Introducción
La alergia alimentaria es un importante problema de salud. La prevalencia estimada para alergia alimentaria en la población europea es de 1 a 3%, diagnosticada por historia clínica e IgE y/o prueba de reto. La mayoría de los pacientes alérgicos se enfrentan a reacciones alérgicas inesperadas a pesar de la dieta de eliminación. El control de la dieta de eliminación para prevenir reacciones alérgicas hacia alimentos ocasiona una carga psicológica en los pacientes y tiene un impacto negativo en la calidad de vida. Para ayudar a los pacientes en el manejo de sus dietas, las regulaciones de la Unión Europea establecen que los catorce ingredientes más frecuentes causantes de hipersensibilidad o intolerancia deben enumerarse en las etiquetas de los alimentos.
Se reportó que, en algunos pacientes con alergia alimentaria, las reacciones alérgicas son más graves si se involucra un cofactor. Las guías de la EAACI definen como cofactor una circunstancia relacionada con el paciente o externa que se asocia con reacciones alérgicas graves. Los cofactores en la literatura también se refieren como factores que aumentan, adicionales o asociados. En este estudio el término cofactor se define como una circunstancia externa que se asocia con síntomas alérgicos más graves.
Los cofactores, como el alcohol, el ejercicio físico, las infecciones y el uso de algunos medicamentos (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos [AINEs], antiácidos, beta bloqueadores, antagonistas de los receptores de angiotensina [ARAs] e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [ECAs]) pueden influir en la aparición de reacciones alérgicas. La literatura reporta que los cofactores se involucran en 25.6 a 39% de las reacciones anafilácticas por alimentos en adultos. Los mecanismos subyacentes por los cuales los cofactores aumentan la reacción alérgica son poco conocidos. Un mecanismo sugerido es un aumento en la absorción gastrointestinal de proteínas, ocasionado por un proceso subyacente como la hiperpermeabilidad gastrointestinal después del ejercicio físico o el consumo de AINEs, o la relajación de las uniones estrechas en el epitelio del intestino después del consumo de alcohol. Para el consumo de alcohol se sugirieron otros mecanismos: (1) el alcohol tiene una influencia directa en los niveles de IgE total, lo cual se relaciona con la cantidad de consumo; (2) algunos pacientes probablemente reaccionan a los ingredientes de las bebidas alcohólicas. Otros mecanismos sugeridos con respecto al ejercicio físico son: (1) el incremento de la circulación sanguínea lo que conduce a la entrada incrementada del alérgeno en el intestino; (2) la activación de los basófilos y el incremento de la liberación de histamina por la disminución del pH y el incremento de la osmolaridad; (3) la elevación de IL-6 favorece la expresión tisular de la enzima transglutaminasa (tTG), lo que resulta en la agregación de péptidos que conduce a incremento de la unión cruzada a la IgE; y (4) la redistribución de la sangre que transporta el alérgeno del intestino al músculo y/o piel donde residen los mastocitos fenotípicamente diferentes, lo que resulta en una liberación alterada de mediadores.
La evidencia disponible sobre la frecuencia del involucro de los cofactores y su influencia en las reacciones alérgicas por alimentos es escasa. Además, la mayoría de los estudios se realizaron en pacientes con reacciones alérgicas graves. También, los resultados de los estudios no son consistentes en cuanto a la frecuencia y el involucro de los cofactores en las reacciones alérgicas por alimentos. Es importante más evidencia sobre el rol de los cofactores para el diagnóstico y las recomendaciones de los médicos para los pacientes y a nivel de la población para ayudar al campo de las industrias alimentarias y autoridades regulatorias para diseñar estrategias apropiadas de seguridad en los alimentos. El objetivo de este estudio fue ir más a fondo en la frecuencia de la exposición a cofactores y cuán a menudo los cofactores se asocian con síntomas más graves en pacientes con un diagnóstico hecho por el médico de alergia alimentaria.
Métodos
Diseño de estudio, marco teórico, recolección de datos y participantes
Este fue un estudio de base de datos. Los pacientes referidos a la clínica de alergología en el Centro Médico Universitario Utrecht (UMCU) por sospecha de alergia alimentaria, se sometieron a un cuestionario en la primera consulta.
