La bronquiolitis, las enfermedades sibilantes
agudas y el asma representan una gran carga clínica. La prevalencia de
bronquiolitis es aproximadamente 20% a 30% en el primer año y 10% a 20% en el
segundo año de vida. Hasta 30% a 50% de los niños tienen sibilancias agudas al
menos una vez antes de la edad escolar. De estos, 30% a 40% tendrán sibilancias
recurrentes. Por último, la prevalencia de asma es de aproximadamente 5% a 10%
en niños.
El diagnóstico de infecciones virales del tracto
respiratorio mejoró de manera notable durante las últimas 2 décadas debido al
desarrollo de técnicas de PCR. Se descubrieron varios virus respiratorios
nuevos y sus subgrupos, en especial el diagnóstico de rinovirus (RV) mejoró de
manera notable. La bronquiolitis y los episodios de sibilancias tempranas casi
siempre (90% a 100% de los casos) se asocian con infecciones virales. Las tasas
generales de detección de virus disminuyen de forma ligera por edad, van de 80%
a 95% en niños mayores.
La predicción del asma infantil se limitó
durante muchos años a la evaluación de los factores de riesgo tradicionales,
como las características atópicas (sensibilización a aeroalérgenos, aumento del
recuento de eosinófilos en la sangre o eccema atópico), asma parental o
factores relacionados con la atopia parental. Enfermedades sibilantes agudas
con RV y el virus sincicial respiratorio (VSR) son marcadores tempranos de
sibilancias recurrentes. Además, los episodios de sibilancias inducidas por el
RV en la infancia son un factor de riesgo importante para el asma posterior, en
especial en niños con características atópicas. Una vez que se establece el
asma, la exposición a los alérgenos y las infecciones por el RV son
desencadenantes importantes de las exacerbaciones del asma en los niños. Esta
revisión se centrará en el papel de las infecciones virales en el desarrollo y
la exacerbación del asma en los niños. Comprender los mecanismos de estos
eventos podría sugerir nuevos conocimientos sobre la patogénesis del asma y
ayudaría a identificar nuevas estrategias para la prevención y el tratamiento
del asma.
DEFINICIONES
CLÍNICAS
La bronquiolitis es una infección inducida por
virus con inflamación de los pequeños bronquiolos y su tejido circundante. De
manera clínica, se caracteriza como la primera dificultad respiratoria
espiratoria en niños menores de 2 años. Otros síntomas de las vías
respiratorias inferiores incluyen tos seca, taquipnea, hiperinflación,
retracción intercostal y crepitaciones generalizadas o sibilancias. En muchos
estudios las sibilancias no son un criterio diagnóstico obligatorio, y el
límite superior de edad varía de 6 meses a 2 años.
Sibilancia se define como un silbido durante la
espiración acompañado de disnea. Se pueden diagnosticar sibilancias si hay una
obstrucción reversible de la vía aérea y la enfermedad no cumple los criterios
diagnósticos de bronquiolitis o asma. Además, las sibilancias se dividen en
diferentes fenotipos basados en la historia natural, como “transitorias tempranas”,
“persistente” y “de aparición tardía”. Por lo general, los 2 últimos fenotipos se
asocian de manera más estrecha con la sensibilización y el asma.
El asma es un trastorno crónico caracterizado
por inflamación de las vías respiratorias, aumento de la secreción de moco e
hiperreactividad bronquial, de los cuales todos causan obstrucción reversible
del flujo de aire. La inflamación crónica, el epitelio alterado y la
remodelación de las vías aéreas aumentan la susceptibilidad a muchos factores
ambientales, como infecciones virales y alérgenos.
CARACTERÍSTICAS
DE LOS VIRUS
Los RV son virus ARN de cadena positiva no
envueltos de la familia Picornaviridae y el género Enterovirus y se clasifican en 3 especies (RV-A, RV-B y RV-C; Fig.
1). Hay más de 160 genotipos de RV distintos, incluidos 80 serotipos RV-A y 32
RV-B y 65 serotipos RV-C identificados de manera reciente. La variabilidad
estructural y genética del RV inhibe los esfuerzos para desarrollar
antivirales. Por ejemplo, las moléculas pequeñas (“agentes de unión a cápside”)
que inhiben la unión y la replicación de RV-A y RV-B no son eficaces contra
RV-C debido a las diferencias en la estructura de la cápside. Los inhibidores
de proteasa 3C son efectivos in vitro,
pero los resultados en ensayos clínicos fueron desalentadores. La gran cantidad
de tipos de RV antigénicamente distintos es una barrera para el desarrollo de
vacunas, aunque los nuevos enfoques identificaron cierto grado de reactividad
cruzada entre los tipos de RV, y una vacuna de RV altamente multiplexada que es
inmunogénica en modelos animales.
