Introducción
Los venenos de himenópteros se encuentran entre
las principales causas de anafilaxia en adultos y niños en Europa y
Norteamérica. La alergia al veneno de himenópteros (AVH) con síntomas
respiratorios o cardiovasculares es una enfermedad grave con amenaza potencial de
muerte que se encuentra de manera más común en poblaciones adultas. La decisión
de iniciar inmunoterapia contra el veneno (ITV) se basa en un antecedente de
una reacción alérgica sistémica mediada por IgE de acuerdo a las guías de la
Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI) y de Estados Unidos.
El tratamiento es muy efectivo, con una eficacia
de hasta 98% en niños. La ITV no se indica para reacciones locales grandes,
mientras que se podría considerar en reacciones leves inducidas por picadura, en
especial en la presencia de comorbilidades.
Los niños por lo general presentan
reacciones leves a las picaduras, pero un número importante de reactores graves
que no se curan de la AVH permanecen en riesgo alto (30-40%) de reacciones que
ponen en peligro la vida aún después de 10-20 años. Sólo pocos artículos discuten
el curso natural de la AVH. La información que explora este problema en las
poblaciones pediátricas es aún escasa. Se realizó un estudio multicéntrico
retrospectivo para investigar la historia natural de la AVH no tratada con IVT
con énfasis especial en reactores sistémicos leves. La meta de este estudio fue
estudiar la tasa de picaduras nuevas y la gravedad de las reacciones clínicas.
Métodos
Población
del estudio
Se seleccionaron pacientes de la base de datos
de 3 departamentos de alergología pediátrica en Polonia, donde sus enfermedades
se diagnosticaron después de una reacción a picadura de himenópteros entre 2003
y 2012. La población del estudio consistió de niños que cumplieron al menos 1
de los siguientes criterios: falta de indicaciones clínicas e inmunológicas
para inmunoterapia; contraindicación para inmunoterapia al momento del
diagnóstico según las guías EAACI, como enfermedad autoinmune, en especial en
fase inestable, neoplasia o enfermedad sistémica grave; y/o falta de
consentimiento de pacientes de 16 años o más o de los padres de los menores de
16 años, a pesar de indicaciones médicas para inmunoterapia. En total, 219
niños (edad media, 10.9 años: rango, 3-18 años; 148 hombres) fueron candidatos
para el cuestionario del estudio. (Cracovia, 114; Varsovia, 81; Bialystok, 24).
El consentimiento informado de los participantes del estudio se obtuvo de forma
oral. La mayoría de los niños elegibles no cumplieron los criterios para
inmunoterapia (Fig. 1).
Información
diagnóstica
La información basal incluyó la historia
detallada del evento de picadura de insecto, la evaluación de la gravedad a la
reacción de la picadura del insecto, y las intervenciones médicas basadas en
los registros médicos originales. Los procedimientos diagnósticos, de acuerdo a
las recomendaciones de la EAACI, se realizaron con una evaluación de IgE
específica mediante pruebas cutáneas y muestras de sangre. Las pruebas cutáneas
e intradérmicas se realizaron con extracto de veneno (HAL Allergy B.V, Leiden,
Holanda o Pharmalgen ALK-Abello, Horsholm, Dinamarca) (Apis mellifera y Vespula
spp.) y sus resultados se interpretaron de acuerdo a las guías EAACI. Los
anticuerpos específicos contra el veneno se analizaron mediante los inmunoarreglos
de IgE (Immuno-CAP, Pharmacia Diagnostic, Uppsala, Suecia), de acuerdo a las
recomendaciones del fabricante. Un resultado positivo se definió como mayor a
0.35 kU/L (clase > 1).
Cuestionario
Se recolectó la información con un cuestionario
estandarizado conformado por preguntas sobre el tiempo y número de picaduras
nuevas, tipo de insecto, síntomas subsecuentes, tratamientos (intervención del
médico, como medicamentos orales y parenterales y hospitalización), y
enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica). No se requirió aprobación por
el consejo institucional para este estudio.
