Introducción
La alergia respiratoria se considera en la actualidad una condición única que afecta a las vías respiratorias superiores e inferiores, integrada en el concepto de “una vía aérea”. La asociación de la rinitis alérgica (RA) y el asma se estableció de forma amplia, y las vías mecanísticas comunes que conducen a la inflamación también comparten múltiples características. Además, es bien conocido que la rinitis con frecuencia precede al inicio del asma, lo que permite una ventana de oportunidad para la intervención. De manera inicial, la inmunoterapia específica (ITE) se desarrolló de forma empírica para tratar la RA en 1911, lo que refleja la aparición de las primeras vacunas en las enfermedades infecciosas. Hoy en día, se entiende que uno de los beneficios potenciales inherentes de la ITE es el tratamiento simultáneo de todas las manifestaciones clínicas de la alergia respiratoria, es decir, de la rinoconjuntivitis al asma. Esta es una ventaja importante, en comparación con algunas de las otras terapias farmacológicas que tratan de forma selectiva uno de los órganos diana. Además, los datos indican que la ITE tiene un efecto de traspaso más allá del período durante el cual se administra, que de alguna manera revierte la expresión clínica de la enfermedad. Además, también puede ejercer un efecto preventivo en dos modos: disminuir el riesgo de desarrollar asma en pacientes que sólo sufren RA y disminuir la tendencia de los pacientes alérgicos a sensibilizarse a otros alérgenos. Esta revisión tuvo como objetivo proporcionar una visión crítica de los conocimientos actuales sobre la eficacia de la ITE y su posible papel en la prevención secundaria de la progresión de la alergia respiratoria.
¿La inmunoterapia para la RA trata el asma asociada?
La inmunoterapia subcutánea con alérgenos (ITSC) se evaluó de forma amplia en la RA, ya que esta es la principal indicación de ITE. Los datos proporcionados por diferentes metaanálisis de ensayos publicados demostraron que es un tratamiento eficaz, que disminuye tanto los puntajes de los síntomas como los de medicación. En las últimas décadas, la inmunoterapia sublingual (ITSL) se convirtió en una forma de ITE utilizada de manera amplia. Una vez más, el metaanálisis de los estudios evaluó su eficacia, e indicó una reducción de los síntomas y de la necesidad de medicación. Sin embargo, y a pesar de que se considera en la actualidad que los metaanálisis tienen el grado mayor de evidencia, se publicaron valoraciones críticas y deben también considerarse de forma cuidadosa.
Sin embargo, la evidencia inicial sobre el efecto de la ITE en el asma provino de estudios pequeños, con el objetivo primario de evaluar la eficacia de RA; por lo tanto, fueron insuficientes para evaluar de forma correcta el efecto sobre el asma. No obstante, los resultados fueron lo suficientemente buenos para investigaciones y ensayos adicionales en los que el objetivo principal era evaluar el impacto de la ITE en el seguimiento del asma. La evaluación de la ITE en el asma sólo se reportó de manera adecuada en los estudios diseñados para abordar este objetivo. En los ensayos en los que la principal indicación de ITE fue la rinitis, es difícil inferir el efecto sobre los síntomas del asma, bien porque no se examinaron, ya que los pacientes con síntomas de asma se excluyeron, o porque el número bajo de pacientes con asma o lo leve de la enfermedad hacen que los resultados sean insuficientes para sacar conclusiones. Por lo tanto, el efecto de la ITE sobre el asma tiene que evaluarse a partir de ensayos diseñados de forma específica.
Una revisión reciente de Cochrane sobre ITSL para el asma fue incapaz de llegar a conclusiones sobre la eficacia, debido a la falta de datos para resultados importantes como exacerbaciones y calidad de vida y el uso de diferentes puntuaciones no validadas de síntomas y medicación según los autores. Por el contrario, otras revisiones sistemáticas fueron capaces de mostrar un efecto beneficioso sobre los síntomas y los puntajes de la medicación. Estas discrepancias pueden deberse al diseño diferente de los estudios y a la elección de los resultados. Como, por ejemplo, en el citado metaanálisis sobre la ITSL para el asma, el resultado primario seleccionado para la eficacia fue una exacerbación que requirió visita al servicio de urgencias u hospitalización, pero este es un evento poco probable que suceda en ensayos bien realizados en los que los pacientes se monitorean y se proveen medicamentos de rescate precisamente para evitar eventos adversos graves.