Detección y
epidemiología. El RV-C no crece en cultivos celulares convencionales, lo
que retrasó su descubrimiento hasta 2006, aproximadamente 50 años después del
primer descubrimiento de RV. La PCR es el método de elección para identificar
RV de muestras de moco nasal. Hasta 35% de los sujetos asintomáticos tienen
resultados positivos para RV, pero el virus no causa infección crónica o “colonización”
en sujetos sanos. Tanto las infecciones sintomáticas como las asintomáticas
pueden inducir respuestas inmunes sistémicas en niños con sibilancias
tempranas.
Los RV circulan durante todo el año, con
múltiples coexistencias de genotipos, y la prevalencia máxima en los climas
templados ocurre a principios del otoño y finales de la primavera. La mayoría
de las infecciones causan síntomas de resfriado común. La prevalencia de
bronquiolitis/sibilancias inducidas por el RV depende de la edad. En niños
hospitalizados por enfermedad del tracto respiratorio inferior, el VSR se
detecta casi siempre hasta alrededor de los 12 meses de edad, y el RV es más
común en niños mayores. El RV predomina como un agente etiológico en 50 a 80%
de los episodios de sibilancias y exacerbaciones de asma en los niños. En niños
menores de 12 meses, el RV causa aproximadamente 20-40% de las bronquiolitis o los
episodios de sibilancias agudas en el departamento de urgencias, y sólo es
superado por el VSR. El RV también es la principal causa de bronquiolitis, que
conduce a la hospitalización fuera de la temporada de la bronquiolitis inducida
por el VSR invernal. Las especies RV-A y RV-C causan enfermedades respiratorias
más graves que las especies RV-B.
Asma en edad
escolar posterior a bronquiolitis/sibilancias inducidas por RV. La
bronquiolitis grave y las sibilancias tempranas inducidas por el RV son un
marcador más robusto de riesgo de asma que los episodios de sibilancias
causados por el VSR u otros virus (Tabla I). Las cohortes de nacimiento de riesgo
alto, que incluyeron a niños con sibilancias con al menos un padre atópico,
mostraron una estrecha asociación entre las sibilancias inducidas por el RV en
los primeros años de vida y el asma en edad escolar. El estudio Los Orígenes
del Asma en la Infancia (COAST) demostró que el riesgo de asma a los 6 años
aumentaba si los niños tenían sibilancias por RV (razón de momios [OR], 9.8)
versus VSR (OR, 2.6) durante los primeros 3 años, y, además, 90% de los niños
con sibilancias inducidas por RV en el tercer año de vida tenían asma a la edad
de 6 años (OR, 26). Aunque las sibilancias inducidas por RV fueron un factor de
riesgo independiente para asma, la sensibilización con aeroalérgenos aumenta de
forma marcada el riesgo de asma asociado al RV. Un estudio australiano de
cohorte de nacimiento mostró que el riesgo de sibilancias a los 5 años
aumentaba si las sibilancias menores de 1 año se asociaban con RV solo (OR,
3,2) o con VSR concomitante (OR, 4,1), pero sólo en niños con sensibilización a
una edad de menos de 2 años. Por lo tanto, los datos de estas cohortes de
nacimiento de riesgo alto sugieren que las vías aéreas atópicas tienen una
mayor susceptibilidad a la disfunción a largo plazo después de enfermedades de
sibilancias inducidas por el RV.
Además, el riesgo de asma posterior también se
demostró en estudios poblacionales de seguimiento a largo plazo en niños
hospitalizados por el episodio de sibilancias. En un estudio finlandés, el asma
a los 7 años fue más común después de las sibilancias inducidas por el RV (52%;
OR, 4.1) que después de la bronquiolitis inducida por el VRS (15%). En estudios
prospectivos, los episodios de sibilancias virales en la infancia se asociaron
con un mayor riesgo de asma durante un tiempo de 15 a 18 años. Un estudio se
centró en el primer episodio de sibilancias graves y demostró una asociación
entre el RV y el asma atópica en edad escolar (84%; OR 5.5) en un estudio de
seguimiento a 8 años. Cuando el límite superior de edad de bronquiolitis se
establece en 6 meses, la bronquiolitis no inducida por VSR (la mayoría de estos
casos es inducida por RV) mostró mayor riesgo de asma (24%) a la edad de 6.5
años que la bronquiolitis inducida por VRS (8%). La asociación entre
sibilancias inducidas por el RV y el desarrollo del asma infantil se confirmado
en un metaanálisis reciente que incluye 15 artículos originales.
VIRUS
SINCICIAL RESPIRATORIO
El VSR es un neumovirus de la familia
Paramixovirus y es un virus RNA encapsulado monocatenario con 2 grupos de
antígenos principales, A y B. (Fig 1).
