Coronavirus. El riesgo específico según el patógeno no cambia cuando se evalúa en coinfección.

Distribución estacional de los 25 virus respiratorios identificados en 958 especímenes, que representan especies para rinovirus (A, B y C) y enterovirus (D68) y grupos agregados para el resto (un total de 10 exposiciones); 80 muestras fueron positivas para> 1 virus respiratorio.

• Asociación entre patógenos y falla de tratamiento

156 de los 924 participantes experimentaron fallas de tratamiento, la presencia de cualquier patógeno respiratorio comparado con la ausencia de los mismos se asoció con un riesgo incrementado de falla de tratamiento. Si bien la presencia de Rinovirus y sus distintos serotipos no se asoció a falla en el tratamiento, había un riesgo más alto de falla en los pacientes con infecciones por no-Rinovirus comparados con aquellos con patógenos negativos.

VSR, Influenza y Parainfluenza se asociaron con mayores riesgos de falla de tratamiento,

Más específicamente VSR, Influenza y Parainfluenza se asociaron con mayores riesgos de falla de tratamiento, Coronavirus, Adenovirus, Enterovirus D68 y la presencia de co-infecciones virales no estuvieron asociados con un riesgo incrementado de falla. El riesgo específico de falla de tratamiento para cada virus no se modificó en presencia de co-infecciones.

Asociación entre patógenos respiratorios y fracaso del tratamiento de la DE. Los efectos marginales promedio se presentan con DR ajustadas de falla en el tratamiento de DE a partir de regresiones logísticas multivariadas. a La referencia utilizada para los RD fue la categoría de patógenos negativos para cada modelo dado, excepto para la coinfección, para la cual la referencia utilizada fue "patógeno-positivo para un único patógeno". La prueba de interacción Rhinovirus-positivos y no-rhinovirus-positivos tuvo una Resultado del valor P de .0499. A, RD medio de fracaso del tratamiento de DE por patógeno. B, DR promedio de falla del tratamiento de DE por patógeno específico.

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• Discusión

En esta importante cohorte, aproximadamente dos tercios de los pacientes que se presentaron al departamento de Emergencia con exacerbaciones asmáticas moderadas y severas tenían test positivos para uno o más virus respiratorios o menos frecuentemente para bacterias atípicas.

No se encontraron asociaciones entre la presencia de virus respiratorios y la severidad en la presentación de la exacerbació; de hecho, algunos virus estuvieron asociados con menor severidad.

Más allá de las terapias estandarizadas con broncodilatadores inhalados y corticoides, la sola presencia de patógenos respiratorios, y más específicamente los no-Rinovirus, estuvieron asociados con mayores fallas de tratamiento. El impacto de las infecciones virales en niños con asma se valora en la severidad de la exacerbación y la respuesta al tratamiento.
En niños que se presentan con exacerbaciones asmáticas, la alta prevalencia de Rinovirus C se presume que se asocia con internaciones por asma.
El pico de circulación de rinovirus C en el otoño ha llevado a este virus al frente como causa potencial de enfermedades más severas, si bien los autores confirman su alta prevalencia no pudieron demostrar mayor severidad o mayor falla en el tratamiento.  Podría jugar un rol en la exacerbación inicial suficientemente importante como para requerir atención médica pero la respuesta al tratamiento parecería favorable.
En contraposición, la presencia de no-Rinovirus, como por ejemplo Metaneumo y Parainfluenza se asoció con una mayor proporción de pacientes con exacerbaciones moderadas no severas. En particular con VSR,  Influenza y Parainfluenza se describe una mayor falla en el tratamiento aún luego de ajustar por tipo de paciente y características de la exacerbación.
Los autores describen que en este grupo de pacientes menores de 1 año en quienes se descartó específicamente la bronquiolitis se observó una asociación significativa entre el VSR y un mayor fracaso del tratamiento cercano al 8%.
Esta observación está en línea con un estudio pequeño en el que los investigadores documentaron en niños asmáticos infectados con VSR una menor respuesta a los corticoides en comparación con aquellos no infectados, lo que también es consistente con la falta de respuesta a corticoides y broncodilatadores en niños con bronquiolitis por VSR, lo que incrementa la posibilidad de que el VSR por sí sólo confiera resistencia al tratamiento independientemente de la enfermedad y la edad de los pacientes.
El tercer virus respiratorio más frecuente, el Metaneumovirus  se asocia a un riesgo de falla de tratamiento similar al VSR pero no de modo estadísticamente significativo.
Si bien el Enterovirus D68 estuvo involucrado en recientes brotes de infecciones respiratorias severas, no se asoció en cohorte con exacerbaciones más severas o mayores fallas de tratamiento, probablemente debido a que se trate de serotipos diferentes.
Si bien previamente se asoció la presencia de Parainfluenza con infecciones severas y síntomas respiratorios bajos en pacientes con asma, los casos en esta cohorte fueron insuficientes para concluir acerca de su efecto en la severidad de los mismos.