Los datos de los grandes estudios recientes sobre ITSL proporcionaron resultados prometedores y más sólidos tanto para la rinitis como para el asma. En cuanto a la ITE para polen, las diferentes formulaciones en tabletas de pasto y ambrosía demostraron eficacia en la rinoconjuntivitis, algunos estudios reportaron la ausencia de empeoramiento del asma durante el tratamiento, o incluso una mejoría del asma a pesar de que el estudio no tuvo el poder adecuado para esta evaluación.
Las tabletas del ácaro del polvo de casa (DMH) también están en desarrollo. Un ensayo de Bergmann et al en un grupo de 509 participantes demostró una mejoría significativa en los síntomas de rinitis durante un año de tratamiento con comprimidos de DMH (300 y 500 IR vs placebo), que continuó en un año de seguimiento. El estudio de Mosbech et al sobre el efecto de un comprimido de DMH (1, 3 o 6 veces por semana vs placebo) en la RA y el asma incluyó 604 pacientes. En los pacientes con rinitis, se observó una disminución de 28.,8% en el puntaje combinado de rinitis al comparar el grupo tratado con DMH y el grupo placebo (P < 0.0357) y una mejoría en la calidad de vida. En el estudio del asma, se mostró una pequeña reducción (-81 µg) en la dosis diaria de corticoesteroides inhalados necesaria para controlar el asma, lo que resultó ser mayor (327 µg) en un subgrupo más grave de pacientes. De acuerdo a estos resultados, se realizó un estudio de reducción de corticoesteroides inhalados en 834 pacientes con asma leve o moderada no bien controlados. Este gran ensayo demostró de forma clara un efecto positivo de la tableta de DMH sobre las exacerbaciones del asma. Un ensayo de Wang et al, que enroló a 484 pacientes, no pudo demostrar un mejor resultado para el grupo activo con ITE en gota para DMH, sobre el criterio de eficacia primario que era asma bien controlada durante un período de reducción de esteroides inhalados. Pero también en este estudio, un análisis posterior mostró una eficacia significativa en el subgrupo más grave (pacientes con asma moderada persistente, pero no leve).
Mecanismos de beneficio de ITE
En la actualidad, las dos vías principales de laITE son ITSC y ITSL; ambas pueden considerarse una administración sistémica en contraste con otras formas de órganos diana que se experimentaron de forma previa, tales como inmunoterapia intranasal o bronquial, y se abandonaron principalmente debido a los efectos adversos. Por lo tanto, se asume que la ITSC y la ITSL ejercen una modulación sistémica de la respuesta alérgica. Entre otros, se demostró que existe un cambio de una respuesta inmune tipo 2 “clásica” (caracterizada por citocinas tales como IL-4, IL-13 e IL-5) que induce la producción de IgE específica al alérgeno, a una respuesta de tipo 2 “'modificada” caracterizada por la síntesis o anticuerpos IgG específicos (principalmente IgG4), que se relaciona con un efecto de “bloqueo”. Esto ocurre como resultado de una inducción subyacente de respuestas reguladoras (principalmente Treg, pero también Breg), caracterizada por IL-10 y TFG-beta. Estas modificaciones se demostraron principalmente en ensayos in vivo/ex vivo realizados en células mononucleadas periféricas, lo que demuestra una modificación “sistémica”. En segundo lugar, se demostró una reducción de la inflamación alérgica en los órganos diana. En la mucosa nasal humana, la ITE se asocia con un número elevado de células T IL-10+ y TGF-beta+ y células T reguladoras fenotípicas FoxP3+ CD4+ y FoxP3+ CD25+, así como una reducción de mastocitos, basófilos y eosinófilos y mediadores inflamatorios. Los efectos de la ITE en el pulmón se evaluaron principalmente en modelos múridos, mientras que hay pocos datos experimentales sobre la disminución de la inflamación en humanos.