La diversidad genética de las proteínas entre los grupos A y B forma
varios subgrupos con 10 genotipos A y 13 genotipos B. Existe evidencia de que
algunas cepas son más propensas a causar enfermedad de las vías respiratorias
inferiores y se identificaron factores de virulencia. Los anticuerpos
monoclonales contra la proteína de fusión (F) del VSR inhiben la unión viral y
la gravedad de la enfermedad clínica. Una vacuna contra el VSR es esquiva, pero
varios candidatos están ahora en desarrollo clínico.
Detección y
epidemiología. La detección rápida del antígeno VSR y la PCR parecen tener
la misma sensibilidad en la detección del virus; sin embargo, la primera se usa
más a menudo en la toma de decisiones clínicas. El VRS causa hasta 80% de los
casos de bronquiolitis, la incidencia máxima se produce en infantes de entre 3
y 6 meses de edad. Las epidemias ocurren de forma típica en pleno invierno, y
casi todos los niños tuvieron infección por VSR antes de los 2 años. Durante el
primer año de vida, aproximadamente 20% requiere atención médica ambulatoria,
mientras que de 2% a 3% con enfermedad más grave necesita hospitalización
causada por bronquiolitis/neumonía inducida por el VSR. Los factores de riesgo
para la bronquiolitis grave inducida por VSR son edad menor de 3 meses,
prematurez con la presencia de enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardíaca
congénita, inmunodeficiencia y trastornos neuromusculares.
Asma infantil
después de bronquiolitis inducida por VSR. Muchos estudios
prospectivos de seguimiento a largo plazo demostraron que la bronquiolitis
inducida por el VSR se asocia con el desarrollo posterior del asma. Por
ejemplo, el estudio respiratorio de Tucson relacionó la bronquiolitis inducida
por el VSR con el asma hasta la edad de 11 años, y un estudio finlandés
relacionó la bronquiolitis inducida por el VSR con el asma autorreportada a la
edad de 15 a 18 años. Un estudio de casos y controles de niños suecos reportó
una asociación entre la bronquiolitis inducida por el VSR y la sensibilización
alérgica posterior, pero este hallazgo no se reprodujo en estudios de cohortes
de nacimiento.
Si esta asociación es causal es objeto de debate
considerable. Un estudio retrospectivo de cohortes que incluyó más de 95,000 infantes
mostró que los infantes nacidos 3 meses antes de la temporada del VSR tenían el
mayor riesgo de hospitalización debido a una enfermedad del tracto respiratorio
inferior y el mayor riesgo de tener asma entre las edades de 4 y 5 años, lo que
sugiere causalidad. Un estudio danés que incluyó a más de 18,000 gemelos
daneses llegó a una conclusión diferente: las enfermedades graves inducidas por
el VSR se asociaron con sibilancias recurrentes durante la primera infancia,
pero esto fue atribuible a la predisposición genética para enfermedad más grave
inducida por el VSR y asma. Dos estudios de inmunoprofilaxis del VSR con
palivizumab en neonatos prematuros o de riesgo alto demostraron que la
prevención de una enfermedad más grave inducida por el VSR disminuye las
sibilancias recurrentes, pero no el asma atópica.
SIMILITUDES Y
DIFERENCIAS ENTRE RV Y VSR
Características
clínicas
Existen varias diferencias entre las enfermedades
inducidas por RV y VSR con respecto a las poblaciones en riesgo y las
características clínicas. Los niños hospitalizados por sibilancias inducidas
por el RV tienden a ser mayores, tienen más probabilidades de tener sibilancias
de forma previa, más a menudo tienen sensibilización alérgica en comparación
con aquellos con sibilancias inducidas por el VSR, y también muestran una
respuesta favorable al tratamiento con corticosteroides orales, mientras que
aquellos con sibilancias inducidas por el VSR no lo hacen. Aunque en general el
VSR puede causar infecciones más graves en los infantes que el RV, el inicio de
las sibilancias podría ser más rápido (y de menor duración) con el RV comparado
con la infección por el VSR. Estas observaciones se respaldan por análisis en
racimos, que incluyó 2615 niños con bronquiolitis e identificó que mostraron 4
perfiles clínicos distintos diferentes.
