Explicación de los fenotipos y endotipos del asma: progreso hacia la medicina personalizada

Introducción

Con el tiempo, se generó un cambio en el paradigma del asma, a partir del concepto de una sola enfermedad, hacia un mayor reconocimiento del asma como una enfermedad compleja, crónica con marcada heterogeneidad clínica. Los médicos sospecharon durante mucho tiempo que los pacientes con asma pertenecen a fenotipos basados en las diferencias observadas en la presentación clínica y la respuesta al tratamiento. El estudio de los fenotipos de asma está en evolución, con una mayor investigación sobre sus bases genéticas y biomarcadores correspondientes. Hasta la última década más o menos, se disponía de opciones terapéuticas limitadas, como los medicamentos antiinflamatorios y broncodilatadores, los cuales se probaron por la mayoría, sino todos, de los pacientes de manera independiente de su fenotipo.

Con la aparición de agentes biológicos, hay un renovado interés en la identificación de fenotipos y endotipos clínicamente significativos por medio de biomarcadores no invasivos. Este enfoque puede ayudar a estratificar los pacientes e identificar los más propensos a experimentar los beneficios. Los intentos para seleccionar las terapias del asma dirigidas a los pacientes con mayor probabilidad de respuesta al tratamiento prepararán el terreno para el cuidado del asma personalizado y tal vez darán lugar a mejores resultados y la atención al paciente.

Definiciones

Los pacientes pueden presentar asma en una miríada de formas, con algunas o todas las siguientes características: síntomas recurrentes variables (incluidos: sibilancias, tos, disnea); obstrucción reversible al flujo aéreo (que puede progresar a una obstrucción fija en el tiempo); e hiperreactividad bronquial como consecuencia de la inflamación subyacente de las vías aéreas. Esto llevó a la pregunta de si el asma es una enfermedad única con una presentación variable o un síndrome con múltiples variantes de la enfermedad.

Un fenotipo de la enfermedad se describe con características observables (clínicas, fisiológicas, morfológicas, bioquímicas, y la respuesta al tratamiento) sin una relación con la patología subyacente. El fenotipo de asma de una persona es una manifestación de la interacción entre los genes y el medio ambiente y puede cambiar con el tiempo. Puede existir una superposición significativa entre los fenotipos, por lo que es difícil de clasificar a los pacientes. Un endotipo de enfermedad es una vía biológica específica (la definición de una etiología y/o un mecanismo fisiopatológico consistente) que explica las propiedades observables de un fenotipo. Estudios recientes con enfoques moleculares no sesgados identificaron algunos grupos que probablemente representan endotipos, como la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (EREA) y la micosis broncopulmonar alérgica (MBPA).

Los expertos sugieren que el asma es en realidad un síndrome de múltiples enfermedades y propusieron que, al estratificar el asma de acuerdo a fenotipos y endotipos específicos, podrían lograr mejores resultados. La explicación de los fenotipos y los endotipos del asma tiene su paralelo en la búsqueda de biomarcadores moleculares no invasivos para identificar con facilidad a estos grupos. El subgrupo de pacientes con asma grave refractaria a la terapia médica estándar sirve como un impulso para el desarrollo de mejores modelos para mejorar la identificación fenotípica y la adaptación de la terapia. En esta revisión, se discuten las perspectivas en materia de la clasificación del asma y se explora la evolución de los fenotipos y los endotipos del asma, con énfasis en su uso para ajustar el tratamiento del asma para mejorar los resultados del paciente.

Clasificación de los fenotipos del asma

Hay cambios en el punto de vista sobre el asma durante el transcurso del tiempo, como se muestra en la Figura 1. Una revisión de la literatura muestra que, durante algunos períodos, los médicos adoptaron el concepto del asma como una enfermedad única, pero que de manera mayoritaria se resistieron a este enfoque y se luchó para diseccionar la heterogeneidad del asma.

