Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) se utilizan de forma amplia para tratar la fiebre y el dolor en los
niños. Sin embargo, en la actualidad se consideran como la primera causa de reacciones
de hipersensibilidad (HS) inducida por fármacos en los niños. Los dos
mecanismos diferentes fiables para provocar reacciones HS son: los mecanismos inmunológicos
responsables de reacciones alérgicas de HS (como las reacciones mediadas por
IgE y células T) y los no inmunológicos (principalmente debido a la inhibición
de la ciclooxigenasa). Varias clasificaciones se propusieron para las
reacciones de HS a AINE, pero ningún estudio a gran escala hasta ahora trató de
clasificar las reacciones de HS a AINE para centrarse sólo en una población
pediátrica.
En 2001, Stevenson clasificó a sus pacientes según
su historia clínica, pero en esta clasificación no tomó en cuenta las
reacciones durante las pruebas de provocación de drogas (TPD). A partir de
entonces, Quiralte propuso una clasificación con siete grupos de pacientes
según su enfermedad subyacente. La clasificación más reciente de reacciones de
HS por AINE destacó cinco grupos de pacientes y los publicó por la Red de la Comisión
Europea de Alergia a Medicamentos (ENDA), un grupo de interés de alergia a
fármacos de la EAACI. Esta clasificación se basa en la experiencia de los
autores en las reacciones de hipersensibilidad a AINE. La publicación no
diferencia entre grupos de edad, y hay que subrayar que la mayoría de la
experiencia proviene de adolescentes y adultos. Desde su publicación, las
observaciones clínicas y los datos de la literatura informaron
que algunos pacientes con diagnóstico de HS a AINE no pudieron clasificarse en los
fenotipos posibles descritos por el grupo ENDA. Por
otra parte, mientras que el síndrome de Widal (o tríada de Samter) se utiliza
como una referencia para el primer fenotipo de la clasificación ENDA, “enfermedad
respiratoria exacerbada por AINE”, se sabe que un síndrome tal nunca se describió
antes de la edad de 13 años. Además, un documento reciente informó que la
asociación de los síntomas cutáneos y respiratorios se observa con frecuencia
en los niños con HS a AINE, el cual es una combinación de diferentes fenotipos
propuestos por la clasificación actual, pero no se destacó como un solo grupo.
Al considerar la hipótesis de que los fenotipos de
HS pueden diferir entre la población adulta y la pediátrica, el objetivo del
presente estudio fue describir una población de niños con un diagnóstico de HS
a AINE y tratar de clasificarlos de acuerdo a la recomendación actual ENDA.
También se trató de identificar posibles factores de riesgo de HS a AINE en los
niños y para proponer una versión pediátrica de la clasificación ENDA.
MÉTODOS
Pacientes incluidos
Se realizó un estudio retrospectivo histórico que
incluyó todos los pacientes evaluados en la Unidad de Alergia del Hospital
Universitario de Montpellier (Francia) con una historia clínica de una posible
reacción de HS a AINE, que se produjo durante la edad pediátrica, desde septiembre
de 1996 a julio de 2015, y que se sometieron a una exposición oral de TPD. De
acuerdo al diagnóstico y las recomendaciones finales de tratamiento para HS a
AINE, se clasificó a los pacientes sobre la base clínica de la reacción
informada y registrada en el momento de la TPD; las diferentes clases químicas
de los AINE que intervinieron en su reacción; la presencia de una enfermedad
crónica subyacente (asma, urticaria crónica, rinosinusitis crónica, atopia
definida como la presencia de al menos una prueba cutánea positiva a los aeroalérgenos
comunes de la zona de Montpellier); el retraso de la reacción; y el mecanismo sospechado
de HS. Los datos clínicos se recolectaron por medio de un cuestionario de
alergia a medicamentos validado por el ENDA. Los TPD se realizaron bajo
vigilancia estricta del hospital por lo menos 4 semanas después de la última
reacción de HS del paciente, según el protocolo de la unidad.
Los pacientes no tomaron ningún antihistamínico
H1 u otras drogas que afectaran posiblemente los resultados de la prueba. A los
pacientes con β-bloqueadores se les pidió visitar a su especialista para
detener el fármaco 2 días antes de la prueba. La administración fue simple
ciego y realizada en la sala por un médico con equipo completo de reanimación.