Fisiopatología
El RV y el VSR se transmiten principalmente por
medio de contacto directo y partículas de aerosol. Ambos virus se replican en
las células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores y en las
vías respiratorias inferiores de mediano a gran tamaño (Fig. 1). Las
infecciones por VSR pueden extenderse a las vías respiratorias pequeñas y
también pueden infectar a los neumocitos tipo I. Estos virus se unen a
receptores celulares únicos: la molécula de adhesión intercelular 1 utilizada
por el RV-B y la mayoría de RV-As, el receptor de lipoproteína de baja densidad
utilizado por algunos RV-As, el miembro 3 de la familia relacionada con la cadherina
(CDHR3) utilizado por RV-C, y el CX3CR1 utilizado por el VSR. El VSR induce la
apoptosis y la necrosis de las células epiteliales y en general causa más daño
al epitelio de las vías respiratorias comparado con el RV. Las proteínas
surfactantes mostraron efectos protectores contra la infección por el VSR al
regular la inmunidad innata y adaptativa y participar en las vías de defensa
del huésped, como la regulación de la producción de citocinas proinflamatorias,
la quimiotaxis o la reparación de tejidos.
Después de la unión del RV, las células
infectadas reconocen los patrones moleculares asociados al patógeno RV por
medio de la interacción con 2 familias diferentes de receptores de
reconocimiento de patrones: receptor tipo Toll (TLR) 2, TLR3, TLR7 y TLR8 y
receptores similares al gen I inducible por ácido retinoico. El TLR4 es un
regulador clave de ambas respuestas inmunes tanto innata como adaptativa en la
infección por el VSR. Estos receptores activan factores de transcripción (p.
Ej., factor de transcripción regulatorio de interferón 7 y factor nuclear κB)
que promueven la expresión de interferones tipo 1 y tipo III y varios genes de citocinas
inflamatorias. Las respuestas inmunes innatas tempranas, como los interferones
tipo 1, ocurren de forma muy rápida después de la infección por RV o VSR del
epitelio. Ambos virus inducen citocinas (IL-1, TNF, IL-6, IL-12, IL-18 e IFN-γ),
quimiocinas (CCL3, CCL5, CXCL8 y CXCL10) y factores de crecimiento que activan
y atraen granulocitos, células dendríticas y monocitos al sitio de la
infección. El procesamiento transcripcional de PBMCs durante infecciones por el
VSR demuestra la estimulación del sistema inmune innato y las vías del ciclo
celular y la disminución de la expresión de los genes relacionados con las
células B y T. Este último hallazgo fue más importante en los infantes
infectados con VSR en comparación con RV, lo que es consistente con otros
estudios que han demostrado patrones de expresión genética específicos del
virus. De manera interesante, el VSR puede infectar las células B, mientras que
algunos RV pueden unirse a las células B e inducir la proliferación. Los
efectos combinados del virus y la respuesta inflamatoria conducen a daño
epitelial y desprendimiento, producción de moco y en última instancia, la
obstrucción de las vías respiratorias conduce a sibilancias.
Los hallazgos recientes de estudios transversales
y de cohortes de nacimiento indican que las exposiciones ambientales modifican
la respuesta del huésped a los virus respiratorios en la infancia temprana. Por
ejemplo, los niños en las granjas lecheras europeas tienen menos probabilidades
de tener sibilancias transitorias, que en su mayoría son de causa viral. De
manera similar, los niños de las granjas lecheras de Wisconsin tienen menos
enfermedades respiratorias que requieren atención médica en comparación con las
familias no agrícolas. El Lactobacillus
johnsonii, un microbio ambiental asociado con la propiedad de mascotas,
puede proteger contra la patología inducida por el VSR en un modelo de ratón.
En áreas urbanas, la exposición temprana a niveles elevados de alérgenos en
interiores (cucarachas, ratones y gatos) y diversos microbios en el polvo
doméstico se relaciona con un riesgo menor de sibilancias recurrentes.
Por último, hay evidencia de que los virus y las
bacterias interactúan en pacientes con enfermedades respiratorias. Las
infecciones virales y las enfermedades se asocian con la detección transitoria
de patógenos bacterianos comunes (Moraxella
catarrhalis, Streptococcus pneumoniae y
Haemophlius influenzae). Además, las comunidades de microbiomas de las vías
respiratorias dominadas por estos organismos se asociaron con un riesgo mayor de
enfermedades sibilantes. Además, la hospitalización por bronquiolitis inducida
por VSR se asocia con microbiomas de las vías respiratorias dominados por H. influenzae o especies de Streptococcus, que a su vez se asociaron
con una mayor activación inmune innata.
¿Por qué las
sibilancias inducidas por virus durante la infancia se asocian con asma durante
la niñez?