Evaluación
de la gravedad de la reacción
Tanto las reacciones clínicas prediagnósticas y
de seguimiento se clasificaron como sigue: (1) reacción normal (NR), lo cual se
aplicó sólo a picaduras de seguimiento definidas como edema menor a 10 cm de
diámetro por menos de 24 horas; (2) reacciones locales grandes (LLRs), las
cuales se definieron como edema mayor a 10 cm de diámetro o duración mayor de
24 horas; (3) reacciones sistémicas (SR), clasificadas de acuerdo a la escala
de Mueller como reacciones sistémicas leves (MSR) que incluyen grado I y II, y
reacciones sistémicas graves (SSR) que incluyen grados III y IV o (4)
reacciones no clasificadas (UCR) las cuales engloban todas las reacciones
sintomáticas que no se pudieron clasificar de acuerdo a la escala de Mueller,
como vómito, fiebre, prurito cutáneo localizado o síntomas subjetivos (por
ejemplo, un solo parámetro, como hormigueo de la lengua o mareo).
Evaluación
de seguimiento
El estudio se condujo en enero de 2014. Los
participantes aptos se contactaron principalmente vía telefónica. Para los
individuos sin contacto telefónico, se envió un cuestionario a su domicilio
registrado en el expediente.
Análisis
estadístico
La información se reportó como proporción, media
(SD) o mediana (rango intercuartil [IQR]) según sea adecuado. Se usaron la χ2
no paramétrica, Mann-Whitney, y las pruebas de homogeneidad marginal. Se
consideró P < .05 como estadísticamente
significativa. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa
estadístico SPSS para Windows, versión 22. (SPSS Inc; Chicago, IL).
Resultados
Características
de la población del estudio
Un total de 219 fueron elegibles de los cuales
se contactó de manera exitosa a 130, con una tasa de respuesta de 59.4%.
Características
de picaduras subsecuentes
Durante el periodo de seguimiento, 44 niños
(34%) recibieron 62 picaduras, con tasa de 1.4 picaduras por paciente. Al
considerar el grupo entero que respondió la encuesta (incluso quienes no
recibieron una nueva picadura), la tasa de picadura nueva por paciente fue de
0.6, mientras que el número de picaduras por paciente por año fue de 0.08. Hubo
predominio de hombres (34 [77%]) en el grupo de picaduras subsecuentes. La tasa
de picadura nueva no difirió de manera significativa entre los centros. La edad
y el lugar de residencia de los niños con nueva picadura y aquellos que no
recibieron una picadura nueva no difirieron de manera significativa. Treinta
pacientes (68%) dieron información que permitió estimar el tiempo entre el diagnóstico
y la picadura nueva. (IQR 35 – 72.5 meses). Aquellos con picadura nueva
tuvieron un periodo de seguimiento más largo (tiempo desde el diagnóstico hasta
la encuesta) (P = .02).
Resultado
de picaduras subsecuentes
La mayoría de los pacientes que recibieron una
picadura nueva tuvieron NR o LLR. El análisis de la gravedad de la reacción de la
picadura nueva reveló síntomas significativamente más leves comparados con las
reacciones prediagnóstico (P <
.001) (Tabla 3). En niños con SSR prediagnóstico, la razón de momios de SSR con
una picadura subsecuente fue 2.25 veces mayor comparado con aquellos con MSR
prediagnóstico. Dieciocho por ciento de los MSR prediagnóstico progresaron a
SSR con una picadura nueva. De los niños con reacciones grado I y II, 15 y 23%
desarrollaron SSR, de manera respectiva; sin embargo, ninguno de estos niños
presentó reacciones grado IV según la escala de Mueller. Dos pacientes con
reacciones grado III y IV prediagnóstico tuvieron una reacción similar con una
picadura subsecuente.
De 8 pacientes con SSR con una nueva picadura,
hubo un predominio masculino (75%), la mitad de ellos fueron mayores de 15
años, sólo 1 fue atópico y ninguno tuvo asma. La picadura nueva fue por avispas
y todos tuvieron al menos IgE específica clase 2 al veneno del insecto culpable
al prediagnóstico. Sin embargo, uno de ellos, en quien su reacción alérgica
inicial fue por picadura de abeja y tuvo reacción de IgE específica negativa al
veneno de avispa al momento del diagnóstico, tuvo una picadura nueva por avispa
y presentó SSR. Todas las SSR fueron ocasionadas por una picadura única. Al comparar
la información clínica y demográfica en niños con una picadura nueva con
respecto a la gravedad de la reacción, la única diferencia significativa fue de
la duración del periodo de seguimiento (P
<0.001).
