Introducción
El Staphylococcus
aureus es un patógeno humano oportunista y un comensal en la piel humana.
Se encuentra con frecuencia en la nariz. La evidencia acumulada sobre las enterotoxinas
del S aureus (ESa) en condiciones alérgicas
sugiere que la sensibilización a las SE modifica los hallazgos fisiopatológicos
del asma y la rinosinusitis crónica con poliposis nasal. Las ESa inducen a las
células dendríticas humanas a someterse a una polarización de células tipo 2 al
actuar como superantígenos y promover la inflamación tipo 2 o eosinofílica en
estudios tanto in vitro como in vivo.
Huvenne et al encontraron que
la aplicación concomitante de ovoalbúmina y SE tipo B facilitaba la
sensibilización a la ovoalbúmina y la inflamación eosinofílica de las vías
respiratorias. Además, las ESa inducen la producción de sus anticuerpos IgE
específicos, y la sensibilización a ESa se asocia con la gravedad del asma e inflamación
tipo 2 o eosinofílica, en particular en el asma de inicio tardío o el asma
aparentemente intrínseca, como se reveló en estudios en humanos. Estudios
epidemiológicos de Europa y Corea revelaron que la sensibilización a ESa se
asoció de manera significativa con el asma en la población general. De manera
más importante, el tabaquismo activo se asoció con la sensibilización frecuente
a ESa en estudios epidemiológicos.
Es bien conocido que el tabaquismo aumenta la
inflamación de la vía aérea, en particular la inflamación neutrofílica, en
pacientes con asma. Además, la exposición a ESa tipo B (ESaB) sola induce
inflamación neutrofílica en modelos de estudio animal; sin embargo, cuando se
considera sobre la sensibilización frecuente a ESa en fumadores en la población
general, es plausible que la sensibilización a ESa se incremente en fumadores
con asma y quizá aumente la IgE o la inflamación eosinofílica. Este hallazgo se
apoya por estudios previos que demuestran que no sólo la inflamación neutrofílica,
sino también la IgE o la inflamación eosinofílica se incrementan en las vías
aéreas de fumadores con asma. Por lo tanto, los efectos de la sensibilización a
las ESa aún se mantienen desconocidos, En este estudio, el objetivo fue aclarar
el papel de la sensibilización a ESa en fumadores con asma mediante la
evaluación de la frecuencia de sensibilización a las ESa en los fumadores
actuales y antiguos con asma y los efectos de sensibilización a ESa sobre la
inflamación y la gravedad de la enfermedad.
Métodos
Pacientes adultos con asma que nunca fumaron o
que fumaron por más de 5 paquetes-años se inscribieron en su primera visita a
la clínica de asma en el Hospital Universitario de Kyoto entre octubre de 2013
y octubre de 2015, de manera independiente de su condición de tratamiento. El
asma se diagnosticó según los criterios de la Asociación Torácica Americana. Los
exfumadores se determinaron como aquellos que dejaron de fumar desde hacía al
menos 3 meses. Los pacientes que tenían radiografías de tórax con hallazgos
anormales y otras enfermedades pulmonares diferentes al EPOC, se excluyeron del
estudio, el tabaquismo y la presencia de rinitis alérgica, la dermatitis
atópica y la sinusitis se basaron en autocuestionarios y entrevista y/o examen
médico realizado por especialistas. El protocolo de estudio se aprobó por el
Comité de Ética de la Universidad de Kyoto, y se obtuvo el consentimiento oral
de todos los pacientes. En su primera visita, los pacientes se sometieron a un
examen de evaluación que incluía cuestionarios, un examen físico, pruebas
sanguíneas, radiografía de tórax, medición de la fracción exhalada de óxido
nítrico, y espirometría. Se midieron los niveles séricos totales y específicos
de IgE contra aeroalérgenos comunes, como la mezcla de polen de pasto (Dactylis glomerata, Anthoxanthum odoratum, pasto Bermuda, pasto Timothy y junco), mezcla
de mohos (Penicillium, Cladosporium,
Aspergillus, Candida, Alternaria y
Helminthosporium), hierba, ácaro del polvo doméstico, polen de cedro
japonés, caspa de gato y caspa de perro, con ImmunoCAP (Phadia, Tokio, Japón).