Hay varios factores que interactúan para
contribuir a la fuerte relación entre las enfermedades sibilantes inducidas por
virus y el riesgo de asma infantil (Fig. 2). En primer lugar, algunos factores
del huésped pueden predisponer a los niños a sufrir infecciones más graves por
VSR y RV y más tarde al asma. En segundo lugar, las sibilancias inducidas por
infecciones virales pueden dañar las vías respiratorias y promover obstrucción
variable de las vías respiratorias. En tercer lugar, puede haber interacciones
entre los factores de riesgo y las exposiciones ambientales que promueven el
asma. Por último, el uso de antibióticos, la urbanización y el aumento de la
higiene causan la pérdida de la biodiversidad microbiana (medidas de riqueza y
distribución de especies) y de manera eventual la disbiosis (desequilibrio en
un ecosistema microbiano) para promover enfermedades alérgicas. Por el
contrario, diversas comunidades microbianas podrían ayudar a mantener la
fisiología de las vías respiratorias normales durante la infección viral y así
moderar o prevenir los síntomas respiratorios.
Mecanismos
que relacionan sibilancias inducidas por el RV con el desarrollo del asma
La susceptibilidad a la
bronquiolitis/sibilancias tempranas inducidas por el RV parece relacionarse con
la predisposición debido a que la prevalencia de bronquiolitis inducida por RV es
tan alta como 50% a 80% durante el primer año de vida en infantes con
enfermedad respiratoria recurrente de moderada a grave en familias atópicas. La
variación genética en el locus 17q21 aumenta el riesgo de sibilancias inducidas
por el RV en la lactancia. Aunque el mecanismo para este efecto aún se
desconoce, es notable que la exposición en la granja también interactúa con los
polimorfismos 17q21 para influir en el riesgo de alergia y asma.
Además, las respuestas bajas de interferón
secundarias a la edad temprana, la sensibilización alérgica o ambas podrían
aumentar la susceptibilidad a infecciones virales y enfermedades. Muchos
estudios relacionan las sibilancias inducidas por el RV en los primeros años de
vida con otros biomarcadores atópicos, sensibilización específica al alérgeno,
recuentos elevados de eosinófilos en el moco nasal o sangre, o la presencia de
eccema atópico, que tienen efectos aditivos sobre el riesgo de asma. Se demostró
que la exposición a alérgenos y la reacción cruzada de los receptores de alta
afinidad de la IgE perjudican la producción inducida por virus de interferón
tipo I y III en células de sangre periférica. Además, las citocinas
inflamatorias tipo 2 pueden inhibir las respuestas antivirales en las células
epiteliales de las vías respiratorias. La interacción entre las sibilancias
inducidas por el RV y la atopia es probable que se vuelva más fuerte al
incrementar la edad en los niños debido a que la prevalencia y la intensidad de
las alergias respiratorias aumentan con la edad.
Se describieron interacciones entre la
sensibilización alérgica y las sibilancias inducidas por RV. Por ejemplo, tanto
las infecciones por RV como los alérgenos pueden mejorar la producción de IL-25
e IL-33 en las células epiteliales de las vías respiratorias, lo que promueve
inflamación tipo 2 y remodelación de la vía aérea. El polimorfismo de la IL-33 se
relaciona con la presentación tardía de sibilancias y sensibilización alérgica.
La primera línea de defensa contra la infección por RV es el epitelio de la vía
respiratoria, que es resistente de manera relativa a la infección cuando no
está dañado. El epitelio dañado de la vía respiratoria puede favorecer la
replicación del RV al abrir el camino hacia capas de células más profundas en
las que el RV se replica de manera más activa y al aumentar el número de
receptores de la molécula adhesión intercelular tipo 1 como se mostró en
estudios recientes in vitro. La
función de barrera dañada del epitelio de la vía respiratoria también puede
conducir a un aumento en la absorción de aeroalérgenos o la invasión de
patógenos bacterianos a través de la pared de la vía respiratoria. Por último,
los RV pueden contribuir a la remodelación de la vía respiratoria al inducir el
factor de crecimiento endotelial vascular, el TGF-β, y quimioatrayentes para
las células del músculo liso de las vías respiratorias. Estos efectos pueden
ser más pronunciados para las infecciones por RV en los primeros años de vida.
Por lo tanto, las infecciones repetitivas por RV que se extienden a las vías
respiratorias inferiores podrían dañar las vías respiratorias y provocar
remodelación de las estructuras de las vías aéreas.
Sibilancias
inducidas por VSR y asma
La bronquiolitis inducida por VSR se relaciona
con un riesgo mayor de asma. La gravedad de la enfermedad aguda se relaciona
con el riesgo posterior de asma. Los polimorfismos en varios genes, en su
mayoría relacionados con la regulación inmune, se asocian con un riesgo mayor
tanto de bronquiolitis inducida por VSR como de asma (Tabla II). Otros factores
de riesgo incluyen la edad joven y la función pulmonar baja, pero a diferencia
de las enfermedades sibilantes inducidas por el RV, los niños atópicos
probablemente no tengan un mayor riesgo de bronquiolitis inducida por el VSR.