El cuestionario consistió en tópicos acerca de alergia alimentaria, comorbilidades atópicas, uso de medicamentos, y si el ejercicio físico, el consumo de alcohol y el uso de analgésicos 2 horas posterior al consumo del alimento sospechoso causó síntomas más graves. Los resultados de este cuestionario y las pruebas diagnósticas realizadas (pruebas cutáneas por punción [SPT], inmunoCAP y prueba de reto) se recolectaron en bases de datos de noviembre de 2002 a agosto de 2012.
La población del estudio consistió en pacientes >16 años con una alergia alimentaria. El diagnóstico de alergia alimentaria se estableció basado en los síntomas del paciente hacia el alimento y una prueba inmunológica positiva ya sea SPT o inmunoCAP (realizadas un año antes o después de los síntomas) o una prueba de reto alimentos para el mismo tipo de alimento causal. Un criterio de exclusión fue la incapacidad para leer o escribir el idioma holandés.
Resultados de mediciones y datos demográficos del paciente
El primer resultado medido fue la frecuencia que los pacientes reportaron una asociación entre el ejercicio físico, el consumo de alcohol o el uso de analgésicos con incremento de la gravedad de los síntomas alérgicos a los alimentos.
El segundo resultado medido fue la frecuencia del uso de medicamentos que se describen en la literatura como cofactores, entre los que se incluyen antiácidos, AINEs, beta bloqueadores, IECAS y ARAs.
Las características de los pacientes incluyeron género, edad, comorbilidades atópicas (asma, rinoconjuntivitis alérgica y dermatitis atópica), tipo y gravedad de la alergia alimentaria, el número de alergias alimentarias y uso de medicamentos que pueden suprimir síntomas alérgicos (corticoesteroides sistémicos, betamiméticos inhalados y corticoesteroides inhalados). La gravedad de la alergia alimentaria se clasificó de acuerdo con una versión adaptada de la escala de gravedad de alergia de Mueller. Las reacciones con síntomas locales orales se clasificaron como Mueller 0, con síntomas en piel y mucosa como Mueller 1, con síntomas gastrointestinales como Mueller 2, con síntomas respiratorios como Mueller 3 y síntomas cardiovasculares como Mueller 4. Los diferentes tipos de alergia alimentaria se dividieron en los 14 alérgenos alimentarios principales y a frutas, vegetales y otros tipos de alergia alimentaria. Se consultó a un neumólogo y dermatólogo para el diagnóstico de asma, rinoconjuntivitis alérgica y dermatitis atópica de acuerdo con los datos disponibles del paciente y las guías internacionales. Los pacientes se consideraron asmáticos si presentaban dos o más síntomas respiratorios (disnea, tos y/o sibilancias). Los pacientes que se consideraron con rinoconjuntivitis fueron aquellos que presentaban hiperemia ocular y/o síntomas nasales durante una temporada específica o síntomas alérgicos al exponerse a perros o gatos en combinación con sensibilización positiva (SPT o inmunoCAP) hacia el aeroalérgeno correspondiente. La temporada de polinización de árboles y pastos se estableció durante los meses de enero a agosto, la temporada de artemisa en agosto y septiembre, y la temporada de ácaros durante todo el año.
Los pacientes que se consideraron con dermatitis atópica fueron aquellos que presentaban prurito en combinación con uno o más de los siguientes criterios: xerosis, involucro de las áreas clásicas (cara/cuello, pliegue del coso, y/o pliegue poplíteo), así como historia personal de asma o rinoconjuntivitis.
Tamaño de la muestra
Con el fin de incluir un grupo significativo de la población disponible de pacientes con alergia alimentaria que acudieron a consulta de alergología por primera vez durante un periodo de 10 años (un estimado de 200 por año en el UMCU), el tamaño de la muestra se calculó con la calculadora de tamaño de muestra de Raosoft. Con un margen de error de 1%, un nivel de confiabilidad de 95% y un rango de respuesta de 50%, se incluyeron a 499 pacientes nuevos.
