INTRODUCCIÓN
Las alteraciones en la piel pueden dar al clínico astuto el conocimiento sobre el funcionamiento interno del sistema inmunológico, que de otro modo podría permanecer invisible. La piel se puede alterar por medio de numerosos mecanismos patológicos. Este estudio se enfoca en 2 de estas alteraciones: dermatitis atópica (DA) y urticaria alérgica (UA). A pesar de que la DA y la UA son comunes en sí mismas, también pueden servir para ser el signo de presentación de una enfermedad subyacente poco común. De manera más específica, esta revisión se enfoca en cómo estas 2 condiciones se pueden acompañar de otros síntomas centinela que sirven para comprender un fenotipo sindrómico distinto. La presencia del fenotipo sindrómico puede servir como una pista sobre la presencia de un defecto inmune subyacente. El objetivo de este estudio es aportar un diagnóstico diferencial para ambas condiciones ya que se relacionan con esos defectos inmunológicos para proporcionar una vía de diagnóstico para ayudar a establecer un diagnóstico. No se considerarán aquí las causas infecciosas, oncológicas o algunas otras causas de DA o UA.
DERMATITIS ATÓPICA
La DA es una condición crónica caracterizada por lesiones cutáneas pruriginosas relacionada con disfunción de la barrera epitelial con un involucro inmunológico. Afecta entre 10% a 20% de los niños en países industrializados, lo que la hace una de las enfermedades más comunes durante la infancia. En la presentación de la DA del adulto se debe sugerir la consideración de un diagnóstico alternativo. La DA es una enfermedad compleja que consiste en una constelación de características históricas y físicas, pero carece de un signo o biomarcador patognomónico. Como tal, se establecieron criterios diagnósticos para apoyar la DA como un diagnóstico clínico. Los Criterios Diagnósticos del Grupo de Trabajo para la Dermatitis Atópica británicos modificados (Recuadro 1) se utilizan de forma amplia y se validaron. Las lesiones pueden afectar piel cabelluda, cara y superficies extensoras en los infantes, mientras que las superficies de flexión se afectan de forma más común en niños mayores y adultos. La inmunoglobulina E (IgE) y la eosinofilia periférica con frecuencia acompañan a la DA. La pérdida de la integridad de la barrera epitelial cutánea es una pieza clave para comprender los defectos estructurales que conducen a la DA. Los estudios genéticos de la DA son capaces de proporcionar conocimientos sobre algunos de los genes involucrados en la integridad epitelial. El tratamiento de la DA se enfoca en reestablecer la integridad de la barrera epitelial y limitar los efectos de la inflamación alérgica.
URTICARIA ALÉRGICA
La urticaria puede ser aguda o crónica, y se caracteriza por la degranulación de mastocitos que conduce a la formación de ronchas con centro elevado con eritema circundante. La degranulación de los mastocitos puede ser ocasionada por una variedad de disparadores. Como tal, las lesiones de urticaria se pueden deber a causas físicas, alérgicas o autoinmunes. La urticaria física causa degranulación directa de los mastocitos y comprende 20% a 30% de las urticarias crónicas. Los estímulos pueden incluir calor, frío y vibración incluso en ausencia de antígenos específicos. Además, los autoanticuerpos se asocian con 30% a 50% de urticaria crónica. Las lesiones de urticaria aguda se pueden desarrollar como un resultado de respuestas mediadas por IgE de los mastocitos a un antígeno específico. El tratamiento de la urticaria se dirige a limitar los efectos de los productos liberados durante la degranulación de los mastocitos, así como estabilizar o sino prevenir la degranulación de los mastocitos en primer lugar. Aunque la urticaria física y autoinmune necesita diferenciarse de la urticaria crónica, esta revisión se enfoca en las condiciones por las que la urticaria es característica de un fenotipo sindrómico más amplio.
SIGNOS DE ALARMA
Debido a que la DA y la UA son enfermedades comunes que afectan a niños y adultos por igual, se deben identificar las características clínicas distintivas que pueden alertar al médico a considerar diagnósticos alternativos que harían que los cambios de piel observables de manera inicial sean secundarios a un proceso subyacente primario. La presencia de otras características, que pueden ser sutiles, puede servir para conformar un patrón sindrómico cuando se empareja con los cambios cutáneos comunes a DA y UA. Estas características pueden incluir la edad de inicio, la gravedad de la enfermedad, las infecciones concomitantes no relacionadas con la disrupción cutánea que sirve como un nido infeccioso, así como otros síntomas que no sean comunes en DA y UA por sí solas. La Tabla 1 resume estas características.
