Noticias SLaai: Caracterización fenotípica de niños con hipersensibilidad a AINEs

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se utilizan de forma amplia para tratar la fiebre y el dolor en los niños. Sin embargo, en la actualidad se consideran como la primera causa de reacciones de hipersensibilidad (HS) inducida por fármacos en los niños. Los dos mecanismos diferentes fiables para provocar reacciones HS son: los mecanismos inmunológicos responsables de reacciones alérgicas de HS (como las reacciones mediadas por IgE y células T) y los no inmunológicos (principalmente debido a la inhibición de la ciclooxigenasa). Varias clasificaciones se propusieron para las reacciones de HS a AINE, pero ningún estudio a gran escala hasta ahora trató de clasificar las reacciones de HS a AINE para centrarse sólo en una población pediátrica.

En 2001, Stevenson clasificó a sus pacientes según su historia clínica, pero en esta clasificación no tomó en cuenta las reacciones durante las pruebas de provocación de drogas (TPD). A partir de entonces, Quiralte propuso una clasificación con siete grupos de pacientes según su enfermedad subyacente. La clasificación más reciente de reacciones de HS por AINE destacó cinco grupos de pacientes y los publicó por la Red de la Comisión Europea de Alergia a Medicamentos (ENDA), un grupo de interés de alergia a fármacos de la EAACI. Esta clasificación se basa en la experiencia de los autores en las reacciones de hipersensibilidad a AINE. La publicación no diferencia entre grupos de edad, y hay que subrayar que la mayoría de la experiencia proviene de adolescentes y adultos. Desde su publicación, las observaciones clínicas y los datos de la literatura informaron que algunos pacientes con diagnóstico de HS a AINE no pudieron clasificarse en los fenotipos posibles descritos por el grupo ENDA. Por otra parte, mientras que el síndrome de Widal (o tríada de Samter) se utiliza como una referencia para el primer fenotipo de la clasificación ENDA, “enfermedad respiratoria exacerbada por AINE”, se sabe que un síndrome tal nunca se describió antes de la edad de 13 años. Además, un documento reciente informó que la asociación de los síntomas cutáneos y respiratorios se observa con frecuencia en los niños con HS a AINE, el cual es una combinación de diferentes fenotipos propuestos por la clasificación actual, pero no se destacó como un solo grupo.

Al considerar la hipótesis de que los fenotipos de HS pueden diferir entre la población adulta y la pediátrica, el objetivo del presente estudio fue describir una población de niños con un diagnóstico de HS a AINE y tratar de clasificarlos de acuerdo a la recomendación actual ENDA. También se trató de identificar posibles factores de riesgo de HS a AINE en los niños y para proponer una versión pediátrica de la clasificación ENDA.

MÉTODOS

Pacientes incluidos

Se realizó un estudio retrospectivo histórico que incluyó todos los pacientes evaluados en la Unidad de Alergia del Hospital Universitario de Montpellier (Francia) con una historia clínica de una posible reacción de HS a AINE, que se produjo durante la edad pediátrica, desde septiembre de 1996 a julio de 2015, y que se sometieron a una exposición oral de TPD. De acuerdo al diagnóstico y las recomendaciones finales de tratamiento para HS a AINE, se clasificó a los pacientes sobre la base clínica de la reacción informada y registrada en el momento de la TPD; las diferentes clases químicas de los AINE que intervinieron en su reacción; la presencia de una enfermedad crónica subyacente (asma, urticaria crónica, rinosinusitis crónica, atopia definida como la presencia de al menos una prueba cutánea positiva a los aeroalérgenos comunes de la zona de Montpellier); el retraso de la reacción; y el mecanismo sospechado de HS. Los datos clínicos se recolectaron por medio de un cuestionario de alergia a medicamentos validado por el ENDA. Los TPD se realizaron bajo vigilancia estricta del hospital por lo menos 4 semanas después de la última reacción de HS del paciente, según el protocolo de la unidad.