Debido al efecto sistémico de la ITE, es difícil determinar si las modificaciones locales ejercidas en la respuesta inflamatoria en la vía aérea superior pueden tener un impacto secundario en la vía aérea inferior, o viceversa. A pesar de algunos datos sugieren un impacto positivo en el control del asma por el tratamiento de la rinitis, otros no pudieron demostrar este efecto.
Resultados de seguridad de la ITE
Uno de los principales inconvenientes de la ITE es la inducción potencial de eventos adversos graves, en especial la exacerbación del asma o la anafilaxia. Los datos de metaanálisis y ensayos grandes muestran que, en conjunto, la ITSL muestra un perfil de seguridad mejor que la ITSC. En las fases de inducción de la ITSC, la tasa de reacciones sistémicas es de aproximadamente 0.1-0.2% de las inyecciones y 2-5% de los pacientes, mientras que, para la ITSL, según una revisión, la tasa fue 0.056% de las dosis. El asma no controlada se identificó como un factor de riesgo independiente para los efectos adversos graves; por lo tanto, es de gran importancia evaluar el estado de asma al inicio de la prescripción de la ITE y, de manera posterior, antes de la administración, según lo recomendado por las guías nacionales e internacionales.
¿Previene la inmunoterapia para la RA la progresión al asma?
Existen varias vías potenciales por las cuales la ITE puede prevenir el inicio del asma (Fig. 1): al detener la progresión de la rinitis, al evitar nuevas sensibilizaciones o al evitar el desarrollo primario de la alergia.
Aunque los informes previos de estudios no controlados sugirieron el posible efecto preventivo de la ITE en el desarrollo del asma, el primer estudio dirigido de manera específica a evaluar el efecto preventivo de la ITSC fue un estudio aleatorizado placebo controlado con 44 pacientes monosensibilizados al HDM con RA e hiperreactividad bronquial. Después de 2 años de ITSC, la dosis provocadora de metacolina aumentó cuatro veces en el grupo activo, y dentro del rango normal en la mitad de los pacientes; mientras que 9% de los pacientes del grupo placebo desarrollaron asma, ninguno de los pacientes tratados con ITSC. El estudio de Tratamiento Preventivo de la Alergia fue el primer estudio prospectivo de largo plazo, controlado y aleatorizado, diseñado de forma específica para demostrar si la ITSC podía prevenir el desarrollo del asma en 183 niños que sufrían RA por el polen de abedul. El grupo con ITSC mostró una reducción significativa en el riesgo de desarrollar asma (razón de Momio 2.52; P < 0.001). Este efecto preventivo demostró ser persistente en el tiempo durante un período de seguimiento de 10 años.
Como se mencionó de forma previa, otros estudios han reportado un efecto positivo de la ITSC en la prevención de la progresión de la RA al asma, pero carecen de poder para sacar conclusiones ya por que no se diseñaron de forma específica para este propósito o son estudios clínicos retrospectivos pequeños. En un estudio no controlado con 41 pacientes con RA que recibieron ITSC para pasto durante 3 años, los autores reportaron una disminución significativa en la respuesta bronquial. Sin embargo, en los resultados influyeron las fluctuaciones en la intensidad de la polinización durante el período de estudio.