Distribución
de las reacciones después de la picadura con respecto al insecto
Treinta y seis (82%) de los pacientes con
picadura nueva fueron picados por el insecto responsable identificado en la
reacción prediagnóstico. Todos los 24 niños alérgicos al veneno de avispa
fueron picados por avispas, 11 niños (61%) alérgicos al veneno de abeja fueron
picados por abeja, y 1 (50%) de los 2 niños alérgicos al avispón fue picado por
avispón. En el grupo de niños alérgicos y con picadura nueva por avispa, 2
tuvieron la misma reacción subsecuente (SSR o LLR) mientras 4 (2 con reacciones
grado I y 2 con grado II) tuvieron SSR con la picadura nueva. No se observaron
ni LLR ni NR en la mayoría de los niños con una nueva picadura (76% en grado I
y 78% en grado II). No hubo MSR en los niños con picadura nueva. De entre los
niños alérgicos y con picadura nueva por abeja, 1 (9%) tuvo la misma reacción
(SSR), 1 (9%) con MSR prediagnóstico tuvo una SSR con la siguiente picadura, y
el resto presentó LLR o NR (82%). Uno de los 2 pacientes alérgicos al veneno de
avispón con una SSR prediagnóstico presentó una reacción normal después de una
picadura por avispón europeo. En total, 19% de los pacientes con picadura nueva
por el mismo insecto tuvieron SSR.
Siete niños alérgicos al veneno de abeja fueron
picados 4 veces por avispas y 3 veces por un insecto no identificado. Seis
niños de este grupo tuvieron NR, mientras 1 niña con picadura nueva por avispón
reaccionó con SSR. Un niño alérgico al veneno del avispón picado por una avispa
tuvo una NR subsecuente.
La disminución en la gravedad de una reacción con
una picadura subsecuente al compararse con una reacción prediagnóstico fue
significativa en niños picados por el mismo insecto (P < .001), así como en aquellos picados por otro insecto (P = .03). En niños con SSR con una nueva
picadura, el tiempo de diagnóstico a la picadura fue 2 veces mayor que en
aquellos con LLR y NR con la picadura nueva (mediana 101 meses; IQR 70-126
meses vs mediana 47 meses; IQR 35-60 meses; P
= 0.007). Esta diferencia permaneció significativa cuando el análisis se limitó
sólo a niños con MSR con la picadura inicial. Niños con una reacción más grave
durante la picadura nueva se diagnosticaron a una edad mayor (mediana 13 años;
IQR 8.3-17.0 años vs mediana 9.5 años; IQR 7.0-11.7 años), a pesar de que la
diferencia no fue estadísticamente significativa (P = .09). Ninguno de los niños con resultados diagnósticos de IgE
específica en suero para el prediagnóstico del insecto responsable desarrolló
SSR después de la picadura, mientras que 8 niños (26%) con resultados positivos
al veneno específico IgE (clase > 1) (7 de ellos recibieron picadura
por el mismo insecto que durante la reacción prediagnóstico) presentaron SSR (P = .08). En el análisis del subgrupo de
niños con picadura nueva por el mismo insecto que en el prediagnóstico, la
diferencia entre el porcentaje de ellos que reaccionó con SSR después de la
picadura se volvió significativo (P =
.03).
Más de la mitad de los niños con picadura nueva
(56%) se automedicaron (antihistamínicos orales y corticoesteroides). La
epinefrina intramuscular autoinyectable se administró en 8 (13%) de las 62
picaduras nuevas. Entre ellos, 5 niños usaron epinefrina antes de que empezaran
los síntomas sistémicos, y los otros 3 (5%) la usaron como tratamiento de
primera línea para reacciones grado III. Cinco SSR se resolvieron sin
tratamiento con epinefrina.