Primeros conceptos de heterogeneidad

Los primeros intentos de la fenotipificación del asma se centraron en la dualidad alérgica (extrínseca) vs no alérgica (intrínseca) del asma. Esta clasificación se aceptó de manera amplia, pero sus insuficiencias en la explicación de la complejidad de la presentación del asma fueron claras desde hace mucho tiempo. En 1941, Rackemann y Mallor publicaron un análisis descriptivo de los pacientes con asma del Hospital General de Massachusetts; en el que describieron subconjuntos de pacientes con asma intrínseca, pero con muy diferentes conjuntos de disparadores (aspirina, infecciones respiratorias) y variaciones en el tiempo hasta la muerte causada por exacerbación. Sus observaciones muestran que, incluso hace 75 años, algunos médicos se resistieron a un modelo simplista del asma y trataron de estratificar a los pacientes con asma.

Otros métodos de clasificación del asma basados en una única variable clínica o demográfica incluyeron la aparición temprana vs la aparición tardía del asma, el asma inducida por el ejercicio, el asma relacionada con la obesidad y el asma relacionada con el tabaquismo; sin embargo, éstos se caracterizaron de forma pobre y hay una falta de apoyo de estudios longitudinales. Aunque la diferenciación del asma basada en una sola variable, como la atopia podría ser útil de manera conceptual, su utilidad se ha cuestionó de manera repetida en el transcurso del tiempo. En la actualidad, hay un cambio de usar los términos de asma intrínseca y extrínseca hacia la estratificación de la enfermedad según la gravedad y el nivel de control. Es probable que esto cambie a medida que se hacen mayores avances en el fenotipo clínico y el uso de biomarcadores.

Fenotipos inflamatorios

Desde principios del siglo XIX, se apreció que la eosinofilia de las vías respiratorias se presenta a menudo en el asma. Un esquema de clasificación general usado para describir el asma es eosinofílica vs no eosinofílica. A finales de 1990 y principios de 2000, un resurgimiento del interés en la definición de los subconjuntos de asma provocó un aumento en la investigación en relación con los tipos de células inflamatorias dentro de las vías respiratorias asmáticas. En particular, los pacientes con asma grave refractaria al tratamiento convencional proporcionaron un impulso para los especialistas en asma para explorar los marcadores inflamatorios en un intento de explicar las variaciones en la respuesta al tratamiento. Un estudio realizado en 2006 por Simpson et al, que examinó los porcentajes de eosinófilos y neutrófilos en el esputo inducido, encontró 4 subtipos inflamatorios: eosinofílico, neutrofílico, granulocítico mixto, y paucigranulocítico. Por medio de este y otros estudios, se hizo cada vez más evidente que un proceso no mediado por linfocitos T cooperadores tipo 2 (TH2) podría ser la fuerza impulsora en ciertos casos de asma. El papel de los neutrófilos en el asma no está claro, pero el aumento de los neutrófilos se reporta en el asma grave y asma fatal repentina.

Hay evidencia desde hace mucho tiempo que los pacientes con asma eosinofílica (> 2% de eosinófilos en el esputo) tienen una mayor capacidad de respuesta a los esteroides en comparación con los que tienen asma neutrofílica. Esto tiene sentido dado los efectos apoptóticos conocidos de los corticoesteroides inhalados (ICS) en los eosinófilos. Aunque la identificación de la eosinofilia en las vías respiratorias parece desempeñar un papel importante en la predicción de la respuesta al tratamiento, algunos argumentan que la visión de la caracterización del asma en eosinofílica y no eosinofílica es limitada. Una heterogeneidad significativa en la respuesta a la terapia existe incluso dentro del asma eosinofílica, como se ejemplifica en los pacientes con asma eosinofílica refractaria al tratamiento médico con esteroides. Además, no tiene en cuenta la superposición entre los grupos. Hay una creciente evidencia de discretos subfenotipos del asma eosinofílica y no eosinofílica, descritos muy bien por Wenzel en un artículo de Lancet de 2006. Esto llevó a una búsqueda de fenotipos con mediciones de utilidad clínica basados en enfoques nuevos y más sofisticados, y menos sesgados.