El riesgo de infecciones más graves por VSR se
relaciona con el equilibrio entre las respuestas inmunitarias tipo 1 y 2. Los infantes
con enfermedad grave versus leve mostraron una expresión reducida de IFN-γ en
las PBMC y las células de las vías respiratorias, y la expresión de IFN-γ se
correlacionó con el asma subsecuente. Los polimorfismos de TLR4 y LPS se
relacionaron con la inducción de respuesta inmune tipo 2, y estos factores
también influyen en la gravedad de la enfermedad inducida por el VSR en los
niños. De manera reciente, se demostró en ratones que la IL-33 inducida por aeroalérgenos
predispone al asma inducida por neumovirus al moderar el IFN-α dañado y la
producción de IFN-λ. Además, el IFN-β tiene propiedades inmunomoduladoras y
puede inhibir la fisiopatología del asma eosinofílica en ratones infectados por
neumovirus.
En general, la bronquiolitis inducida por VSR
afecta de forma típica a los neonatos en una etapa crítica del desarrollo
pulmonar y por lo tanto puede tener influencias a largo plazo. Los modelos
moleculares demostraron que la infección por VRS causa más daño pulmonar
durante la etapa proliferativa del crecimiento pulmonar en comparación con la
etapa equilibrada. Las células B reguladoras neonatales (nBreg) son altamente
permisivas a la infección por VSR y la frecuencia de las células nBreg predice
la gravedad de la enfermedad de bronquiolitis aguda. Por lo tanto, la actividad
de las células nBreg puede tener un papel importante en la modulación de la
respuesta al VSR al inicio de la vida. La infección por el VSR aumenta la
expresión del factor de crecimiento nervioso (NGF) y sus receptores en los
pulmones en desarrollo. El NGF controla el desarrollo estructural del sistema
nervioso y su capacidad para responder a los cambios ambientales. Los niveles
de neurotrofina se correlacionan con la intensidad de las condiciones
alérgicas, como el asma, y la expresión incrementada de NGF podría conducir a
la hiperreactividad de las vías respiratorias durante y después de la infección
por el VSR.
Otros virus. Casi todos
los episodios agudos de sibilancias se asocian con infección viral. Aunque el
RV y el VSR con mayor frecuencia causan enfermedades con sibilancias, otros
virus que contribuyen incluyen enterovirus, bocavirus, parainfluenzavirus,
coronavirus, metapneumovirus, influenza y adenovirus. También se detectaron
poliomavirus en las vías respiratorias inferiores, pero casi siempre con otros
patógenos virales, y no está claro si contribuyen a las sibilancias. Cabe
señalar que sólo las enfermedades sibilantes inducidas por el VSR o el RV se
asocian con un mayor riesgo de sibilancias recurrentes y asma; las infecciones
de menor gravedad con estos virus son ubicuas. Queda por determinar si las
infecciones menos graves con estos virus, otros virus o incluso ciertos
bacteriófagos podrían proteger contra la adquisición de asma.
Prevención
del asma relacionada con sibilancias virales
Los tratamientos antivirales y antiinflamatorios
se probaron para la eficacia a largo plazo en la prevención de sibilancias
recurrentes y asma. El palivizumab, un anticuerpo monoclonal que reduce la tasa
de infección grave por VSR, disminuyó las sibilancias recurrentes en hasta 6
años de seguimiento en recién nacidos prematuros, pero no afectó las tasas de
asma atópica. Para los infantes con un episodio inicial de sibilancias
inducidas por el RV, un ciclo de 3 días de prednisolona oral disminuyó el
tiempo para el inicio de la terapia para control del asma en el subgrupo de
niños con una carga alta del genoma del RV. Todos los niños con una carga alta
de genoma del RV que se trataron con placebo requirieron medicación para el
control del asma dentro de sólo 14 meses. Estos estudios indican que las
estrategias preventivas dirigidas al virus o a la respuesta inflamatoria
podrían ayudar a prevenir las sibilancias recurrentes y quizás algunos
fenotipos del asma.
Factores
virales. Ya
que RV-A y RV-C se asocian con enfermedades sibilantes en la infancia temprana,
estos virus también se asocian más a menudo con exacerbaciones de asma en
comparación con RV-B. El RV-C podría asociarse de manera más fuerte con
exacerbaciones más graves, como las que requieren hospitalización. Esto podría
deberse a una velocidad de replicación más rápida y a la inducción de
respuestas celulares más robustas, como se demuestra en cultivos de células
epiteliales diferenciadas de las vías respiratorias. En estudios de cohorte las
infecciones por RV-B no incrementan el riesgo de exacerbaciones, pero podrían
incrementar de forma ligera el riesgo de exacerbaciones en niños con asma de
mayor gravedad.