Los pacientes no tomaron ningún antihistamínico H1 u otras drogas que afectaran posiblemente los resultados de la prueba. A los pacientes con β-bloqueadores se les pidió visitar a su especialista para detener el fármaco 2 días antes de la prueba. La administración fue simple ciego y realizada en la sala por un médico con equipo completo de reanimación. En caso de un posible TPD positivo, se probó otra molécula para encontrar una alternativa segura para el paciente, al menos 4-6 semanas después de la prueba anterior. Todos los datos se recogieron en una base de datos de HS y alergia a medicamentos y se usó el software FileMaker Pro 13. Se excluyeron todos los pacientes que sufrieron reacciones cutáneas graves o potencialmente mortales (necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson), enfermedades autoinmunes inducidas por fármacos, o implicaciones graves de órganos (como citopenias, hepatitis, reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos [DRESS]), los TPD están contraindicados para este tipo de reacciones. Todos los pacientes que rechazaron los TPD se excluyeron también. Se obtuvo consentimiento escrito antes de la prueba y después de informar a los pacientes y los padres de los niños.

Datos clínicos

Para cada paciente, se buscaron las siguientes posibles entidades clínicas, que se producen tanto en el momento de la reacción y del TPD: urticaria, angioedema (AO), erupción maculopapular, erupción fija, rinitis, conjuntivitis, broncoespasmo (definido por disnea asociada con tos y/o sibilancias y/o una caída de 20% del valor basal del FEV1 del paciente), disnea relacionada con disnea laríngea, disnea psicógena (diagnóstico por exclusión), síntomas gastrointestinales y anafilaxia. La anafilaxia se definió como una respuesta alérgica rápida que implica dos órganos diferentes, con o sin hipotensión asociada. La disnea laríngea asociada a angioedema se consideró como un síntoma mucocutáneo. Se probó a los niños con el fármaco culpable y, en caso de un TPD positivo, los pacientes se probaron, por lo menos 4 semanas después del TPD anterior, con un AINE diferente, perteneciente a otro subgrupo químico. En total, se probaron 14 diferentes AINE, pertenecientes a diferentes subgrupos químicos: ácido acetilsalicílico, celecoxib, diclofenaco, etoricoxib, ibuprofeno, ketoprofeno, meloxicam, metamizol, ácido niflúmico, nimesulida, piroxicam, rofecoxib, ácido tiaprofénico. Paracetamol/acetaminofen se incluyó también en la lista de los 14 fármacos de prueba.

Clasificación de los pacientes

Para evaluar la exactitud de la clasificación ENDA en esta cohorte pediátrica, se trató de atribuir a cada paciente a diferentes grupos de la ENDA, numerados del 1 al 5:

1.- Enfermedad respiratoria exacerbada por AINE

2.- Enfermedad cutánea exacerbada por AINE

3.- Urticaria/angioedema inducida por AINE

4. Urticaria/angioedema o anafilaxia inducida por un solo AINE

5.- Reacciones tardías inducidas por un sólo AINE

Cada vez que un fenotipo no correspondía de manera estricta a uno de los cinco grupos, el paciente se clasificó como “divergente” de acuerdo con los siguientes criterios:

1.- El paciente se incluyó en el grupo que parecía el más cercano a su fenotipo;

2.- Se utilizó una carta para destacar que las características del paciente no encajaban bien en la clasificación ENDA: A - manifestaciones clínicas; B - retardo de la reacción; C - enfermedad subyacente; D - reactividad cruzada (por ejemplo, pacientes asmáticos con urticaria a varios AINE eran clasificados como 3C);

3.- Un paciente divergente para más de una característica del grupo se consideró como “no fue posible clasificarlo”.

Análisis estadístico

Los datos categóricos se expresaron en frecuencias y porcentajes, y los datos continuos en mediana y cuartiles. Para evaluar posibles factores de riesgo, se analizaron razones de Momio crudas y ajustadas, con un intervalo de confianza de 95%. Se llevó a cabo un análisis multivariado con un modelo de regresión logística para determinar los factores de riesgo independientes de los AINE, en el que se incluyeron todas las variables asociadas con un valor de p inferior a 0.20 en el análisis univariado. A continuación, un procedimiento por fases permitió la obtención de un modelo multivariado final. Se consideró como estadísticamente significativo un valor de p <0.05.