Los pacientes se consideraron atópicos cuando los niveles de IgE sérica específica
a uno o más aeroalérgenos fueron 0.35 UA/mL o más. La sensibilización a ESa
(ImmunoCAP) se determinó cuando los niveles de IgE específica para ESa fueron
de 0.10 UA/ml o más. El nivel de fracción exhalada de óxido nítrico se midió a
una exhalación constante de 50 ml por segundo con un analizador de
quimioluminiscencia (NOA 280, Sievers, Boulder, Colorado), de acuerdo con las
guías actuales. La capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio
forzado en 1 segundo (FEV1), y el flujo espiratorio forzado entre 25% y 75%
(FEF25%-75%) prebroncodilatador y posbronchodilatador (inhalación de 200 mg de
salbutamol), se midieron con un espirómetro ChestGraph HI-801 (Chest MI Corp,
Tokio, Japón), de acuerdo con las guías de la Sociedad Torácica Americana. Los
pasos del tratamiento se evaluaron de acuerdo con las pautas de la Iniciativa
Global para el Asma (GINA) 2016, 6 meses después del enrolamiento al estudio.
El tamaño de la muestra se determinó en función de las medidas de los niveles
séricos totales de IgE en pacientes con y sin sensibilización a ESa en el
estudio previo de los autores. En general, se estimó que 60 fumadores actuales
o exfumadores con asma eran necesarios para detectar las diferencias en los
niveles séricos de IgE total entre pacientes con y sin sensibilización a ESa
con un α unilateral de .05 y un poder de 0.80.
Los análisis estadísticos se realizaron con el
sistema JMP, versión 12 (SAS Institute Inc, Cary, Carolina del Norte). Dos o
tres grupos se compararon con la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, prueba
de Kruskal-Wallis, prueba χ2, o prueba exacta de Fisher, según
corresponda. La correlación de coeficiente de Spearman se utilizó para analizar
las asociaciones entre los datos. Se realizó un análisis de característica
operativa del receptor (ROC) para determinar el límite del período de
abstinencia de fumar para predecir la ausencia de sensibilización a ESa. Los
datos se expresaron como medias (SD). La P
<.05 se consideró significativa.
Resultados
En general, se inscribieron 181 pacientes con
asma, 63 de los cuales eran actuales o exfumadores. Veintiséis pacientes se
inscribieron en el estudio anterior de los autores. Las características
clínicas de fumadores actuales, exfumadores y nunca fumadores con asma se
presentan en la Tabla 1. Una mayor proporción de fumadores actuales o exfumadores
eran hombres y tenían recuentos más altos de eosinófilos en sangre y menor FEV1/FVC
y FEF25%-75% que los nunca fumadores. La frecuencia de sensibilización a ESa
tipo A (ESaA) y/o ESaB fue mayor de manera significativa en los fumadores
actuales (65%), exfumadores (35%), y nunca fumadores (31%), en orden
decreciente (P = .006) (Fig. 1 y 2). En
particular, fumar en la actualidad fue un riesgo factor de sensibilización a ESaA
y/o ESaB, con una razón de Momio de 3.99 (IC de 95%, 1.52-11.2; P = .005) en comparación con no fumar
nunca y 3.05 (IC de 95%, 1.03-9.57; P
= .04) comparado con un exfumador, después de ajustar por sexo, edad de enrolamiento
y los pasos 4 y 5 de tratamiento de GINA a los 6 meses después de la enrolamiento.
Mientras tanto, las frecuencias de sensibilización a otros aeroalérgenos no
difirieron de manera significativa entre los 3 grupos de pacientes. La
frecuencia de comorbilidades (dermatitis atópica, rinitis alérgica, y
sinusitis) no fue diferente entre los 3 grupos de pacientes, o entre pacientes
con o sin sensibilización a ESa.
De manera subsecuente, el análisis se confinó a
fumadores actuales y exfumadores. La sensibilización a ESaA y ESaB se asoció
con niveles mayores de IgE sérica total, y mayor sensibilización a otros aeroalérgenos,
como moho, ácaros del polvo doméstico, caspa de perro y pasto (Tablas 2 y 3). Estos
hallazgos también se observaron cuando los fumadores actuales o exfumadores con
asma se estratificaron de acuerdo con el estado de sensibilización a ESaA y ESaB
o ESaA o ESaB (eTablas 1 y 2). Los fumadores actuales o exfumadores con
sensibilización a ESaB exhibieron conteos más altos de eosinófilos en la
circulación y mayor reversibilidad de la vía aérea que aquellos sin
sensibilización a ESaB (Tabla 2). Menor FEV1 y FEV1/FVC en el enrolamiento y
frecuencias más altas de paso 5 según GINA a los 6 meses después del
enrolamiento se asociaron de manera significativa con sensibilización a ESaA (Tabla
3) y de forma marginal con sensibilización a ESaB (Tabla 2). Los niveles de IgE
específica para ESaA (ρ = 0.33, P = .008) y ESaB (ρ = 0.28, P = .03) se asociaron de manera débil,
pero significativa con los pasos de tratamiento de GINA a los 6 meses después del
enrolamiento (Fig. 2 y 3). Las características de los nunca fumadores con asma
estratificadas de acuerdo con el estado de sensibilización a ESaA y ESaB
(eTabla 3) también se presentan en el suplemento en línea.