En caso de un posible TPD positivo, se probó otra molécula para encontrar una
alternativa segura para el paciente, al menos 4-6 semanas después de la prueba
anterior. Todos los datos se recogieron en una base de datos de HS y alergia a
medicamentos y se usó el software FileMaker Pro 13. Se excluyeron todos los
pacientes que sufrieron reacciones cutáneas graves o potencialmente mortales
(necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson), enfermedades
autoinmunes inducidas por fármacos, o implicaciones graves de órganos (como
citopenias, hepatitis, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas
sistémicos [DRESS]), los TPD están contraindicados para este tipo de
reacciones. Todos los pacientes que rechazaron los TPD se excluyeron también.
Se obtuvo consentimiento escrito antes de la prueba y después de informar a los
pacientes y los padres de los niños.
Datos clínicos
Para cada paciente, se buscaron las siguientes
posibles entidades clínicas, que se producen tanto en el momento de la reacción
y del TPD: urticaria, angioedema (AO), erupción maculopapular, erupción fija,
rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo (definido por disnea asociada con tos y/o
sibilancias y/o una caída de 20% del valor basal del FEV1 del paciente), disnea
relacionada con disnea laríngea, disnea psicógena (diagnóstico por exclusión),
síntomas gastrointestinales y anafilaxia. La anafilaxia se definió como una
respuesta alérgica rápida que implica dos órganos diferentes, con o sin
hipotensión asociada. La disnea laríngea asociada a angioedema se consideró
como un síntoma mucocutáneo. Se probó a los niños con el fármaco culpable y, en
caso de un TPD positivo, los pacientes se probaron, por lo menos 4 semanas
después del TPD anterior, con un AINE diferente, perteneciente a otro subgrupo
químico. En total, se probaron 14 diferentes AINE, pertenecientes a diferentes
subgrupos químicos: ácido acetilsalicílico, celecoxib, diclofenaco, etoricoxib,
ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, metamizol, ácido niflúmico, nimesulida,
piroxicam, rofecoxib, ácido tiaprofénico. Paracetamol/acetaminofen se incluyó
también en la lista de los 14 fármacos de prueba.
Clasificación de los
pacientes
Para evaluar la exactitud de la clasificación
ENDA en esta cohorte pediátrica, se trató de atribuir a cada paciente a
diferentes grupos de la ENDA, numerados del 1 al 5:
1.- Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE
2.- Enfermedad cutánea exacerbada por AINE
3.- Urticaria/angioedema inducida por AINE
4. Urticaria/angioedema
o anafilaxia inducida por un solo AINE
5.- Reacciones tardías
inducidas por un sólo AINE
Cada vez que un fenotipo no correspondía de
manera estricta a uno de los cinco grupos, el paciente se clasificó como “divergente”
de acuerdo con los siguientes criterios:
1.- El paciente se incluyó en el grupo que
parecía el más cercano a su fenotipo;
2.- Se utilizó una carta para destacar que las
características del paciente no encajaban bien en la clasificación ENDA: A -
manifestaciones clínicas; B - retardo de la reacción; C - enfermedad
subyacente; D - reactividad cruzada (por ejemplo, pacientes asmáticos con
urticaria a varios AINE eran clasificados como 3C);
3.- Un paciente divergente para más de una
característica del grupo se consideró como “no fue posible clasificarlo”.
Análisis estadístico
Los datos categóricos se expresaron en
frecuencias y porcentajes, y los datos continuos en mediana y cuartiles. Para
evaluar posibles factores de riesgo, se analizaron razones de Momio crudas y ajustadas,
con un intervalo de confianza de 95%. Se llevó a cabo un análisis multivariado con
un modelo de regresión logística para determinar los factores de riesgo
independientes de los AINE, en el que se incluyeron todas las variables
asociadas con un valor de p inferior
a 0.20 en el análisis univariado. A continuación, un procedimiento por fases
permitió la obtención de un modelo multivariado final. Se consideró como
estadísticamente significativo un valor de p
<0.05.