Nuevos enfoques sobre la descripción de los fenotipos y endotipos del asma

Programa de investigación sobre fenotipos graves del asma

En 2000, el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre patrocinó un taller sobre el asma grave, que afecta de 5% a 10% de las personas con asma. Este taller identificó una necesidad de investigación en este grupo de pacientes con asma, que catalizó el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre para financiar el Programa de Investigación de Asma Grave (SARP), un enfoque de colaboración para el estudio del asma grave que consiste en 9 sitios en los Estados Unidos y 1 sitio en el Reino Unido. Los investigadores SARP reclutaron pacientes con asma grave y los compararon con los pacientes con asma leve y moderada quienes actuaron como controles. Se llevó a cabo la caracterización fenotípica completa de los sujetos que incluyó cuestionarios, determinación de la atopia, pruebas de función pulmonar, pruebas de sangre, y óxido nítrico exhalado.

Al inscribir los pacientes por medio de múltiples instituciones, SARP recogió información valiosa acerca de esta cohorte de pacientes que a menudo es difícil de tratar lo cual trajo luz sobre los muchos aspectos del comportamiento de la enfermedad en este grupo. Por ejemplo, Moore et al, en un artículo publicado en 2007, informaron que la disminución del volumen espiratorio forzado en el primer segundo, una historia de neumonía, y no tener atopia, fueron los factores de riesgo independientes más fuertes para el asma grave. Además, se observó una mayor incidencia de enfermedad sinusal, sensibilidad a la aspirina, y enfermedad de reflujo gastroesofágico en el asma grave. Una mayor comprensión de las características clínicas de los pacientes con asma grave permitirá la identificación temprana y el tratamiento adecuado, que es extremadamente importante en este grupo ante su alta morbilidad y el uso de atención médica. Como tal, los investigadores de SARP continúan con la recopilación de datos y realizan un análisis avanzado con la esperanza de identificar fenotipos de asma grave, como se discute a continuación.

Análisis de conglomerados

El análisis jerárquico de conglomerados es un nuevo método estadístico, menos sesgado, que intenta agrupar los pacientes de acuerdo a una amplia gama de variables preseleccionadas, tales como la edad de inicio, la atopia, el sexo, la gravedad de la obstrucción, y otros. Como se observó por Haldar et al, el análisis de conglomerados utiliza algoritmos matemáticos multivariantes para realizar 2 funciones: (1) la cuantificación de las similitudes entre los sujetos dentro de un grupo en función de las variables especificadas de forma previa y (2) la agrupación en conglomerados de modo que las similitudes sean fuertes entre los sujetos de la misma agrupación y débiles en relación con los sujetos en otros grupos. Varios análisis de conglomerados grandes se realizaron en Europa y en los Estados Unidos, que incluyen un análisis de agrupamiento de los datos SARP. Cabe señalar que determinadas variables, como el número de variables elegidas en los estudios, variaron, pero se incluyeron de manera consistente la edad de inicio, el sexo y la atopia.

Los datos seleccionados de varios estudios de agrupación se presentan en la Tabla 1. Haldar et al realizaron el primer estudio de este tipo en 2008 en Leicester, Reino Unido. Realizaron este análisis en un grupo de pacientes con asma leve a moderada y otro grupo con asma grave mediante un examen de 16 variables y se identificaron varias agrupaciones en cada grupo. En 2010, Moore et al publicaron un estudio de análisis de grupos de sujetos con asma en la muestra SARP con 32 variables fundamentales e identificaron 5 agrupaciones de asma. Siroux et al realizaron un análisis de clases latentes, un enfoque con un modelo basado en conglomerados, en 2 grandes cohortes europeas y encontraron 4 agrupaciones en cada cohorte. A pesar de las diferencias en el diseño del estudio y una serie de variables examinadas, en 3 de estos estudios conglomerados se identificaron 2 fenotipos similares. El primero fue una agrupación con asma alérgica de inicio temprano y el segundo fue una agrupación donde la mayoría eran mujeres con enfermedad de aparición tardía que por lo general no tenían atopia y tenían un índice elevado de masa corporal. Otros estudios de conglomerados se realizaron en poblaciones específicas, como niños y pacientes con asma grave.Una revisión de la literatura muestra un crecimiento de más estudios de conglomerados, que resaltan la importancia de utilizar métodos que sean computacionales y menos sesgados para confirmar la heterogeneidad inherente del asma. Aunque la mayoría de estos estudios no se replicaron, en masa proporcionan evidencia de fenotipos clínicamente distintos, tales como el asma de aparición temprana y el asma eosinofílica de aparición tardía. En lugar de crear una lista cada vez mayor de fenotipos específicos, las direcciones futuras probablemente se centrarán en la disección de los que tienen relevancia clínica.