ENFERMEDADES SINDRÓMICAS ESPECÍFICAS QUE DAN LUGAR A DERMATITIS ATÓPICA
Síndrome de Omenn
El síndrome de Omenn se caracteriza por eritrodermia grave, linfadenopatía, eosinofilia e inmunodeficiencia de patógenos oportunistas tradicionales como Pneumocystis, así como citomegalovirus y parainfluenza. El defecto subyacente de manera clásica se debe a mutaciones hipomórficas en la recombinación V(D)J, pero numerosas mutaciones genéticas conducen a una variedad de cambios que se identificaron, como cambios en IL7Ralfa, IL2Rgamma, CHD7, ADA, RMRP y AK2. Estas mutaciones ocasionan un efecto posterior de desarrollo anormal de células B y T, lo que puede causar un fenotipo de autorreactividad de las células T manifestado como células T que se infiltran en órganos, como la piel, y la formación de autoanticuerpos. Las biopsias de timo muestran arquitectura desordenada y expresión genética con células FOXP3+ limitadas lo que conduce a una falta de tolerancia central.
Síndrome de DiGeorge atípico completo
El síndrome de DiGeorge se manifiesta por anormalidades cardiacas congénitas, hipoparatiroidismo, y los pacientes que tienen células T muy bajas de la falta de tejido tímico pueden tener síndrome de DiGeorge completo. Los pacientes con síndrome de DiGeorge atípico completo pueden desarrollar síntomas similares al síndrome de Omenn. Además, aunque es más probable que tengan una erupción pruriginosa, y hay una tendencia fuerte que adquieran el diagnóstico de DA de manera más frecuente que los controles, una revisión encontró que esto no fue estadísticamente significativo. La DA grave a menudo puede tener un inicio más tardío que otras manifestaciones del síndrome de DiGeorge.
Síndrome autosómico dominante de hiperinmunoglobulina E con infecciones recurrentes
El síndrome autosómico dominante de hiperinmunoglobulina E con infecciones recurrentes (AD-HIES; Síndrome de Job) conduce a una erupción similar a la DA, abscesos cutáneos, neumonía con formación de neumatoceles, anormalidades esqueléticas como escoliosis, retención de dentición primaria, facies anormales y niveles elevados de forma característica de la IgE. La dermatitis es notable en que a menudo ocurre de forma inmediata después del nacimiento y casi siempre dentro de las 4 semanas de vida. Su distribución es menos típica que otras formas de DA y ocurre detrás de la piel cabelluda, orejas, espalda y glúteos. El fenotipo se debe a mutaciones dominantes negativas en STAT3. STAT3 es un que codifica para una proteína involucrada en funciones de transmisión intracelular de señales. La mutación observada en este síndrome conduce a hallazgos específicos de de IgE sérica incrementada, disminución de poblaciones de células T y B, disminución de células Th17, y disminución de citocinas Th17, pero el mecanismo subyacente por el cual se ocasionan estas manifestaciones clínicas permanece desconocido.
Deficiencia de DOCK8
La deficiencia de DOCK8 se puede presentar de manera similar al AD-HIES con una IgE sérica elevada y manifestaciones cutáneas asociadas, pero incluye una señal más atópica con asma y alergia alimentaria. También hay una susceptibilidad incrementada a infecciones cutáneas virales. Contrario al AD-HIES, la deficiencia de DOCK8 tiene un patrón de herencia autosómica recesiva. Además de las manifestaciones atópicas e infecciosas de la deficiencia de DOCK8, el riesgo subyacente de malignidad por linfoma o carcinoma de células escamosas es el mayor riesgo a la vida y la necesidad de trasplante de médula ósea en el tratamiento de esta enfermedad. El DOCK8 es parte de la familia implicada en los arreglos del citoesqueleto importantes para la adhesión, la migración y la estructura celular. La expresión de DOCK8 se limita en gran medida a células del sistema inmune. Sirve como una Rho GTPasa que activa CDC42. La mutación conduce a efectos profundos en la diferenciación y la sobrevida de las células T, y causa un defecto específico en la migración de los linfocitos a la piel, lo que explica de manera potencial la predilección hacia infecciones cutáneas.