Resultados
Características de los
pacientes, pruebas de provocación a drogas y síntomas
Seiscientos treinta y cinco pacientes cumplieron
con los criterios de inclusión. En 107 de 635 (16,9%), se registró una reacción
por medio del TPD, y se alcanzó un diagnóstico de HS a AINE. Sesenta y dos de
107 pacientes eran mujeres (57.9%). Las características de la distribución de
edad de los pacientes se muestran en la tabla 2.
En el grupo de los 107 pacientes diagnosticados,
77 (72.0%) eran atópicos y 47 (43.9%) eran sensibles a los ácaros del polvo. Se
perdieron estos datos en ocho pacientes que se consideraron por lo tanto como
no atópicos ni sensibilizados a los ácaros. Además, 19 pacientes (17.8%)
sufrían de urticaria crónica, 45 (42.1%) reportaron síntomas de
rinoconjuntivitis alérgica, y 37 (34.6%) eran asmáticos. Dos de los pacientes
asmáticos, que sin embargo eran adultos en el momento de su primer TPD, tenían también
poliposis nasal. Otras enfermedades alérgicas incluidas fueron dermatitis
atópica (siete pacientes, 6.5%), alergia a alimentos (seis pacientes, 5.6%),
rinosinusitis crónica (dos pacientes, 1.9%), otras alergias a medicamentos (dos
pacientes, 1.9%), y alergia al veneno de himenópteros (un paciente, 0.9%). En
un análisis multivariado, se pusieron de relieve cuatro factores de riesgo para
HS a AINE: urticaria (OR ajustada 7.737, 3,375 a 18,296, IC de 95%, valor p <0.001), atopia (OR ajustada 2.514,
1.504- 4.364 IC de 95%, valor p <0.001),
rinoconjuntivitis alérgica (OR ajustada 1.799, 1,138-2,837 IC de 95%, valor p 0.011), y la edad a la primera
reacción (OR ajustado 1,083, 1,033 a 1,137 IC de 95%, valor p <0.001). En el grupo de los 107
pacientes, se encontró un total de 192 TPD: 46 pacientes (43.0%) tuvieron sólo
uno de ellos, y no volvieron para encontrar una alternativa segura, 44 (41.1%) se
sometieron a 2 TPD, 12 pacientes (11.2%) se probaron para tres moléculas
diferentes, 3 (2.8%) para 4, y dos pacientes (1.9%) volvieron cinco veces.
Los síntomas clínicos generales presentados por
los pacientes durante su informe de reacción y durante el TPD fueron los
siguientes: urticaria/angioedema (104 pacientes, 97.2%), broncoespasmo (33
pacientes, 30.8%), conjuntivitis (31 pacientes, 29.0%), anafilaxia (27
pacientes, 25.2%), disnea relacionada a TPD (27 pacientes, 25.2%), erupción
maculopapular (11 pacientes, 10.3%), rinitis (ocho pacientes, 7.5%), y síntomas
gastrointestinales (un paciente, 0.9%).
Clasificación
de los pacientes hipersensibles, de acuerdo con la clasificación ENDA
Entre los 107 pacientes con HS a AINE, 43
pacientes (40.2%) no pudieron clasificarse en su totalidad en la clasificación actual
del ENDA y eran divergentes en un criterio, mientras que cuatro pacientes (3.7%)
se consideraron como “no posible clasificar” (divergente para más de un
criterio), como se muestra en la Tabla 3. Los pacientes fueron divergentes
sobre todo para la función A, “manifestación clínica”, y la C “enfermedad
subyacente". Ningún paciente fue divergente para la función B, “tiempo de
reacción”. Ningún paciente correspondió de manera estricta al grupo 1, “enfermedad
respiratoria exacerbada por AINE” de la clasificación ENDA. Entre los 22
pacientes que pertenecen al grupo 4, “urticaria/angioedema o anafilaxia
inducida por un solo AINE”, los principales fármacos causantes fueron
paracetamol/acetaminofen (siete pacientes, 31.8% del grupo) e ibuprofeno (siete
pacientes, 31.8% del grupo). Todos estos pacientes tenían un TPD negativo al
menos a otro AINE. El resto de los resultados se muestran en la Tabla 3.