Avanzando más allá del fenotipo

Es probable una superposición significativa entre los fenotipos; por lo tanto, no es sorprendente que puede ser difícil la clasificación de los pacientes. Para comprender mejor la heterogeneidad del asma, los investigadores investigan los mecanismos genéticos subyacentes responsables de un rasgo fenotípico observado.

Estudios genéticos de susceptibilidad al asma

Estudios genéticos, como los estudios amplios de asociación genómica (GWAS), identificaron varios loci genéticos que podrían influir en la susceptibilidad al asma. Este método busca el genoma para polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs) que ocurre con mayor frecuencia en personas con una enfermedad en particular en comparación con aquellos sin la enfermedad. Este enfoque permite a los investigadores identificar genes que podrían contribuir al riesgo de desarrollar asma. Por ejemplo, un estudio europeo mostró una asociación reproducible entre el asma de inicio en la infancia y los marcadores del gen ORMDL3 en el cromosoma 17q21. A pesar del descubrimiento de los SNPs potencialmente significativos, las asociaciones genéticas de los genes de susceptibilidad carecen de consistencia y refuerzan que se necesitan más estudios longitudinales.

Enfoque de conglomerados con genética

Las nuevas técnicas se aplican para estudiar la base genética de los fenotipos observados. Un estudio utiliza la expresión génica para identificar fenotipos transcripcionales de asma. Baines et al identificaron 3 fenotipos de asma (eosinofílica, neutrófilica, y paucigranulocítica) a nivel transcripcional mediante la agrupación jerárquica sin supervisión de los perfiles de expresión génica del esputo inducido. Los fenotipos inflamatorios favorecen la expresión de varios genes relacionados con la defensa inmune y las respuestas inflamatorias. Otra nueva técnica es la aplicación de un GWAS a fenotipos identificados por un método de conglomerados imparcial. Para ir más allá de la identificación de grupos clínicos, Siroux et al utilizaron el análisis de clases latentes para identificar fenotipos de asma de adultos y luego llevaron a cabo un GWAS para identificar variantes genéticas. Los SNPs del asma identificados por GWAS anteriores se encontraron en el fenotipo activo del asma alérgica, y se observaron otras asociaciones significativas del genoma. La literatura probablemente crecerá con este tipo de estudios que intentan identificar variantes genéticas dentro de los fenotipos de asma refinados.

Endotipos propuestos

Un endotipo se reconoce “donde se identifica en una vía biológica específica que explica las propiedades observables de un fenotipo”. Se propusieron varios endotipos, con la creciente evidencia de que condiciones tales como EREA y MBPA, de hecho, representan un verdadero endotipo. Para definir otros posibles endotipos, Lötvall et al seleccionaron 7 parámetros en su consenso PRACTALL, que incluyen las características clínicas, los biomarcadores, la fisiología pulmonar, la genética, la histopatología, la epidemiología y la respuesta al tratamiento y propusieron que los endotipos deben formar entidades distintas en base a estos parámetros. El informe de consenso propuso los siguientes endotipos de acuerdo a estos parámetros: (1) asma sensible a la aspirina, (2) MBPA, (3) asma alérgica (adultos), (4) índice predictivo positivo de asma en niños en edad preescolar con sibilancias, (5) asma hipereosinofílica grave de inicio tardío, y (6) asma en los esquiadores en campo traviesa. Sin embargo, aún existe una falta de consenso entre los expertos con respecto a cuáles representan verdaderos endotipos, ya que hay datos confirmatorios limitados.