Síndrome de Wiskott-Aldrich
El síndrome de Wiskott Aldrich (SWA) es una deficiencia ligada al X de la proteína WASP, la cual ocasiona una pobre polimerización de la actina y resulta en disfunción de las células hematopoyéticas, como las células del sistema inmune y las plaquetas. Puede existir un mecanismo análogo entre los defectos del citoesqueleto observados en la deficiencia de DOCK8 y SWA, ambos involucrados en la disfunción del sistema inmune. La pobre polimerización de la actina conduce a una variedad de efectos entre muchos de los linajes hematopoyéticos. Las células mieloides fallan fagocitar de forma apropiada, y su quimiotaxis se deteriora. Las células linfoides como las células T y NK tienen dificultad para formar sinapsis inmunológicas efectivas, y la función de las células B se deteriora debido a pobre función de las células T. Las plaquetas son pequeñas y pobremente funcionales, lo que ocasiona sangrado como una característica clínica prominente. La autoinmunidad que se presenta en el SWA se puede deber a una función anormal de las células Treg.
Deficiencia de PGM3
Los pacientes con deficiencia de PGM3 se pueden presentar con DA, atopia de cualquier tipo, incremento de la IgE sérica, mioclonos, deterioro neurocognitivo asociado con desmielinización, e infecciones recurrentes por el VEB y sinopulmonares que ocasionan bronquiectasias. Las mutaciones en PGM3 llevan a glicosilación proteica disfuncional debido al deterioro de PGM3 y una producción disminuida de UDP-GIcNAc intracelular, una piedra angular de la glicosilación ligada a n y o. El mecanismo exacto por el cual las alteraciones en la glicosilación proteica resultan en este fenotipo no está claro, pero estos pacientes presentan un incremento en la producción de citocinas Th2 y Th17.
Síndrome de inmunodesregulación poliendocrinopatía enteropatía ligada al X
El síndrome de inmunodesregulación poliendocrinopatía enteropatía ligada al X (IPEX) es una desregulación del sistema inmune que conduce a múltiples manifestaciones autoinmunes y DA prominente. La disfunción subyacente es la pérdida de la función de FOXP3 y la ausencia resultante de células T reguladoras (Treg). Las células Treg desempeñan un papel crítico en la prevención de las enfermedades autoinmunes y la autorreactividad, y de hecho el descubrimiento de la pérdida de las células Treg en el IPEX desempeñó un papel importante como un “experimento de la naturaleza” para definir su papel. La DA es una manifestación temprana de la enfermedad y ocurre temprano en la infancia. Se puede acompañar por otras manifestaciones cutáneas de enfermedades autoinmunes como alopecia universalis. Aunque la enteropatía y la diarrea acuosa crónica son una característica constante del IPEX, la característica centinela típica de la enfermedad que conduce a su diagnóstico es el fenómeno autoinmune, como la diabetes tipo I temprana. Las manifestaciones de órgano terminal también incluyen tiroiditis, citopenias autoinmunes, hepatitis, enfermedad pulmonar intersticial e insuficiencia adrenal. La alergia alimentaria mediada por IgE es una manifestación adicional del carácter atópico del IPEX.
Síndrome de Netherton y dermatitis grave con múltiples alergias y desgaste metabólico
Las mutaciones en las proteínas cutáneas estructurales pueden también llevar a DA grave. El síndrome de Netherton se caracteriza por una ictiosis grave, enfermedad atópica, y cambios patognomónicos en el cabello parecidos al bambú y conocido como tricorrexis invaginata. La alergia alimentaria, el asma y el angioedema pueden acompañar a la enfermedad cutánea. La inmunodeficiencia también es una característica de la enfermedad en pacientes que presentan una tasa incrementada de infecciones respiratorias y gastrointestinales. El defecto subyacente es una mutación en SPINK5, el cual conduce a pérdida de la función de LEKTI. SPINK5 se asocia con la función de barrera cutánea epitelial, la cual se cree que es relevante en el desarrollo de la ictiosis asociada con las mutaciones del SPINK5, pero los pacientes también presentan pobre respuesta a las vacunas. El inicio subsecuente de la terapia de reemplazo de inmunoglobulina mostró ayudar a la tasa de infecciones y la integridad cutánea.
Las mutaciones en DSG1 y DSP, ambas proteínas de unión de la barrera cutánea, pueden conducir al síndrome de dermatitis grave con múltiples alergias y desgaste metabólico (SAM), asociado con atopia grave y desgaste metabólico, y también pueden asociarse con otras malformaciones congénitas como microcefalia y defectos estructurales del corazón, entre otras.