La evidencia para un efecto preventivo del asma de la ITSL es más débil que para la ITSC, y no hay datos a largo plazo. En un estudio abierto aleatorizado con ITSL para polen de pasto durante 3 años en niños con RA, el grupo control tuvo una probabilidad 3.8 veces mayor de desarrollar asma en comparación con los sujetos tratados con ITSL. Otro estudio abierto al azar de tratamiento de 3 años con ITSL (HDM o extractos de polen) en niños con RA y asma intermitente mostró una menor incidencia de asma persistente en pacientes ITSL (razón de Momio 0.04) y una disminución significativa en el número de niños con un reto positivo de metacolina. Sin embargo, un estudio doble ciego controlado con placebo (DCCP) sobre el efecto del tratamiento de la ITSL para polen de parietaria durante 2 años en niños con RA no encontró ninguna diferencia en el número de pacientes con asma en ITSL versus grupo placebo a los 8 años de seguimiento. Una revisión retrospectiva y un estudio observacional en adultos y niños también reportaron menor frecuencia de síntomas de asma en pacientes que reciben ITSL. En conjunto, estos estudios carecen de suficiente solidez y por lo tanto no permiten sacar conclusiones definitivas sobre la capacidad del tratamiento con ITSL para prevenir el asma secundaria en pacientes con RA. Los resultados preliminares de un ensayo DCCP de alta calidad en ITSL, el estudio GRAZAX Prevención de Asma (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01061203), sugieren un efecto preventivo positivo de la ITSL.
Además de su papel en la prevención secundaria del asma, la ITE puede prevenir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones alérgicas y de manera posterior afectar la historia natural de la enfermedad. Sin embargo, la evidencia es débil y se basa en estudios retrospectivos o no aleatorizados. Dos estudios demostraron la reducción de nuevas sensibilizaciones en niños monosensibilizados tratados con DM ITSC. En un estudio prospectivo no aleatorizado, 22 niños asmáticos se trataron durante 3 años con ITSC para HDM y comparados con controles similares no tratados. Los autores informaron una reducción significativa en el número de nuevas sensibilizaciones entre el grupo activo y el grupo control (54% vs 100%, P = 0.001). En un estudio más sólido a largo plazo de seguimiento que evaluó 134 niños con asma intermitente monosensibilizados a ácaros, 75 se trataron con ITSC durante 3 años y 63 controles sintomáticos tratados con medicamentos. Después de 6 años, dos tercios del grupo de control desarrollaron una o más nuevas sensibilizaciones en comparación con sólo una cuarta parte del grupo ITSC. Estas observaciones se confirmaron en un estudio abierto en 147 niños con RA monosensibilizados a HDM. Después de 5 años de tratamiento con ITSC, 75% de los niños tratados no tuvieron nuevas sensibilizaciones en comparación con 47% en el grupo control.
Para la ITSC al polen, un estudio retrospectivo muy amplio evaluó 7182 pacientes monosensibilizados con diferentes alergias, tratados con ITSC durante 4 años, en comparación con 1214 controles abiertos tratados sólo con fármacos sintomáticos. Después de un período de seguimiento de tres años más, 76% de los controles desarrollaron nuevas sensibilizaciones en comparación con 27% del grupo activo. En un pequeño estudio prospectivo abierto, 13 pacientes monosensibilizados al polen de pasto se trataron de manera preestacional con ITSC durante 3 años y se compararon con 10 controles pareados. Seis años después de la interrupción de la inmunoterapia, el porcentaje de nuevas sensibilizaciones fue significativamente menor en los pacientes con ITSC previa (61%) en comparación con los controles (100%). Este efecto se confirmó de nuevo después de doce años de interrupción de la inmunoterapia.
Marogna et al realizaron dos estudios aleatorizados abiertos en los que, entre otros resultados, evaluaron el efecto de la ITSL en el desarrollo de nuevas sensibilizaciones. En el primer estudio, 511 pacientes con RA se asignaron al azar para recibir fármacos solos o fármacos más ITSL de forma abierta durante 3 años. Nuevas sensibilizaciones a alérgenos respiratorios aparecieron en 38% de los controles frente 5.9% de los pacientes con ITSL. En un segundo estudio realizado en 216 niños con RA alérgicos a HDM, pasto, parietaria o polen de abedul, se asignó al azar a recibir ITSL con el alérgeno sensibilizante más fármacos durante 3 años o fármacos solos (grupo control). La tasa de nuevas sensibilizaciones se redujo de forma significativa en el grupo ITSL (3.1%) en comparación con el grupo control (34.8%). En un estudio posterior, los mismos autores evaluaron de forma prospectiva el efecto a largo plazo de la ITSL en 59 pacientes, en comparación con 12 sujetos control. La duración total del seguimiento fue de 15 años. Todos los sujetos de control desarrollaron pruebas positivas a alérgenos previamente negativos, mientras que esto ocurrió en menos de un cuarto de los pacientes que recibieron ITSL. Sin embargo, no se observó evidencia de una reducción de la tasa de sensibilización en un estudio piloto aleatorizado reciente de DCCP con niños monosensibilizados a HDM o pasto, aún no sintomáticos, después de recibir ITSL activa (n = 15) versus placebo (n = 16) en un período de 2 años.