Discusión
La información sobre la historia natural de la
HVA en niños permanece escasa. Algunos de los estudios previos reportaron
periodos cortos de observación o tamaños de muestra pequeños. En este estudio, se
recolectó información de 3 principales centros de alergología pediátrica, que ofrecen
atención médica para casi 40% de los niños tratados con inmunoterapia con
veneno en Polonia. Se alcanzó aproximadamente 60% de los niños después de una
picadura por himenóptero, y se obtuvieron respuestas de pacientes cuyas
enfermedades se diagnosticaron hasta 11 años previos con un cuestionario
estandarizado. La tasa de respuesta fue ligeramente mayor a la de un estudio en
EUA por Golden y colaboradores, quienes reportaron una tasa de respuesta de 46%
en aquellos pacientes que recibieron VIT y 53% en aquellos que no.
Esta muestra incluye niños no tratados con VIT;
la mayoría masculinos, similar a otros estudios en niños con HVA. Se observó
una tasa mayor de sensibilización al veneno de avispa y mayor número de
picaduras nuevas por avispas, aunque la alergia al veneno de abeja fue más
frecuente en los pacientes del sur de Polonia, donde la apicultura es común. La
prevalencia de alergia al veneno de abeja se afecta por la exposición, y se sabe
que los hijos de apicultores tienen mayor riesgo de alergia a picadura de abeja
que la población en general. La tasa de picadura nueva en este grupo (34%) fue
similar a la reportada por Karagol y colaboradores (33%) de una población
pediátrica turca en seguimiento por una mediana de 5.6 años (rango 1-17.1
años). Fue, sin embargo, menor que la tasa de picadura nueva de 46% para una
media de 13 (4) años reportada en un estudio americano y la media de 7.7 años
(rango 0.4-15.9) de seguimiento después de descontinuar VIT en un estudio
suizo.
Este estudio reveló que la mayoría de los niños
con picadura nueva (86%) manifestaron reacciones reducidas (77%) o similares
(9%) en la picadura subsecuente. Sin embargo, 18% de las MSR prediagnóstico
progresaron a SSR con una nueva picadura, lo cual es sustancialmente mayor
comparado con la información americana reportada por Golden y colaboradores y
Valentine y colaboradores. Esta diferencia puede reflejar las diferentes
poblaciones de los pacientes (Estados Unidos versus Europa central) o
relacionarse sólo al menor tamaño de la muestra en este estudio. Además, es
posible que se sobreestimara la gravedad de la reacción con la picadura nueva
porque se usaron criterios ligeramente diferentes a Golden y colaboradores para
clasificar las reacciones.
No se observaron SR en niños con LLR previa; sin
embargo, los resultados se pueden confundir por un grupo pequeño de niños con
picadura nueva (n = 5). En el estudio
de Golden y colaboradores, hubo 44 niños con picadura nueva, en quienes 7%
progresaron a SR después de una nueva picadura. Graft y colaboradores
reportaron 2% de SR por picadura y 4% por paciente en 54 niños con LLR previas.
En general, el antecedente de LLR conlleva riesgo de SR menor que en todos los
otros pacientes sensibilizados. En este estudio, IgE negativa en LLR fue factor
predictivo negativo de SR subsecuentes. En contraste, las pruebas cutáneas
positivas e IgE específica para veneno que existieron antes de las picaduras
subsecuentes no fueron predictivas para el desenlace de la picadura como en el
estudio de Graft y colaboradores. La información indica que los niños con SSR
previa están a mayor riesgo de SSR con una nueva picadura. Un tercio de ellos
presentó la misma gravedad de reacciones con nueva picadura, lo cual representa
más de 2 veces mayor razón de momios de SSR en este grupo.