Resultados

Características de los pacientes, pruebas de provocación a drogas y síntomas

Seiscientos treinta y cinco pacientes cumplieron con los criterios de inclusión. En 107 de 635 (16,9%), se registró una reacción por medio del TPD, y se alcanzó un diagnóstico de HS a AINE. Sesenta y dos de 107 pacientes eran mujeres (57.9%). Las características de la distribución de edad de los pacientes se muestran en la tabla 2.

En el grupo de los 107 pacientes diagnosticados, 77 (72.0%) eran atópicos y 47 (43.9%) eran sensibles a los ácaros del polvo. Se perdieron estos datos en ocho pacientes que se consideraron por lo tanto como no atópicos ni sensibilizados a los ácaros. Además, 19 pacientes (17.8%) sufrían de urticaria crónica, 45 (42.1%) reportaron síntomas de rinoconjuntivitis alérgica, y 37 (34.6%) eran asmáticos. Dos de los pacientes asmáticos, que sin embargo eran adultos en el momento de su primer TPD, tenían también poliposis nasal. Otras enfermedades alérgicas incluidas fueron dermatitis atópica (siete pacientes, 6.5%), alergia a alimentos (seis pacientes, 5.6%), rinosinusitis crónica (dos pacientes, 1.9%), otras alergias a medicamentos (dos pacientes, 1.9%), y alergia al veneno de himenópteros (un paciente, 0.9%). En un análisis multivariado, se pusieron de relieve cuatro factores de riesgo para HS a AINE: urticaria (OR ajustada 7.737, 3,375 a 18,296, IC de 95%, valor p <0.001), atopia (OR ajustada 2.514, 1.504- 4.364 IC de 95%, valor p <0.001), rinoconjuntivitis alérgica (OR ajustada 1.799, 1,138-2,837 IC de 95%, valor p 0.011), y la edad a la primera reacción (OR ajustado 1,083, 1,033 a 1,137 IC de 95%, valor p <0.001). En el grupo de los 107 pacientes, se encontró un total de 192 TPD: 46 pacientes (43.0%) tuvieron sólo uno de ellos, y no volvieron para encontrar una alternativa segura, 44 (41.1%) se sometieron a 2 TPD, 12 pacientes (11.2%) se probaron para tres moléculas diferentes, 3 (2.8%) para 4, y dos pacientes (1.9%) volvieron cinco veces.

Los síntomas clínicos generales presentados por los pacientes durante su informe de reacción y durante el TPD fueron los siguientes: urticaria/angioedema (104 pacientes, 97.2%), broncoespasmo (33 pacientes, 30.8%), conjuntivitis (31 pacientes, 29.0%), anafilaxia (27 pacientes, 25.2%), disnea relacionada a TPD (27 pacientes, 25.2%), erupción maculopapular (11 pacientes, 10.3%), rinitis (ocho pacientes, 7.5%), y síntomas gastrointestinales (un paciente, 0.9%).

Clasificación de los pacientes hipersensibles, de acuerdo con la clasificación ENDA

Entre los 107 pacientes con HS a AINE, 43 pacientes (40.2%) no pudieron clasificarse en su totalidad en la clasificación actual del ENDA y eran divergentes en un criterio, mientras que cuatro pacientes (3.7%) se consideraron como “no posible clasificar” (divergente para más de un criterio), como se muestra en la Tabla 3. Los pacientes fueron divergentes sobre todo para la función A, “manifestación clínica”, y la C “enfermedad subyacente". Ningún paciente fue divergente para la función B, “tiempo de reacción”. Ningún paciente correspondió de manera estricta al grupo 1, “enfermedad respiratoria exacerbada por AINE” de la clasificación ENDA. Entre los 22 pacientes que pertenecen al grupo 4, “urticaria/angioedema o anafilaxia inducida por un solo AINE”, los principales fármacos causantes fueron paracetamol/acetaminofen (siete pacientes, 31.8% del grupo) e ibuprofeno (siete pacientes, 31.8% del grupo). Todos estos pacientes tenían un TPD negativo al menos a otro AINE. El resto de los resultados se muestran en la Tabla 3.