Factores del
huésped. En
los niños con asma establecida, la alergia y los factores genéticos pueden
aumentar el riesgo de inducción de sibilancias inducidas por virus y
exacerbaciones del asma. La alergia es un factor importante, y, de hecho, la
alergia y las infecciones virales del tracto respiratorio aumentan de forma sinérgica
el riesgo de exacerbaciones agudas del asma. Los efectos de la alergia se
relacionan con la dosis. Por ejemplo, en una cohorte de niños costarricenses,
la cantidad de IgE para el ácaro del polvo se asoció de manera positiva con el
riesgo de exacerbaciones de asma inducidas por el RV. Además, en una cohorte de
niños de Boston con exacerbaciones agudas de asma, la gravedad de la
exacerbación inducida por el RV se relacionó de manera positiva con la IgE específica
para el ácaro del polvo o las proteínas de ratón. Además, en un estudio de
niños con asma que se monitorizaron por infecciones virales durante los meses
pico (abril y septiembre) para infecciones por RV, la sensibilización alérgica
se asoció con una gravedad mayor de las enfermedades respiratorias inducidas
por RV y los síntomas de asma inducidos por RV.
Estudios recientes con omalizumab, que previene
la unión de IgE a su receptor, establecieron que neutralizar la inflamación
alérgica puede mejorar las respuestas al interferón y reducir las enfermedades
inducidas por el RV y las exacerbaciones del asma. Por ejemplo, los niños
urbanos con asma de moderada a grave se asignaron al azar al tratamiento con la
terapia estándar de control del asma o la terapia estándar más omalizumab. En
dos estudios separados, tanto el tratamiento de omalizumab durante todo el año
como el preestacional eliminaron los picos estacionales de exacerbaciones, la
mayoría de los cuales se asocia con infección viral. El análisis de muestras
semanales de secreciones nasales confirmó que el omalizumab redujo las
exacerbaciones inducidas por virus, y este efecto fue más pronunciado en niños
con asma más grave. Además, el omalizumab aumentó las respuestas de IFN-α de
las células sanguíneas estimuladas con RV ex
vivo. Este hallazgo sugiere que el omalizumab, al neutralizar la IgE, de
manera indirecta mejoró la respuesta antiviral. Esta teoría se respalda por los
hallazgos de que el omalizumab redujo la frecuencia, la cantidad y la duración
de la detección del RV en las secreciones nasales muestreadas de forma semanal
y también redujo la frecuencia de los resfriados inducidos por RV en
aproximadamente un tercio. En un estudio de niños con exacerbaciones agudas de
asma, las exacerbaciones inducidas por RV fueron menos graves en aquellos niños
que se trataron con omalizumab en comparación con otros tratamientos.
En conjunto, estos hallazgos sugieren que la
inflamación alérgica daña las respuestas antivirales, y, de hecho, hay
evidencia considerable de que el asma infantil se asocia con respuestas
reducidas de interferón de las células sanguíneas y el epitelio de las vías
respiratorias (ver revisión en este número por Edwards et al). En adultos con
asma alérgica, se administró IFN-β inhalado durante los resfriados en un
intento de prevenir las exacerbaciones virales. Aunque el objetivo principal no
se logró al final, el IFN-β mejoró la función pulmonar en la población
estudiada y también mejoró el control del asma en un grupo de adultos con asma
más grave. Varios factores genéticos se relacionaron con el riesgo de
exacerbaciones asmáticas. De estos factores, un polimorfismo (rs6967330) en
CDHR3 se asocia con exacerbaciones agudas graves en niños pequeños, que
incluyen hospitalizaciones relacionadas con el asma. Este polimorfismo está en
la región de codificación (C529Y) y permite el incremento de la expresión de
CDHR3 en la superficie celular. El CDHR3 es el receptor de superficie celular
para RV-C, y el polimorfismo rs6967330 conduce a una mayor unión y replicación
de las células RV-C. Estos hallazgos sugieren que la relación entre rs6967330 y
las exacerbaciones del asma se debe a una gravedad mayor de las infecciones por
RV-C.
Factores
ambientales
Varios factores ambientales pueden influir en la
gravedad de la enfermedad durante las infecciones por RV y aumentar la
probabilidad de exacerbación inducida por RV en niños con asma. Los estudios
observacionales demostraron que la exposición a contaminantes, como el NO2,
puede aumentar la gravedad de los síntomas del tracto respiratorio inferior
inducidos por el virus y reducciones de la función pulmonar en los niños con
asma. Además, la exposición alta a alérgenos en niños con asma alérgica aumenta
el riesgo para las exacerbaciones inducidas por virus. El estrés y la depresión
materna se asocian con enfermedades sibilantes agudas (que son de predominio
viral) en niños pequeños; el mecanismo de esta asociación es desconocido, pero
no se debió a respuestas TH2 aumentadas o respuestas antivirales dañadas medidas
en las PBMC. Los niveles de vitamina D se relacionaron de forma inversa con las
medidas de la gravedad del asma, como la hospitalización por exacerbaciones
graves. Sin embargo, en un ensayo clínico aleatorizado, la administración de
suplementos de vitamina D en adultos con niveles bajos de vitamina D no redujo
las tasas de resfríos clínicos o las tasas de exacerbación.