Un resumen de los estudios relevantes que evalúan la prevención del inicio del asma y nuevas sensibilizaciones se encuentre en la Tabla 2.
En un diseño de investigación no clínica, un reciente estudio retrospectivo muy amplio basado en los datos rutinarios de salud de los beneficiarios del Seguro Nacional de Salud de Alemania identificó una cohorte de 118 754 pacientes con RA, pero sin asma que no habían recibido ITE en 2005. Los pacientes se estratificaron en un grupo que comenzó ITE en 2006 y un grupo que no recibió ITE en 2006. Ambos grupos se observaron con respecto al riesgo de asma incidente en 2007-2012. El riesgo de asma incidental fue significativamente menor en los pacientes expuestos a ITE (RR, 0.60; IC de 95%, 0.42-0.84) en comparación con los pacientes que no recibieron ITE en 2006.
Los datos previos de estudios epidemiológicos demostraron que la sensibilización alergénica en los primeros años de vida es el factor de riesgo más importante para el desarrollo del asma en la infancia, y el estudio de prevención primaria de la Isla de Wight sugiere que la prevención de sensibilización temprana en los primeros 2 años de la vida también puede prevenir el desarrollo de asma atópica a los 10 y 18 años. Hasta la fecha, dos estudios abordaron el posible papel de la ITSL en la prevención primaria de la alergia respiratoria en niños con riesgo alto. En 2013, Holt et al publicaron los resultados de un estudio piloto que evaluó el uso profiláctico de ITSL en niños de riesgo alto, con antecedentes familiares positivos de atopia y antecedentes personales de dermatitis atópica y sensibilización alergénica. Cincuenta niños de entre 18 y 30 meses se asignaron al azar para recibir una mezcla de HDM, gato y polen pasto timothy o placebo administrada de manera sublingual de forma diaria durante un año. Este estudio no pudo demostrar diferencias significativas en la sensibilización o el inicio de asma entre los grupos a los 4 años de seguimiento. A diferencia de este estudio anterior, Zolkipli et al pudieron demostrar de manera reciente una reducción significativa en la sensibilización a nuevos alérgenos en niños tratados de forma profiláctica con ITSL. Se trató de un estudio prospectivo, aleatorizado DCCP, un estudio de prueba de concepto que incluyó a 111 niños <1 año de edad con riesgo alto de atopia (historia familiar atópica positiva) sin sensibilización a alérgenos comunes en la aleatorización. Después de un año de tratamiento con una dosis alta de ácaros del polvo (DM) ITSL, hubo una reducción de 50% en la sensibilización a cualquier alérgeno en el grupo activo. Aunque no se pudo demostrar ningún efecto significativo en la reducción de las manifestaciones clínicas de la atopia en la evaluación del primer año, esto puede hacerse más evidente, por lo que los autores planifican un seguimiento a los 3 y 6 años de edad. Esto también ayudará a aclarar los endotipos de asma en los que podría influir la ITSL. Las diferencias entre ambos estudios sugieren que la ventana de oportunidad está en el primer año de vida, antes de que la sensibilización alérgica se desarrolle.
Mecanismos potenciales por los cuales la ITE puede ejercer efectos preventivos
En el inicio de la enfermedad respiratoria alérgica influyen diferentes factores, como los patrones de sensibilización alérgica, o en el caso del asma alérgica, la presencia de rinitis previa. La rinitis alérgica en lugar de ser un factor de riesgo puede representar una etapa temprana de la enfermedad; en este escenario, la ITE puede interceptar tal progresión.