Por último, en el análisis de fumadores actuales y exfumadores, una duración más larga después de dejar de
fumar se asoció de manera significativa con niveles bajos de IgE específica
para ESaA y de manera marginal para niveles de IgE específica para ESaB, ningún
otro nivel de IgE específica de otro aeroalérgeno se asoció con los periodos de
abstinencia de fumar, un análisis de curva ROC reveló que 3 años después de
dejar de fumar fue el mejor punto de corte para predecir la ausencia de
sensibilización para ESaA y ESaB, en pacientes fumadores o exfumadores con
asma, con una sensibilidad de 0.71 y una especificidad de 0.66, el área debajo
de la curva ROC fue de 0.675.
Discusión
Hasta donde saben los autores, éste es el primer
estudio en descubrir que, entre los pacientes con asma, la sensibilización a ESa,
pero no a otros aeroalérgenos, fue más común en fumadores actuales o exfumadores
que en los que nunca fumaron, Además, la sensibilización a ESa aumentó la IgE o
la inflamación eosinofílica, la limitación del flujo de aire y la intensidad
del tratamiento en fumadores actuales o exfumadores con asma. De manera notable,
la sensibilización a ESa disminuyó en asociación con un mayor periodo de
abstinencia al tabaquismo.
La frecuencia general de sensibilización a ESa
en el presente estudio fue de 48%, que fue similar a la de los pacientes con
asma en el estudio GA2LEN (41%) y los resultados presentados por Bachert et al
(41%). En este estudio, la frecuencia de sensibilización a ESa en los fumadores
actuales o exfumadores fue de manera significativa más alta que en los
asmáticos que nunca fumaron; su frecuencia en fumadores actuales con asma
aumentó a 65%, mientras que la frecuencia de sensibilización a otros aeroalérgenos
no difiere entre fumadores actuales o exfumadores y asmáticos que nunca
fumaron. Estos hallazgos son consistentes con los encontrados en la población
general del estudio GA2LEN, lo que demuestra que los fumadores actuales
comparados con los que nunca fumaron se sensibilizaron con más frecuencia a ESa,
con una razón de Momio de 2.02, pero no para polvo de casas u otros aeroalérgenos.
Aunque los mecanismos por los cuales la
frecuencia de sensibilización a ESa aumenta en paciente fumadores activos, o exfumadores
con asma, aún se mantiene con poca claridad, deben discutirse 2 mecanismos potenciales:
(1) aumento de la respuesta proinflamatoria tipo 2 de las células epiteliales
hacia microorganismos en pacientes fumadores con asma, que podría representarse
con elevación de la lipoproteína tímica
estromal en las vías aéreas y (2) colonización incrementada de S aureus en las vías aéreas. El humo del
cigarro daña la barrera epitelial bronquial, lo que conduce a un aumento de la
colonización de S aureus en las células
epiteliales, lo que tal vez serviría como reservorio de ESa por la formación de
biopelículas, inducir la penetración de ESa a las capas subepiteliales, e
incrementar la estimulación de células T. Sin embargo, la influencia del
tabaquismo activo sobre la colonización nasal por S aureus en individuos sanos arrojó resultados conflictivos.
Bogaert et al encontraron que el tabaquismo activo y pasivo era factor de
riesgo para la colonización nasal en niños de 1 a 19 años, mientras que
Anderson et al encontraron que el tabaquismo activo reduce el riego de
colonización nasal por S aureus en
gemelos de mediana edad y mayores. Por lo tanto, los efectos del tabaquismo en
la colonización por S aureus y las respuestas
hacia S aureus en las vías aéreas
bajas en pacientes con asma deberían clarificarse en estudios futuros.