Las infecciones virales se reconocen por lo general
como contribuyentes importantes a las exacerbaciones agudas de asma. Sin
embargo, la monitorización prospectiva de las secreciones nasales durante la
temporada alta para las infecciones por RV y las exacerbaciones del asma
proporcionó evidencia de una relación estrecha entre los síntomas virales,
bacterianos y respiratorios. Las infecciones por RV aumentan la frecuencia y la
cantidad de S pneumoniae, M catarrhalis y H influenzae detectada en las
secreciones de las vías respiratorias. Además, las infecciones virales
asociadas con la detección de estos patógenos bacterianos comunes tienen más
probabilidades de ser sintomáticas, y en los niños con asma, es más probable
que se asocien con las exacerbaciones del asma.
Se realizaron estudios adicionales para
identificar las diferencias en la composición del microbioma de las infecciones
virales asintomáticas en comparación con las asociadas con las exacerbaciones
del asma. En comparación con las muestras de referencia antes de la infección
por RV, las muestras durante las exacerbaciones agudas inducidas por RV tuvieron
detección aumentada de especies de Moraxella.
Por el contrario, las infecciones asintomáticas se asociaron con aumentos en
las especies de Corynebacterium en
comparación con las muestras de referencia. Estos hallazgos sugieren que las
infecciones por RV modifican el microbioma de la vía aérea superior y que los
cambios cuantitativos y cualitativos en el microbioma de la vía aérea modifican
la probabilidad de que la infección por RV conduzca a una exacerbación del
asma.
CONCLUSIONES
Y OPORTUNIDADES TERAPÉUTICAS
Los virus respiratorios interactúan con el
anfitrión y los factores ambientales para aumentar el riesgo de enfermedades
sibilantes en infantes y para aumentar el riesgo de exacerbaciones en niños
asmáticos. Estos hallazgos sugieren que hay una serie de oportunidades
terapéuticas para reducir la frecuencia y la gravedad de las enfermedades
respiratorias virales y, con suerte, los efectos secundarios sobre la
incidencia y la exacerbación del asma (Fig. 3). La búsqueda continúa para
antivirales y vacunas efectivos para RV y VSR, y varios candidatos se
encuentran en la actualidad en ensayos clínicos (revisados por Edwards et al).
Los enfoques antivirales también incluyen estrategias para mejorar la
resistencia a múltiples virus respiratorios mediante la administración de
interferones u otras moléculas inmunoestimulantes. Además, se busca identificar
las exposiciones biológicas (p. Ej., microbios y proteínas) que podrían ayudar
a promover el desarrollo de respuestas inmunitarias sanas de la mucosa que
resistan la infección viral. La investigación sobre el microbioma de las vías
respiratorias identificó una serie de asociaciones intrigantes con bacterias
que podrían proteger contra enfermedades virales o agravar el problema. Estos
hallazgos sugieren posibilidades para 2 nuevos enfoques terapéuticos: (1)
identificar una nueva clase de probióticos seleccionados para promover la
resistencia a las enfermedades virales y (2) desarrollar estrategias para
inhibir las bacterias patógenas que hagan sinergia con los virus y aumenten la
gravedad de la enfermedad. El último enfoque podría involucrar vacunas
antibacterianas o probióticos. También se podría considerar la terapia
antimicrobiana dirigida, aunque se deben sopesar los beneficios potenciales
contra una mayor selección de organismos resistentes a los antimicrobianos y los
posibles efectos perjudiciales a corto y largo plazo sobre las bacterias
comensales o beneficiosas de las vías respiratorias o del intestino. Por último,
los tratamientos que pueden prevenir la alergia o moderar su gravedad podrían
reforzar de forma secundaria las respuestas antivirales y también reducir las
respuestas inflamatorias que conducen a la obstrucción y la remodelación de la
vía aérea. De manera colectiva, estos nuevos enfoques brindan la esperanza de
que los nuevos conocimientos sobre los factores personales de riesgo (genética,
alergia e inmunidad antiviral), las exposiciones ambientales (granjas, medio
urbano y microbios) y la virulencia viral puedan aprovecharse para reducir la
morbilidad de las enfermedades respiratorias virales y el asma en la infancia.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dra. Gisela Herrera Escalante Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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