Fenotipos del asma y la evolución de los endotipos

La aceptación de diversos fenotipos está en evolución, y como se explicó de forma previa, se propusieron varios endotipos, pero ninguno se aceptó. Se necesitan estudios longitudinales a gran escala para determinar si los fenotipos con vías biológicas distintas representan verdaderos endotipos. Una lista completa de endotipos propuestos está más allá del alcance de esta revisión; sin embargo, lo más destacado de varios fenotipos y endotipos importantes se discute a continuación. Las características de estos fenotipos y endotipos en evolución se enumeran en la Tabla 2.

Asma mediada por T_H2

El asma en gran medida se ve como un proceso mediado por T_H2 ligado en gran medida a la atopia y la inflamación eosinofílica. Los estudios de fenotipado identificaron un fenotipo de asma alérgica de inicio temprano y varios fenotipos relacionados con T_H2 de aparición tardía. El aumento de los niveles de eosinófilos en el esputo, lavado broncoalveolar, o sangre caracterizan el asma eosinofílica.

Asma alérgica T_H2 de inicio temprano

El asma alérgica es el fenotipo de asma más estudiado, y representa aproximadamente 50% de los sujetos con asma. Este proceso comienza en la infancia o la adolescencia, en la mayoría de los casos, con evidencia de hipersensibilidad a los alérgenos ambientales. El asma alérgica de inicio temprano se vincula con otras enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica y la dermatitis atópica, y puede variar de leve a grave.

Desde un punto de vista patobiológico, este fenotipo se vincula con citocinas T_H2 elevadas, incluido el aumento de inmunoglobulina E sérica total (IgE) e IgE específica al alérgeno. Parece que hay un componente genético probable para el asma de aparición temprana, como lo demuestra la presencia de una fuerte historia familiar de asma en este grupo. Otros biomarcadores para el asma T_H2 incluyen el aumento del óxido nítrico exhalado forzado, los eosinófilos en el esputo, y los niveles de periostina en suero. Las moléculas nuevas, y tal vez una combinación de marcadores inflamatorios, podrían surgir como posibles biomarcadores para identificar este fenotipo T_H2 y ayudar en la estratificación de la enfermedad.

Asma eosinofílica persistente de inicio tardío

Los estudios de sujetos con asma grave identificaron un grupo distinto de pacientes con exacerbaciones recurrentes, eosinofilia marcada, menos atopia, y la aparición más tardía del asma. Los factores clave de la inflamación de este grupo son desconocidos, pero se cree que no guardan relación con los desencadenantes alérgicos. Estos pacientes con asma tienden a tener una función pulmonar disminuida y eosinofilia persistente en el esputo a pesar del uso de corticoesteroides en comparación con los sujetos con asma alérgica. La eosinofilia fe la vía aérea se asocia con engrosamiento de la membrana sub-basal y expresión elevada del factor de crecimiento transformante β. Por desgracia, los biomarcadores de este grupo no se validaron. Debido a que estos pacientes tienden a representar una cohorte más grave con exacerbaciones frecuentes y mal control con el tratamiento con CI, se consideraron para terapia dirigida con biológicos antiinterleucina 5 (anti-IL-5), pero se necesitan más datos.

La enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina es un subfenotipo del asma eosinofílica persistente y se considera por la mayoría como un endotipo. Se compone de asma, rinosinusitis crónica con poliposis nasal, y reacciones respiratorias después de la ingestión de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Hay una intensa inflamación eosinofílica de los tejidos nasales y bronquiales. De manera fisiopatológica, la EREA se caracteriza por el aumento de la producción de cisteinil leucotrienos y el aumento de expresión del leucotrieno C4 sintasa. Kim et al en una población de Corea encontraron que una variante genética de repetición en tándem en el promotor de la enzima soluble 5-lipoxigenasa se asoció con la gravedad de la hiperreactividad de las vías respiratorias en pacientes con asma e intolerancia a la aspirina. Esto tiene sentido desde un punto de vista biológico, ya que la enzima soluble 5-lipoxigenasa y la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa son cruciales para la producción de cisteinil leucotrienos. Además, como sería de esperar, los antagonistas de los receptores de cisteinil leucotrienos (por ejemplo, montelukast) y los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (por ejemplo, zileuton) demostraron tener efectos beneficiosos en pacientes con EREA.