Como era de esperarse, los fumadores activos y exfumadores
con sensibilización a ESa se sensibilizaron con más frecuencia a otro
aeroalérgeno y tuvieron niveles mayores de IgE total, y de conteos de
eosinófilos que aquellos que no estaban sensibilizados a ESa, esta información
coincide con varios estudios clínicos, y modelos de asma alérgica en ratas, y
podrían explicarse por su naturaleza de superantígenos. De manera notable,
fumadores activos o exfumadores con asma que eran sensibles a pasto todos estaban
sensibilizados a ESa de igual manera, pero el mecanismo subyacente por el que
ocurre esta sensibilización permanece desconocido. La sensibilización a ESa se
asoció de forma clínica a limitación del flujo aéreo y paso 5 del tratamiento de
GINA en condiciones estables en fumadores activos o exfumadores con asma en el
presente estudio. Es por eso por lo que la sensibilización a ESa podría desempeñar
un papel importante en fumadores con asma y podría ser un marcador importante
de inflamación tipo 2 o eosinofílica y de gravedad de la enfermedad en esta población.
Aunque el efecto de la sensibilización a ESaA y ESaB
en índices clínicos exhibió tendencias similares en fumadores actuales o
exfumadores con asma, conteos mayores de eosinófilos en sangre y mayor
reversibilidad aérea se asociaron con sensibilización a ESaB. En contraste, la
limitación al flujo aéreo, el asma grave, y periodos cortos de abstinencia al
tabaco se asociaron a ESaA sola. Aunque los precisos mecanismos detrás de estas
asociaciones se mantienen desconocidos, se observaron resultados similares en
estudios previos. Las ESaB aumentan la inflamación tipo 2 o eosinofílica en
modelos animales, y la sensibilización a ESaA también se asoció a un pobre
control del asma en pacientes con asma, no restringido a fumadores con asma. Condiciones
vulnerables como una integridad de la barrera deteriorada pueden ser necesarias
para establecer la sensibilización a ESaA, cuando se considera que la tasa de
transcitosis de ESa fue varias veces más lenta que la de ESaB en un estudio con
células epiteliales intestinales. Por consiguiente, la sensibilización a ESaA, más
que a ESaB, sería un marcador de gravedad en fumadores o exfumadores con asma.
Uno de los hallazgos más importantes fue que
pacientes con una duración más larga después de dejar de fumar tuvieron niveles
menores de IgE específica para ESa, en particular IgE específica para la enterotoxina
tipo A del S aureus, además se observó
que 3 años sin fumar fue el punto de corte para predecir la ausencia de
sensibilización a ESa, estas asociaciones no se observaron en otros aeroalérgenos.
Es posible especular que la integridad dañada de la barrera respiratoria, y una
sobreproducción de mucina que se une al S
aureus pueden normalizarse después de dejar de fumar, lo que reduce la
carga de Esa. Un estudio pequeño encontró de manera reciente que una
abstinencia de 3 meses al tabaco no altera la diversidad microbiana de las vías
aéreas bajas en pacientes con asma. Por lo tanto, tomará varios años detectar
un cambio en las comunidades microbianas del pulmón, y desensibilizarse a ESa
después de dejar de fumar. De hecho, toma 2 años después de dejar de fumar para
normalizar los conteos de células CD4+ y la hiperplasia de las células
de goblet.
Este estudio tiene varias limitaciones. Primero,
no se proporcionaron datos microbiológicos, como la colonización de S aureus en las vías áreas respiratorias
bajas. Segundo, el estado de tabaquismo y la duración después de dejar de fumar
se basaron en las respuestas de un cuestionario llenado por el propio paciente.
Por lo tanto, la colonización de S aureus
y las mediciones objetivas del estado de tabaquismo, como los niveles de nicotina,
deberían evaluarse en estudios futuros. Se justifican estudios prospectivos
longitudinales que sigan los niveles de sensibilización a ESa después de dejar
de fumar. Tercero, se incluyeron fumadores y exfumadores con EPOC como una
comorbilidad del asma. Sin embargo, la inclusión de pacientes con sobreposición
asma-EPOC puede no quitar valor de forma crítica a la conclusión, ya que los pacientes
con EPOC se sensibilizaron a ESa con una frecuencia de 56%, lo que indica la
presencia de una asociación similar entre tabaquismo y sensibilización a ESa en
pacientes con EPOC. Son necesarios más estudios para investigar el papel y los mecanismos
específicos de la sensibilización a ESa en pacientes con sobreposición asma-EPOC.
En conclusión, el tabaquismo podría facilitar la
sensibilización a ESa en pacientes con asma. La sensibilización a ESa podría
ser un marcador clave en fumadores con asma, que indica la presencia de IgE o
inflamación eosinofílica, limitación del flujo de aire, y enfermedad grave.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. Rogelio Guzmán Cotaya Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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