Nueva clasificación pediátrica posible

De acuerdo a los resultados, se propuso una nueva clasificación en tres grupos, que derivan de manera estrictamente de la de ENDA. Esta clasificación sigue centrada en el mecanismo fisiopatológico de la HS, pero también se incluyeron, como una característica, el impacto de los factores de riesgo (urticaria, atopia, rinoconjuntivitis alérgica y edad de la primera reacción). Se excluyó la presencia de enfermedad subyacente (enfermedades que podrían ocurrir más adelante en la vida) y las manifestaciones clínicas posiblemente modificadas.

En esta nueva clasificación, todos los pacientes podrían clasificarse y ningún paciente fue divergente. Se incluyeron 91 pacientes (85.1%) en el grupo I “hipersensibilidad a AINE no alérgica”, 15 pacientes (14%) en el grupo II “urticaria/angioedema/anafilaxia inducida por un solo AINE”, y un paciente (0.9%) en el grupo III “reacciones tardías inducidas por un solo AINE”. El grupo I contiene en realidad los grupos 1 a 3 de la clasificación ENDA, y tiene que considerarse como un grupo transitorio, ya que los pacientes pueden desarrollar enfermedades crónicas subyacentes a lo largo de los años. A pesar de que el documento reciente no resaltó una correlación entre la urticaria y la evolución de la urticaria crónica inducida por AINE, estos datos se refieren a pacientes adultos a más de 12 años de seguimiento y pueden diferir de lo que se podría registrar en una población pediátrica de manera estricta. Por lo tanto, hasta ahora, la evolución del sistema inmune y la posible aparición de enfermedades crónicas parecen no permitir, en los niños, una diferenciación entre los 3 primeros grupos del ENDA.

Discusión

La hipersensibilidad al fármaco adquiere cada vez más importancia en la vida diaria de los pacientes. La EAACI y el grupo del ENDA en particular, propusieron varios protocolos y herramientas para guiar a los alergólogos para realizar un diagnóstico correcto de alergia, así como el trabajo de seguimiento en pacientes que presentan una reacción de hipersensibilidad sospechosa a drogas. En cuanto a los AINE, se propuso una clasificación en 2013, pero se centró en las poblaciones de adultos. El hecho que es ahora claro que la HS a AINE es una cuestión clave en la población pediátrica, hace que sea imperativo evaluar la idoneidad de tal clasificación en este grupo de pacientes.

Al entender de los autores, describen la mayor cohorte pediátrica con un diagnóstico de hipersensibilidad a AINE. El primer aspecto destacado por los resultados es que la clasificación ENDA no permite clasificar más de un 40% de los pacientes, y parece claro, pues, que las recomendaciones actuales no son adecuadas para la población pediátrica. De acuerdo con un estudio pediátrico realizado de manera reciente por Cavkaytar et al., quienes analizaron una cohorte de 30 pacientes hipersensibles a AINE, los fenotipos son diferentes en niños y adultos y los sujetos pediátricos no pueden clasificarse por completo en la última clasificación. En el mismo estudio, 27% de los pacientes se diagnosticaron como HS a AINE y sólo un paciente se clasificó en el grupo de “enfermedad respiratoria exacerbada por AINE” de la clasificación ENDA. Los resultados de este estudio fueron similares a los que se destacan por Cavkaytar et al.: de hecho, el principal problema que encontraron en esta cohorte se relacionó con el primer grupo propuesto por la ENDA, la “enfermedad respiratoria exacerbada por AINE”, ya que ninguno de los pacientes podía encajar de manera perfecta en este grupo. De hecho, este grupo se creó de manera inicial para los adultos que sufren de asma de inicio tardío, que con frecuencia se asocia con rinosinusitis crónica y poliposis nasal con una posible progresión hacia asma grave (exacerbaciones respiratorias recurrentes y dependencia de corticoesteroides).