Micosis broncopulmonar alérgica

La micosis broncopulmonar alérgica se clasifica como un endotipo del asma grave causada por una reacción de hipersensibilidad a la colonización fúngica de las vías respiratorias, por lo general por Aspergillus fumigatus. Se trata de la propagación de los hongos a lo largo de la vía aérea. Hay una asociación con la fibrosis quística, lo que sugiere que una anormalidad en la función epitelial podría predisponer a esta condición. Este endotipo se asocia con bronquiectasias, producción de moco, aumento de la IgE e IgG específicas, eosinofilia, y fisiología pulmonar obstructiva. Poco se sabe acerca de la genética de la MBPA. Los corticoeroides sistémicos continúan como el pilar del tratamiento; la terapia anti-IgE y la terapia antifúngica mostraron beneficio en series de casos.

Broncoconstricción inducida por ejercicio

La broncoconstricción inducida por el ejercicio es broncoconstricción desencadenada por el ejercicio, y sobre todo representa un fenotipo leve del asma. Este fenotipo se asocia de manera típica con una edad de inicio más temprana, es más común en los atletas con atopia, y tiene una inflamación eosinofílica variable. La naturaleza genética e inflamatoria de este fenotipo no se comprende bien, pero se cree que es, al menos en parte, mediada por T_H2. Ninguna predisposición genética distinta o biomarcadores se identificaron hasta el momento.

Asma no mediada por T_H2

El asma no mediada por T_H2 probablemente representa una porción significativa de todos los casos de asma, pero no se entiende tan bien como el asma mediada por T_H2. Estos pacientes tienden a responder mal al tratamiento con corticoesteroides, y, en la actualidad, no hay ensayos terapéuticos a gran escala exitosos.

Asma neutrofílica

Hay datos que apoyan un fenotipo de asma con predominio de neutrófilos, pero estos datos son mixtos. La neutrofilia en la vía aérea pulmonar podría asociarse con función pulmonar más baja, atrapamiento de aire, y engrosamiento de las paredes de las vías respiratorias. De hecho, la neutrofilia en esputo se reporta en el asma grave y el asma fatal de inicio súbito. Sin embargo, es importante notar que la neutrofilia en el esputo puede verse en los pacientes como consecuencia del tratamiento con corticoesteroides. Los mecanismos novedosos implicados en esta forma de asma incluyen la activación de la respuesta inmune a bacterias, virus, o dieta; la activación de la elastasa de neutrófilos; y la alteración del reclutamiento nuclear de la histona deacetilasa. Los corticoesteroides son menos eficaces en este fenotipo. Los ensayos clínicos en este grupo son limitados y la mayoría, como los realizados con la terapia anti-factor de necrosis antitumoral alfa, no mostró ninguna mejora. Un estudio sugirió que el asma neutrofílica podría ser más sensible a los antibióticos macrólidos.

Asma con remodelación extensa

Otro posible fenotipo del asma es el asma con remodelación extensa, que se caracteriza por una disminución acelerada de la función pulmonar y obstrucción del flujo aéreo irreversible o parcialmente reversible. La remodelación de las vías respiratorias puede ocurrir en cualquier parte de las vías respiratorias, ya sean grandes o pequeñas. Su patogénesis implica daño epitelial, depósito de colágeno en la membrana basal reticular subepitelial, hiperplasia e hipertrofia del músculo liso, aumento de la masa del músculo liso, hipertrofia de la glándula de moco, y angiogénesis.