Nueva
clasificación pediátrica posible
De acuerdo a los resultados, se propuso una
nueva clasificación en tres grupos, que derivan de manera estrictamente de la
de ENDA. Esta clasificación sigue centrada en el mecanismo fisiopatológico de
la HS, pero también se incluyeron, como una característica, el impacto de los factores
de riesgo (urticaria, atopia, rinoconjuntivitis alérgica y edad de la primera
reacción). Se excluyó la presencia de enfermedad subyacente (enfermedades que
podrían ocurrir más adelante en la vida) y las manifestaciones clínicas
posiblemente modificadas.
En esta nueva clasificación, todos los pacientes
podrían clasificarse y ningún paciente fue divergente. Se incluyeron 91
pacientes (85.1%) en el grupo I “hipersensibilidad a AINE no alérgica”, 15
pacientes (14%) en el grupo II “urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por un
solo AINE”, y un paciente (0.9%) en el grupo III “reacciones tardías inducidas
por un solo AINE”. El grupo I contiene en realidad los grupos 1 a 3 de la clasificación
ENDA, y tiene que considerarse como un grupo transitorio, ya que los pacientes
pueden desarrollar enfermedades crónicas subyacentes a lo largo de los años. A
pesar de que el documento reciente no resaltó una correlación entre la
urticaria y la evolución de la urticaria crónica inducida por AINE, estos datos
se refieren a pacientes adultos a más de 12 años de seguimiento y pueden
diferir de lo que se podría registrar en una población pediátrica de manera estricta.
Por lo tanto, hasta ahora, la evolución del sistema inmune y la posible
aparición de enfermedades crónicas parecen no permitir, en los niños, una
diferenciación entre los 3 primeros grupos del ENDA.
Discusión
La hipersensibilidad al fármaco adquiere cada
vez más importancia en la vida diaria de los pacientes. La EAACI y el grupo del
ENDA en particular, propusieron varios protocolos y herramientas para guiar a
los alergólogos para realizar un diagnóstico correcto de alergia, así como el
trabajo de seguimiento en pacientes que presentan una reacción de
hipersensibilidad sospechosa a drogas. En cuanto a los AINE, se propuso una
clasificación en 2013, pero se centró en las poblaciones de adultos. El hecho
que es ahora claro que la HS a AINE es una cuestión clave en la población pediátrica,
hace que sea imperativo evaluar la idoneidad de tal clasificación en este grupo
de pacientes.
Al entender de los autores, describen la mayor
cohorte pediátrica con un diagnóstico de hipersensibilidad a AINE. El primer
aspecto destacado por los resultados es que la clasificación ENDA no permite
clasificar más de un 40% de los pacientes, y parece claro, pues, que las
recomendaciones actuales no son adecuadas para la población pediátrica. De
acuerdo con un estudio pediátrico realizado de manera reciente por Cavkaytar et al., quienes analizaron una cohorte
de 30 pacientes hipersensibles a AINE, los fenotipos son diferentes en niños y
adultos y los sujetos pediátricos no pueden clasificarse por completo en la
última clasificación. En el mismo estudio, 27% de los pacientes se diagnosticaron
como HS a AINE y sólo un paciente se clasificó en el grupo de “enfermedad
respiratoria exacerbada por AINE” de la clasificación ENDA. Los resultados de
este estudio fueron similares a los que se destacan por Cavkaytar et al.: de hecho, el principal problema
que encontraron en esta cohorte se relacionó con el primer grupo propuesto por la
ENDA, la “enfermedad respiratoria exacerbada por AINE”, ya que ninguno de los
pacientes podía encajar de manera perfecta en este grupo. De hecho, este grupo se
creó de manera inicial para los adultos que sufren de asma de inicio tardío,
que con frecuencia se asocia con rinosinusitis crónica y poliposis nasal con
una posible progresión hacia asma grave (exacerbaciones respiratorias
recurrentes y dependencia de corticoesteroides).