Al considerar que la HS a AINE y la HS a drogas en general, tienden a persistir más allá de los años, se podría especular que la evolución del sistema inmunitario de los niños y la posible aparición de enfermedades subyacentes nuevas y persistentes hacen que sea difícil incluir a los pacientes en este grupo, a pesar de que los mismos pacientes pueden propiciar a su desarrollo. Sin embargo, en una clasificación pediátrica, no parece adecuado clasificar a los niños en función de su enfermedad subyacente. Un aspecto interesante de los resultados de este estudio es que la mayor parte de los pacientes (97.2%) reaccionó a los AINE con alteraciones en la piel como urticaria y/o angioedema como un síntoma. Por lo tanto, los síntomas mucocutáneos no son específicos durante la edad pediátrica, y no es suficiente para diferenciar y clasificar a los pacientes. Además, sólo muy pocos pacientes (1.9%) presentaron broncoespasmo aislado como un síntoma, y este resultado se confirmó por otros autores. En la literatura, el ejercicio físico a menudo se considera como un factor de riesgo para desarrollar una reacción de HS a los AINE; además, los AINE son conocidos como un disparador potencial para el desarrollo de reacciones alérgicas a alimentos. Sin embargo, la clasificación reciente de HS a AINE no incluye estos factores de riesgo. No se hubo pacientes que presentaran una historia clínica pediátrica en la que el ejercicio físico se relacionara con la aparición de los síntomas de HS después de la ingesta de AINE (datos no mostrados). En la literatura, se encontró una asociación significativa entre la sensibilización al ácaro del polvo doméstico e HS a AINE. En este estudio, la atopia (pero no en particular la sensibilización ácaros del polvo doméstico), la urticaria, la rinoconjuntivitis alérgica y las reacciones a edad temprana, se encontraron como factores de riesgo significativos para las reacciones de hipersensibilidad a los AINE.

Al tomar en cuenta todas estas consideraciones, los autores propusieron una nueva clasificación de la HS a AINE en los niños, en la que se incluye la presencia de los factores de riesgo mencionados de forma previa, y se omitió la presencia de posibles enfermedades subyacentes crónicas. Esta clasificación en realidad podría ser una herramienta útil para entender los mecanismos que conducen a la reacción de HS y para guiar a los alergólogos en su trabajo.

Una limitación de este estudio es que no se realizó ninguna prueba cutánea en los pacientes que presentaban reacción anafiláctica o reacción a un único AINE en su historia clínica. Tales datos podrían ayudar a probar el posible mecanismo mediado por IgE. Sin embargo, las pruebas cutáneas no están estandarizadas ni validadas en la práctica clínica de los AINE y, más importante, se prefirió utilizar el TPD como el estándar de oro para llegar a un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad. Además, no se hicieron muchas pruebas en pacientes con aspirina. Esto es debido al hecho de que tal fármaco rara vez se prescribe en los niños, debido al riesgo de síndrome de Reye, y, por lo tanto, un enfoque clínico de hipersensibilidad a los AINE en niños no puede concentrarse en tales moléculas, que, por otra parte, se administran muy menudo en la población adulta. Otra posible limitación del presente estudio se refiere al diagnóstico de rinosinusitis y poliposis nasal. De hecho, estos diagnósticos se hacen sobre todo en pacientes adultos y requieren técnicas endoscópicas y/o de imagen diagnóstica. Por lo tanto, no se puede excluir una subestimación de estas enfermedades, a pesar de que, al menos para la poliposis nasal, tal diagnóstico es poco frecuente en la infancia y en general se relaciona con otras enfermedades.

En conclusión, durante la infancia cada niño se expone al menos una vez a un AINE, y no hay otra alternativa en una base de rutina, para tratar la fiebre y/o el dolor. Una clasificación exacta de los pacientes hipersensibles a AINE podría ayudar a una mejor compresión de la patología de estas reacciones y guiar el manejo de estos pacientes a una edad temprana. Los autores creen que este estudio podría ayudar a entender mejor a los alergólogos las diferencias entre los adultos y los niños en el desarrollo de reacciones de HS a los AINE y podría indicar una posible forma de modificar la presente clasificación.