Métodos estadísticos
Se utilizó el programa de estadística IBM SPSS 21 (IBM corporation, Armonk, NY) para el análisis de los datos. Se utilizó estadística descriptiva para analizar los resultados obtenidos.
Los datos demográficos de los pacientes se analizaron mediante el cálculo de los datos de frecuencia (n/porcentajes) y en una escala de razón para calcular la media y la desviación estándar. Para analizar las diferencias en la frecuencia de los cofactores entre pacientes con síntomas alérgicos moderados o graves se utilizó el método de chi cuadrada (o el test de Fisher en el caso de grupos pequeños). El uso de medicamentos también se clasificó en grupos (antiácidos, AINEs, beta bloqueadores, ARAs, IECAs y otros tipos). Se calculó la frecuencia con la cual los pacientes utilizaron medicamentos de alguno de estos grupos (n/porcentajes). El test de chi-cuadrada se utilizó para analizar las diferencias entre los distintos grupos (o el test de Fisher en el caso de grupos pequeños). Debido al diseño exploratorio del estudio, un valor de P <0.05 se consideró como estadísticamente significativo. Los datos perdidos se codificaron y se excluyeron del análisis.
Ética
El Comité de Revisión de Ética Médica local confirmó que la ley de investigación médica sobre los Pacientes Humanos (OMM) no se aplica al estudio (número de protocolo: 13- 520/C).
Resultados
Características de los pacientes
De los 1773 pacientes que contestaron el cuestionario, 496 pacientes se incluyeron con el diagnóstico confirmado de alergia alimentaria. En total, 667 pacientes se excluyeron debido a que se descartó alergia alimentaria (n = 671) o eran <16 años (n = 6).
La media de edad fue de 33 años (DS 12.5). La mayoría de los pacientes presentó alergia a distintos alimentos (media: 2.9 distintos alimentos). De las principales alergias alimentarias, las más comunes fueron avellana (43%) y cacahuate (38%). La gravedad de la alergia alimentaria varió desde leve/moderada (Mueller 0-2) en 48% de los pacientes a grave (Mueller 3-4) en 52%. De todos los pacientes, 88% presentó una o más enfermedades atópicas: asma (62%), dermatitis atópica (67%) y/o rinoconjuntivitis alérgica (74%). Los medicamentos que podrían suprimir los síntomas alérgicos se utilizaron en 67% de los pacientes, corticoesteroides sistémicos y/o fármacos inmunosupresores (9%), antihistamínicos (56%), betamiméticos inhalados (24%) y corticoesteroides inhalados (22%).
Uso de medicamentos en la población total con alergia alimentaria
El uso de medicamentos se analizó para conocer la frecuencia con la cual los pacientes utilizaron los medicamentos previamente descritos como cofactores.
De todos los pacientes, 7.7% (IC95%: 5-10%) utilizaron medicamentos que pueden actuar como cofactores. Los medicamentos más comúnmente utilizados fueron antiácidos (5%), AINEs (2.2%). Los beta bloqueadores, IECAs, ARAs se utilizaron por menos de 0.6% de los pacientes.
Los pacientes mayores a los 21 años utilizaron de manera significativa (P = 0.028) más medicamentos que podrían actuar como cofactores (9%) en comparación con los adolescentes (16-21 años) (3%). No hubo diferencia significativa en el uso de los grupos individuales de medicamentos entre los dos grupos, mientras que los betabloqueadores, IECAs y ARAs sólo se utilizaron en pacientes mayores a 21 años.
Frecuencia del ejercicio físico, consumo de alcohol y uso de analgésicos como cofactores en reacciones alérgicas alimentarias
De todos los pacientes, 13% (IC 95%: 10-16%) experimentaron síntomas más graves hacia alimentos después del involucro de uno o más de los siguientes cofactores: ejercicio físico en 10%, consumo de alcohol en 5% y uso de analgésicos en 0.6%. De los pacientes que presentaron como cofactor el ejercicio físico, un paciente presentó FDEIA (anafilaxia inducida por el ejercicio dependiente de los alimentos) hacia pollo y huevo. El 65% de los pacientes reportó que desconocía si alguno de los cofactores mencionados ocasionó mayor gravedad en los síntomas. Veintidós por ciento de los pacientes reportó que los cofactores no tuvieron efecto en sus síntomas alérgicos.