De manera similar, Reismann observó que 40% de
niños no tratados con SR inicial moderada a grave tuvieron una reacción más
grave durante el episodio de picadura nueva. Entre los pacientes no tratados
con antecedente de reacciones moderadas a graves de la base de datos de Golden
y colaboradores, 32% presentaron una SR con una picadura subsecuente. Karagol y
colaboradores reportaron que un niño sensibilizado a ambos venenos, sin
consentimiento para VIT, presentó anafilaxia tras 3 picaduras subsecuentes. Una
observación prospectiva de 4 años hecha por Valentine y colaboradores reportó
que, durante este periodo, entre niños con reacciones que afectaban sólo la
piel, hubo solo 18 SR después de 196 picaduras nuevas (9.2%) en 86 niños no
tratados con VIT o una tasa de 18.6% por paciente. Todas las reacciones
observadas después de la picadura nueva fueron más leves o similares a la
primera reacción. Se observó una tasa de SR de 11% por picadura o 15% por
paciente. La información es similar a los resultados del estudio por Valentine
y colaboradores ya que la mayoría de los niños con reacciones previas grado I
presentaron NR o LLR después de una picadura nueva; sin embargo, en este grupo,
las SR fueron más graves. Es importante hacer énfasis en que las SR ocurrieron
en casi 1 de cada 8 picaduras nuevas (13%), lo cual es similar a los resultados
publicados por Golden y colaboradores (17%). Además, se encontró un aumento en
el número de niños con SSR en relación con la reacción inicial. En los niños
con una reacción grave a una nueva picadura, el tiempo de diagnóstico a la
picadura nueva fue el doble que aquellos en seguimiento por reacciones locales
grandes, lo que sugiere que el mayor periodo sin exposición al veneno puede
asociarse con un aumento en la reactividad. Esto puede corresponder a la información
del estudio hecho por Golden, que indica que el riesgo de SSR después de una
picadura nueva es de hasta 40% después de 10 años de la SSR inicial y hasta 30%
después de 20 años. La comparación del cambio en gravedad en la reacción con
edad reveló que los niños que presentaron una reacción más grave después de una
picadura nueva se diagnosticaron a mayor edad, aunque la diferencia no fue
significativa. Es similar a la observación por otros autores, que los niños más
jóvenes tienden a disminuir la reacción después de una picadura nueva. Stritzke
y Eng, quienes investigaron la tasa de picadura nueva y el desenlace de
anafilaxia al veneno de himenópteros en niños de diferentes grupos de edades
tratados con VIT, encontraron que era menos probable que niños menores de 10
años tuvieran SR comparado con niños mayores. Otro hallazgo importante del
estudio es que todos los niños con reacciones graves a una nueva picadura por
el insecto culpable tuvieron prueba de IgE positiva al momento del diagnóstico.
En esta muestra, una picadura nueva por avispón resultó en una SSR en una niña
con IgE específica positiva a veneno de abeja y presentó una MSR después de una
picadura de abeja prediagnóstico. Por tanto, las pruebas negativas, como en
este caso, no excluyeron la posibilidad de anafilaxia. El otro aspecto de los
procedimientos diagnósticos en niños y adultos con SR por picadura de insecto
es reconocer factores de riesgo adicionales, los que pueden aumentar la
gravedad de la reacción durante una nueva picadura. De acuerdo a las guías
actuales de la EACI, aparte de un episodio de anafilaxia grave, la coexistencia
de asma, en especial grave y mal controlada, es un factor de riesgo importante
para anafilaxia en niños, pero el asma no se identificó como factor de riesgo
en este estudio.
Este estudio tiene varias limitantes. Las
limitaciones más importantes son el diseño retrospectivo del estudio con
reporte subjetivo de reacciones a picaduras, sesgo potencial de memoria, y un
grupo relativamente pequeño de niños con picaduras nuevas comparado con otros
estudios. Además, ya que la tasa de respuesta disminuyó con mayor tiempo medio
de seguimiento, es posible que aquellos con reacciones más graves con una
picadura nueva es más probable que recuerden una reacción y respondan al
cuestionario que aquellos con reacciones más leves a la picadura.
A pesar de estas limitantes, este estudio agrega
al cuerpo limitado de evidencia sobre la historia natural de HVA en la
infancia. Un bajo porcentaje de SSR en niños con reacciones locales que afectan
sólo la piel y el riesgo alto de presentar SSR entre niños con SSR previas
apoyan las guías de VIT existentes.
En conclusión, la mayoría de los niños con HVA
no tratada con VIT reportó reacciones más leves después de una picadura nueva.
La probabilidad de presentar una SSR con una nueva picadura aumenta con la
gravedad de la reacción inicial. La información apoya el uso de VIT en niños
con HVA sistémica grave mediada por IgE para prevenir anafilaxia con una nueva
picadura.
Natural history of Hymenoptera venom allergy in children not treated with immunotherapy
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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