Los datos actuales indican que los pacientes asmáticos alérgicos pueden estar caracterizados por un repertorio expandido de IgE con respecto al número o tipo de componentes alergénicos reconocidos. Se podría especular que al limitar el número de epítopos sensibilizantes, la ITE podría reducir el riesgo de inicio del asma. Los mecanismos potenciales por los cuales la ITE puede disminuir el riesgo de nuevas sensibilizaciones son, entre otros, las modificaciones en el microambiente de las citocinas (menos propenso a Th2) o un efecto espectador mediante el cual las respuestas reguladoras después de la ITE pueden disminuir las respuestas inflamatorias establecidas por diferentes epítopos de las células T. La inducción de anticuerpos IgG específicos (principalmente IgG4) con actividad bloqueadora puede tener un papel protector no sólo por medio de la inhibición de la función efectora mediada por la IgE de mastocitos y basófilos, sino también mediante la inhibición de la presentación de antígenos facilitados por la IgE (IgE-FPA) a las células T por las células dendríticas. El repertorio de la IgE en pacientes alérgicos se desarrolla de forma gradual en términos de clonalidad y afinidad. La intervención temprana con ITE para contrarrestar un repertorio de IgE menos desarrollado contribuye al efecto inhibidor de anticuerpos bloqueadores de IgG específicos en la activación de células T mediada por FPA. Este efecto es beneficioso o incluso esencial para prevenir el desarrollo de nuevas sensibilizaciones alérgicas.
Consideraciones finales
Las enfermedades alérgicas no se limitan a un solo órgano; son condiciones sistémicas que deben tratarse como tales. En el caso de la alergia respiratoria, es bien conocido que la rinitis y el asma a menudo coexisten. En general, los datos publicados actuales indican que la ITSC y la ITSL son efectivas para la RA y el asma. Evidencia sustancial indica un efecto preventivo en la progresión de la RA al asma. Pero se debe estar consciente de que estas conclusiones no pueden generalizarse: no todos los pacientes son iguales y no todos los productos son equivalentes. En esta era de la medicina de precisión, existe la necesidad de identificar el fenotipo de pacientes más adecuados que se beneficiarán de la ITE, y tener en cuenta entre otras características, la gravedad y los perfiles de sensibilización específicos. También los productos de ITE varían en la calidad, la potencia y el contenido de los alérgenos moleculares, por lo que el efecto clínico no es homogéneo.
En el contexto del concepto de “una vía aérea”, al evaluar el efecto de la ITE, es apropiado considerar los resultados que afectan a las vías aéreas superior e inferior. De hecho, en los ensayos que abordan la RA, se informan de manera habitual los efectos adversos, como las exacerbaciones del asma. Pero la mayoría de los estudios de la rinitis excluyen de forma específica pacientes con asma, a menos que sea leve. Por lo tanto, cualquier efecto terapéutico de la ITE sobre el asma en estos pacientes se limita de forma intrínseca. Por otro lado, algunos estudios se diseñaron para evaluar el asma como la indicación primaria. Sin embargo, muchos ensayos de asma también sufren de varias limitaciones. Una de ellas es la gravedad de la enfermedad de los pacientes incluidos en los ensayos, que suele ser leve y requiere dosis bajas de corticoesteroides inhalados y broncodilatadores de rescate, lo que permite una pequeña mejora. Como se mencionó, es probable que los pacientes ligeramente más graves puedan beneficiarse más de la ITE, al igual que la rinitis más grave. Otra limitación es que no hay consenso sobre cuáles son los diseños de estudio más adecuados y los resultados para evaluar la eficacia de la ITE en el asma. Hay una falta de síntomas validados y los resultados de la medicación, o una definición unánime de las exacerbaciones del asma. La consecuencia es una gran variabilidad de resultados, difícil de comparar o de agrupar para metaanálisis; esto debería llevar a las sociedades científicas a elaborar guías sobre los diseños más apropiados para evaluar más a fondo la ITE en el asma.
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V. Cardona, O. Luengo and M. Labrador-Horrillo
Version of Record online: 15 AUG 2016 | DOI: 10.1111/all.12989
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Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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