Los pacientes con alergia alimentaria leve o moderada (Mueller 0-2) reportaron de manera significativa (P = 0.037) menos frecuencia de síntomas graves relacionados a cofactores, en comparación con los pacientes con alergia alimentaria grave (Mueller 3-4), 10% contra 16%, de manera respectiva. No existió diferencia significativa entre los pacientes con alergia alimentaria leve o moderada y los pacientes con alergia alimentaria grave, en relación con la frecuencia del involucro de ejercicio físico y el consumo de analgésicos, la frecuencia fue de 7% versus 12% y 0% versus 1%, de manera respectiva. El involucro del consumo de alcohol ocasiono síntomas graves en 5% de los pacientes de ambos grupos.
La frecuencia de los cofactores entre los adolescentes (16-21 años) y adultos mayores de 21 años, fue, de manera respectiva, de 16% y 12%. El ejercicio físico fue el cofactor reportado con mayor frecuencia en los adolescentes (13%) en comparación con los pacientes mayores de 21 años (9%). El consumo de alcohol y uso de analgésicos se reportó con menos frecuencia en adolescentes en comparación con adultos mayores de 21 años, con 3% versus 5% y 0% versus 1%, de manera respectiva. Ninguna de las diferencias fue estadísticamente significativa (Tabla 4).
Discusión
Este estudio ilustra la presencia y el rol de los cofactores en pacientes con diagnóstico médico de alergia alimentaria.
En esta población, 7.7% de los pacientes utilizó medicamentos que podrían actuar como cofactor, de los más utilizados fueron los antiácidos y los AINEs. Este estudio además demostró que 13% de los pacientes con alergia alimentaria presentaron síntomas alérgicos más graves posterior a la influencia de uno o más de los siguientes cofactores: ejercicio físico (10%), consumo de alcohol (5%) y uso de analgésicos (0.6%). Más de la mitad de los pacientes (65%) indicó que desconocía si alguno de estos cofactores se relacionaba con sus síntomas alérgicos hacia alimentos.
En este estudio, 7.7% de los pacientes utilizaron medicamentos que podrían actuar como cofactores. Los medicamentos antiácidos y neutralizadores de ácido se utilizaron en 5% de los pacientes, AINEs en 2.2% y betabloqueadores, IECAs y ARAs en menos de 0.6%. Esto es menor que la población general de Holanda. En 2012, las farmacias de Holanda vendieron15-50% de antiácidos, AINEs 20% y en conjunto betabloqueadores y IECAs 15-20% en la población general. Es probable que estos resultados se manifiesten como resultado de que la población estudiada presenta edad media menor que la población holandesa completa, 33 años versus 40-41 años. Es probable que la frecuencia del consumo de medicamentos aumente con la edad.
Este estudio reportó sobre la frecuencia con la cual los pacientes utilizan medicamentos que podrían actuar como cofactores en alergia alimentaria. La evidencia acerca del rol de los cofactores aún no está clara y existen resultados discrepantes entre los distintos estudios. Sólo un estudio en ratones demostró que el uso de los inhibidores de la bomba de protones incrementó el riesgo de anafilaxia. Untersmayr y colaboradores sugirieron que el uso prolongado de antiácidos en pacientes en tratamiento antiúlcera favorece el desarrollo de IgE dirigida a los componentes de la dieta. Además, la CICBAA (red de alergia alimentaria francesa, por sus siglas en inglés) demostró que los betabloqueadores en 0.9-4.7%, los IECAs en 0-0.1% y los ARAs en 0.9-2.4% desempeñan un rol en las reacciones anafilácticas por alimentos. En conclusión, de acuerdo con la evidencia disponible, el involucro de estos distintos tipos de medicamentos puede ocasionar reacciones alérgicas más graves. Sin embargo, son necesarios más estudios para confirmar la contribución relativa de estos fármacos en la gravedad de las reacciones alérgicas por alimentos. Estos tipos de medicamentos se utilizan en 7.7% o más de los pacientes con alergia alimentaria, es importante para los médicos informar al paciente sobre el probable efecto potencial de estos y tomarlo en cuenta durante el seguimiento del paciente.