Finalmente los pacientes con Influenza o Parainfluenza positivo tuvieron un 20 % más de falla en el tratamiento que los pacientes con virus negativos. 

Si bien esto podría explicar el exceso de internaciones en pacientes asmáticos por Influenza, el asma por sí solo no se identificó como un factor de riesgo  para hospitalizaciones relacionadas con Influenza. Sin embargo la respuesta al tratamiento en pacientes con VSR, Influenza y Parainfluenza está significativamente disminuida.
En comparación con estudios previos solo un número limitado de pacientes resultaron positivos para bacterias atípicas lo que podría explicarse por el uso de aspirados nasales e hisopados lo que determinó una menor sensibilidad diagnóstica. Más allá de esto no hay asociación entre la co-infección y evoluciones menos favorables probablemente debido a que la especie viral es más importante que el número de patógenos.
¿Cuáles son las implicancias de estos hallazgos?
Debería evaluarse la efectividad de las terapias con anticolinérgicos inhalados o sulfato de magnesio que, actualmente, están reservadas para las exacerbaciones severas, para aquellas exacervaciones de cualquier intensidad desencadenadas por VSR, Influenza, y Parainfluenza  ya que se asociaron a peores respuestas al tratamiento.
Si bien el mecanismo de acción de la Azitromicina continúa sin ser clarificado ha demostrado ser efectivo en preescolares con antecedentes de exacerbaciones severas y podría ser explorado como tratamiento para evitar la inflamación neutrofílica.

La utilización de terapias antivirales específicas o tratamientos intensificados requieren primero la identificación del patógeno asociado con esa exacerbación, lo que implicaría la disponibilidad de diagnóstico inmediato en el departamento de Urgencias.   Hasta entonces deben ser priorizadas la medidas preventivas, los autores mencionan la importancia de la prevención dado que una infección temprana por VSR y Rinovirus se asocia a un riesgo incrementado de asma y  peor respuesta al tratamiento en la guardia.

Los pacientes pediátricos asmáticos deben ser una prioridad para la inmunización contra Influenza dada la asociación establecida entre las infecciones por influenza y la falla  de la respuesta al tratamiento en el departamento de Emergencias sumado a las complicaciones ya descriptas.
Si bien esta recomendación fue cuestionada en la revisión Cochrane 2013 donde los investigadores no encontraron clara evidencia de que la inmunización redujera la incidencia y severidad de las exacerbaciones asmáticas por Influenza, Cates et al, subrayan el déficit de ensayos de eficacia que contribuyan al metaanálisis.
Dada la seguridad documentada de la vacuna en niños con asma y su efecto protector es razonable orientar las estrategias para mejorar la cobertura de vacunación contra Influenza e invertir esfuerzos en el desarrollo de vacunas contra VSR y Rinovirus.

• Limitaciones

Los autores reconocen las siguientes limitaciones: si bien nuestro estudio es la cohorte más grande de este tipo y con mucha información respecto a las características de los pacientes, los pacientes con exacerbaciones moderadas fueron excluidos, lo que limita en la capacidad de identificar el potencial efecto de los patógenos en todo el rango de la exacerbación asmática.
Si bien se realizaron test para 27 patógenos respiratorios, microrganismos identificados por PCR podrían haber identificado virus que no se estaban replicando así como microorganismos colonizantes, de este modo no podemos descartar que algunos episodios no hayan sido desencadenados por los patógenos respiratorios identificados.
Esto nos podría llevar a falta de precisión, sin embargo esto no debería afectar el resultado final. La capacidad para investigar la interacción entre patógenos y atopía fue subóptima dado que se consultó de acuerdo al reporte de los padres y el recuerdo de éstos de los test específicos de alergias.
Finalmente, el uso de atnicolonérgicos de acuerdo a la severidad de la exacerbación  puede haber interactuado con algunos virus para mejorar la respuesta al tratamiento y haber reducido nuestra habilidad para identificar a los pobres respondedores.

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Conclusiones En pacientes pediátricos que se presentaron al departamento de Emergencias con exacerbación asmática moderada – severa, no se asoció ningún virus en particular con una exacerbación de mayor severidad.   De hecho los no-Rinovirus se asociaron con exacerbaciones menos severas pero con mayor falla de tratamiento. La presencia de VSR, Influenza, y Parainfluenza incrementó el riesgo absoluto de falla de tratamiento de un 8 a un 34%.   Los autores mencionan la necesidad de evaluar las intervenciones para prevención del VSR y la vacunación contra Influenza.   La eficacia de terapias germen específicas e inespecíficas necesitan de la implementación de técnicas de identificación específicas en los sevicios de Urgencia para disminuir el riesgo de falla del tratamiento en niños con asma agudo.

*Traducción y resumen objetivo Dra. María Julia Lomborizio (IntraMed)
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