ENFERMEDADES ESPECÍFICAS QUE OCASIONAN URTICARIA ALÉRGICA
Deficiencia de anticuerpos asociado a fosfolipasa Cg2
Los pacientes con deficiencia de anticuerpos asociado a fosfolipasa Cg2 (PLAID, por sus siglas en inglés) se descubrieron en el contexto de la urticaria familiar por frío que se presenta durante toda la vida. La urticaria típica inducida por frío, por el contrario, es de inicio más tardío y transitoria. El esclarecimiento posterior del fenotipo llevó a un entendimiento que puede incluir la deficiencia de anticuerpos, las infecciones recurrentes, la autoinmunidad y la enfermedad granulomatosa. La urticaria por frío es universal, mientras que los demás rasgos se ven en menor grado. Este fenotipo es ocasionado por mutaciones en PLCG2 que ocasionan alteraciones en la función de PLCγ2. Estas mutaciones ocasionan un efecto complejo en la transmisión intracelular de señales, que es, al menos de forma parcial, dependiente de la temperatura. Las mutaciones de PLCG2 en pacientes con PLAID son pérdidas en una unidad autorreguladora de la proteína, que, cuando está ausente, hace a la proteína más activa de manera constitutiva, más aún en el frío. Esta actividad en realidad lleva a la activación de los mastocitos en temperaturas más bajas, lo que explica la urticaria por frío observada en estos pacientes. La enzima conduce de manera paradójica a la transmisión de señales alterada en temperaturas fisiológicas.
Urticaria vibratoria debida a mutaciones en ADGRE2
Las causas físicas de la degranulación de los mastocitos son bien conocidas, pero al menos una forma de urticaria física se asocia con mutaciones específicas que afectan la función de los mastocitos. La urticaria vibratoria heredada en un patrón autosómico dominante mostró que se debe a mutaciones en ADGRE2. ADGRE2 es una unidad autoinhibidora ligada a la membrana en el mastocito. Las mutaciones en esta proteína ocasionan fragilidad estructural, la cual cuando se rompe por estrés mecánico conduce a la activación fácil de los mastocitos con el estímulo vibratorio.
Síndromes autoinflamatorios
Los síndromes autoinflamatorios son una serie de entidades de enfermedades ocasionadas por respuestas inflamatorias anormales no causadas por anticuerpos o ataque celular en sí mismos. En algunos casos, las mutaciones en los genes involucrados en la formación del inflamosoma, un complejo intracelular que responde a los receptores activados de reconocimiento de patrones para inducir inflamación por medio de la interleucina-1β (IL-1 β) y la IL-18, puede conducir a fenotipos con una variedad de manifestaciones, que incluye lo que parecen ser lesiones urticarianas. Estas lesiones se describieron de manera histórica como urticaria; sin embargo, se debidas a los neutrófilos y no a los mastocitos, y no son resultado de hipersensibilidad inmediata. Al menos 3 de estos síndromes se acompañan de manifestaciones urticarianas: el síndrome autoinflamatorio familiar por el frío (FCAS, por sus siglas en inglés), el síndrome de Muckle-Wells (WS, por sus siglas en inglés) y el síndrome inflamatorio multisistémico de inicio neonatal (NOMID, por sus siglas en inglés). Muy diferentes de la UA descrita antes, los síndromes también se acompañan de fiebre periódica, artritis, conjuntivitis y otras inflamaciones específicas a órganos y sistémicas.
RESUMEN
La DA y la UA son ven de manera común en la práctica clínica, pero cuando se acompañan de manifestaciones inusuales, pueden constituir un síndrome distintivo para un defecto inmunológico. Estos síndromes raros son capaces de revelar muchos mecanismos dentro del sistema inmune que de otra manera permanecerían ocultos. Se implementaron nuevas estrategias de tratamiento que pueden modular la disfunción inmune. En algunos casos, estos defectos inmunes requieren reemplazar el compartimiento inmune con un trasplante de células madre hematopoyéticas. Por medio del descubrimiento mecanístico y el cuidado del paciente, estos síndromes presentan una oportunidad única para el médico observador.
February 2017Volume 37, Issue 1, Pages 1–10
Atopic Dermatitis and Allergic Urticaria
Cutaneous Manifestations of Immunodeficiency
,
Joshua D. Milner, MD
Correspondence information about the author MD Joshua D. Milner
Email the author MD Joshua D. Milner
National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Genetics and Pathogenesis of Allergy Section, 10 Center Drive, Building 10 Room 11N240A, Bethesda, MD 20814, USA
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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