Este estudio demostró que 13% de los pacientes reportaron síntomas alérgicos más graves hacia el alimento posterior al involucro de algún cofactor. En pacientes con alergia alimentaria grave, la frecuencia del involucro de cofactores fue significativamente más alta en comparación con aquellos pacientes con alergia alimentaria leve o moderada (16% vs. 10%). El cofactor principalmente involucrado fue el ejercicio físico. Otros estudios reportaron una frecuencia alta de cofactores en reacciones anafilácticas por alimentos, 26-39% en adultos y 18.3% en población mixta entre adultos y niños. En este estudio, dos tercios de los pacientes indicaron que desconocían si algún cofactor influyó en su reacción alérgica, con esto se puede asumir que la mayoría de los pacientes desconoce los cofactores potenciales. En la literatura, se describe que es necesario incrementar el reconocimiento de estos cofactores. Por otro lado, la mayoría de los pacientes del grupo de edad de este estudio (edad media: 33 años) consumían alcohol de forma regular y realizaban ejercicio. Los autores suponemos que esos pacientes debieron ser notificados cuando se asociaron estos cofactores a sus reacciones alérgicas, lo que confirmaría la frecuencia baja. Otra explicación para la frecuencia baja encontrada es que este estudio se enfocó sólo en tres cofactores que se reportaban de forma regular en la literatura, pero no en otros cofactores como infecciones, influencia hormonal y temperatura corporal. De manera persistente, los cofactores se involucraron en 13% o más de los pacientes con alergia alimentaria. Esto hace a los cofactores importantes para tomar en cuenta en las medidas diagnósticas y la información que otorga el médico.
Con respecto a la frecuencia del involucro de cofactores específicos, se demostró que 10% de los pacientes reportó el ejercicio físico como cofactor, 5% el consumo de alcohol y 0.6% el consumo de analgésicos. Existe un rango ancho entre la frecuencia de estos tres cofactores en la literatura. La frecuencia de ejercicio físico como cofactor se reportó con anterioridad en un rango de 0-15.9% de las reacciones anafilácticas en adultos. Wolbing y colaboradores, reportaron que el alcohol como cofactor en anafilaxis se presentó en 15.2% de los pacientes. Kanny y colaboradores, demostraron que 13% de los pacientes con alergia alimentaria (niños y adultos) reportaron el consumo de alcohol como cofactor. La CICBAA muestra que los AINEs son un cofactor en 1.2-4.7% de las reacciones de anafilaxia. Cardona y colaboradores, demostraron que los AINEs se involucraron como cofactores en 58% de las reacciones alérgicas a alimentos. Kanny y colaboradores, reportaron que el consumo de alcohol y AINEs es significativamente más frecuente en choques anafilácticos que en reacciones leves a alimentos. Estas diferencias pueden ser causadas por las diferencias en las poblaciones y las diferencias en los métodos de recolección de datos.
El ejercicio físico es un cofactor bien conocido en la anafilaxis inducida por el ejercicio (FDEIA, por sus siglas en inglés). En la FDEIA, el ejercicio físico es un prerrequisito para inducir reacciones alérgicas a los alimentos. La FDEIA se acepta como una entidad clínica separada. El trigo es la casa más prevalente. Hasta la fecha, el mecanismo preciso por el cual se ocasiona permanece desconocido. Se demostró que los pacientes con anafilaxia inducida por ejercicio por trigo a menudo presentan IgE positiva hacia omega-5-gliadina y HMW-Glutenina. En este estudio sólo un paciente presentó FDEIA relacionada con la carne de pollo y el huevo de gallina.