Al considerar que la HS a AINE y la HS a drogas
en general, tienden a persistir más allá de los años, se podría especular que
la evolución del sistema inmunitario de los niños y la posible aparición de
enfermedades subyacentes nuevas y persistentes hacen que sea difícil incluir a
los pacientes en este grupo, a pesar de que los mismos pacientes pueden
propiciar a su desarrollo. Sin embargo, en una clasificación pediátrica, no
parece adecuado clasificar a los niños en función de su enfermedad subyacente.
Un aspecto interesante de los resultados de este estudio es que la mayor parte
de los pacientes (97.2%) reaccionó a los AINE con alteraciones en la piel como
urticaria y/o angioedema como un síntoma. Por lo tanto, los síntomas mucocutáneos
no son específicos durante la edad pediátrica, y no es suficiente para
diferenciar y clasificar a los pacientes. Además, sólo muy pocos pacientes (1.9%)
presentaron broncoespasmo aislado como un síntoma, y este resultado se confirmó
por otros autores. En la literatura, el ejercicio físico a menudo se considera
como un factor de riesgo para desarrollar una reacción de HS a los AINE;
además, los AINE son conocidos como un disparador potencial para el desarrollo
de reacciones alérgicas a alimentos. Sin embargo, la clasificación reciente de HS
a AINE no incluye estos factores de riesgo. No se hubo pacientes que presentaran
una historia clínica pediátrica en la que el ejercicio físico se relacionara
con la aparición de los síntomas de HS después de la ingesta de AINE (datos no
mostrados). En la literatura, se encontró una asociación significativa entre la
sensibilización al ácaro del polvo doméstico e HS a AINE. En este estudio, la
atopia (pero no en particular la sensibilización ácaros del polvo doméstico), la
urticaria, la rinoconjuntivitis alérgica y las reacciones a edad temprana, se
encontraron como factores de riesgo significativos para las reacciones de
hipersensibilidad a los AINE.
Al tomar en cuenta todas estas consideraciones, los
autores propusieron una nueva clasificación de la HS a AINE en los niños, en la
que se incluye la presencia de los factores de riesgo mencionados de forma
previa, y se omitió la presencia de posibles enfermedades subyacentes crónicas.
Esta clasificación en realidad podría ser una herramienta útil para entender
los mecanismos que conducen a la reacción de HS y para guiar a los alergólogos
en su trabajo.
Una limitación de este estudio es que no se
realizó ninguna prueba cutánea en los pacientes que presentaban reacción
anafiláctica o reacción a un único AINE en su historia clínica. Tales datos
podrían ayudar a probar el posible mecanismo mediado por IgE. Sin embargo, las
pruebas cutáneas no están estandarizadas ni validadas en la práctica clínica de
los AINE y, más importante, se prefirió utilizar el TPD como el estándar de oro
para llegar a un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad. Además, no se hicieron
muchas pruebas en pacientes con aspirina. Esto es debido al hecho de que tal
fármaco rara vez se prescribe en los niños, debido al riesgo de síndrome de
Reye, y, por lo tanto, un enfoque clínico de hipersensibilidad a los AINE en
niños no puede concentrarse en tales moléculas, que, por otra parte, se
administran muy menudo en la población adulta. Otra posible limitación del
presente estudio se refiere al diagnóstico de rinosinusitis y poliposis nasal.
De hecho, estos diagnósticos se hacen sobre todo en pacientes adultos y requieren
técnicas endoscópicas y/o de imagen diagnóstica. Por lo tanto, no se puede
excluir una subestimación de estas enfermedades, a pesar de que, al menos para
la poliposis nasal, tal diagnóstico es poco frecuente en la infancia y en
general se relaciona con otras enfermedades.
En conclusión, durante la infancia cada niño se
expone al menos una vez a un AINE, y no hay otra alternativa en una base de rutina,
para tratar la fiebre y/o el dolor. Una clasificación exacta de los pacientes
hipersensibles a AINE podría ayudar a una mejor compresión de la patología de
estas reacciones y guiar el manejo de estos pacientes a una edad temprana. Los autores
creen que este estudio podría ayudar a entender mejor a los alergólogos las
diferencias entre los adultos y los niños en el desarrollo de reacciones de HS a
los AINE y podría indicar una posible forma de modificar la presente
clasificación.
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dra. Alma Belén Partida Ortega Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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