Este estudio demostró que algunos pacientes presentan reacciones alérgicas más graves posterior al consumo de alcohol, lo cual lo confirmaron Wolbing y colaboradores, y Niggeman y colaboradores. En la literatura se sugieren distintos mecanismos subyacentes para este cofactor. También se sabe que el consumo elevado de alcohol se asocia con incremento de los niveles de IgE sérica y sensibilización alérgica. De manera notable, el efecto fue diferente para el polen (mayor grado de sensibilización) y el ácaro del polvo (menor grado de sensibilización). Sin embargo, el mecanismo subyacente aún se encuentra lejos de ser comprendido. Se encontró que el uso de alcohol se relacionó con la gravedad de las reacciones alérgicas a los alimentos. Debido a que se sabe que el alcohol relaja las uniones en el epitelio del intestino, esto podría ser la causa que conduce al incremento de la captación de alérgenos y ocasiona reacciones alérgicas más graves. Se necesitan más estudios para comprender los mecanismos detrás del alcohol como un cofactor.
Se sabe que las reacciones alérgicas pueden ser más graves en pacientes con asma no controlada o durante la época de polinización. Así, una combinación de enfermedades atópicas no controladas y el involucro de cofactores conducirían a reacciones aún más graves.Ya que las comorbilidades atópicas se presentan con frecuencia en la población con alergia alimentaria, parece ser importante el control y el tratamiento de las mismas para minimizar este efecto negativo potencial.
En este estudio, muchos pacientes (67%) utilizaron medicamentos (diario o a demanda) que reducen la gravedad de los síntomas alérgicos, dentro de los cuales los antihistamínicos fueron los más utilizados (56%). Estos factores son importantes de conocer también. De manera notable, la mayoría de la literatura sólo reporta algunos factores que incrementan la gravedad de la alergia alimentaria, pero solo poca información se enfoca en los factores que pueden disminuir la gravedad de las reacciones alérgicas, lo cual también es importante.
Este estudio otorga información sobre la posible frecuencia en la cual los cofactores pueden influir en las reacciones alérgicas de la población. Además, este estudio no provee información sobre la dosis provocadora mínima, así como umbrales individuales de los pacientes no estudiados en la población general, los cuales pueden tener implicación o desempeñar otro rol (disparadores no dañinos). No hay estudios clínicos hasta la fecha que de manera sistemática estudien la influencia de cofactores en los umbrales. Sin embargo, en la población total del presente estudio la frecuencia de los cofactores fue sólo 13% y la frecuencia con la cual los pacientes utilizaron medicamentos que se conocen como cofactores fue baja, lo que sugiere que los cofactores, si influyen en los umbrales, probablemente tengan una influencia limitada por la distribución de la dosis de la dosis mínima provocadora a un nivel de la población. Se necesitan más estudios para investigar la influencia de los cofactores en las distintas dosis provocadoras.
Una limitación de este estudio fue la información autorreportada y la posibilidad de sesgo de recolección y sesgo de información. El diagnóstico de alergia alimentaria y rinoconjuntivitis alérgica se confirmó por estudios diagnósticos (SPT, InmunoCAP y pruebas de reto). Los criterios de Williams se utilizaron para diagnosticar dermatitis atópica. Sin embargo, el criterio de “aparición antes de los 2 años” se excluyó debido a los datos perdidos en este criterio. Para el diagnóstico de asma se utilizaron los criterios de las guías GINA. Sin embargo, algunos criterios se excluyeron debido a que no se recolectaron datos sobre estos criterios. Esto hace más incierto el diagnóstico de asma y dermatitis atópica.
En conclusión, los resultados de este estudio muestran que sólo un porcentaje pequeño de los pacientes (7.7%) utilizó medicamentos que pueden agravar las reacciones alérgicas por alimentos. El ejercicio físico y el consumo de alcohol fueron los cofactores reportados con mayor frecuencia asociados con mayor gravedad de síntomas alérgicos en pacientes con alergia alimentaria, pero sólo en 10% o menos. Los resultados de este estudio indicaron que es importante incrementar el reconocimiento sobre estos cofactores tanto en pacientes como profesionales de la salud.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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