El concepto de la unidad trófica epitelio-mesénquima apunta al epitelio como el tejido clave en la remodelación. La liberación de citocinas profibróticas, como el factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante-β, a partir de células epiteliales dañadas conduce a la proliferación de fibroblastos y la activación de miofibroblastos. El factor de crecimiento transformante-β y las IL-11 e IL-17 se implican en la formación de fibrosis subepitelial. Los primeros estudios indican que la intervención temprana con ICS podría mitigar el proceso de remodelación; sin embargo, estudios más recientes cuestionan esta noción. Estos estudios identificaron la presencia de un subconjunto de pacientes que podría estar predispuestos a la remodelación a pesar del tratamiento con ICS. Dado el daño irreparable del pulmón visto en este subgrupo, es importante identificar biomarcadores de remodelación y nuevos objetivos para la terapia.

Comorbilidades

La genética por sí sola no puede explicar la diversidad del asma; de hecho, muchos creen que el asma es una manifestación de interacciones genéticas y ambientales. Factores como el tabaquismo, los cambios hormonales, las infecciones, y la obesidad son comorbilidades y posiblemente factores de confusión que pueden alterar los fenotipos del asma y su estabilidad en el tiempo. La epigenética podría mediar en la interacción entre los genes y el medio ambiente observada en el asma. Fenómenos epigenéticos, tales como la metilación del ADN, las modificaciones de las histonas y los cambios de microARN, que afectan a la expresión génica, están en estudio en un intento de explicar la variabilidad observada en el asma.

Para los pacientes con asma, fumar se asocia con el aumento de los síntomas, la disminución acelerada de la función pulmonar, y el deterioro en la capacidad de respuesta a los corticoesteroides. En un estudio británico de fumadores con asma, a las 6 semanas de dejar de fumar se asoció con una mejor función pulmonar y disminución de la neutrofilia en el esputo en comparación con el control de fumadores activos. En un estudio pequeño realizado por Lázaro et al encontraron que los fumadores con asma leve tenían una respuesta atenuada a los ICS, pero no al montelukast. Tal evidencia resalta la importancia de considerar las comorbilidades del paciente en la valoración y el tratamiento del asma.

La relación entre la obesidad y el asma es aún controversial; no está claro si la obesidad es sólo un factor de confusión o un componente principal de un fenotipo de asma. La obesidad puede conducir a cambios en la dinámica respiratoria que imitan los síntomas de asma o conducir a un estado proinflamatorio generalizado. Los estudios de conglomerados realizados por Haldar et al y Moore et al proporcionaron evidencia de la existencia de asma de inicio en adultos, no relacionada con el fenotipo T_H2 en mujeres que eran en su mayoría obesas, tenían atopia mínima, y tenían una gran carga de los síntomas. Otra prueba de un posible fenotipo impulsado por la obesidad proviene de un estudio realizado por Dixon et al que demostraron que, después de la cirugía bariátrica, los pacientes tuvieron una mejoría en la hiperreactividad bronquial a la metacolina.

Aplicaciones de los fenotipos y endotipos, y direcciones futuras

Junto al “desenredo” de los fenotipos y los endotipos del asma descritos de forma previa hay una búsqueda de biomarcadores correspondientes no invasivos y útiles del asma. Los exámenes de biopsia bronquial y esputo inducido en busca de eosinófilos son muy complicados para llevar a cabo y por lo tanto no son prácticos para la práctica clínica rutinaria. Como tal, durante la última década se presenció un crecimiento de la literatura en relación con los biomarcadores no invasivos en el asma eosinofílica. La esperanza es que en un futuro próximo estos biomarcadores ayudarán a identificar con facilidad clínica fenotipos que podrían responder de manera preferente a las terapias biológicas específicas emergentes.

Biomarcadores

De acuerdo con Agache et al, los endotipos exitosos deben ser útiles y rentables en la práctica clínica diaria. Con este fin, se desarrollan biomarcadores no invasivos de los procesos genéticos subyacentes. Los biomarcadores potenciales para la enfermedad mediada por T_H2 incluyen mediciones de eosinófilos en el esputo, eosinofilia en sangre periférica, óxido nítrico exhalado forzado, y periostina en sangre, entre otros. La periostina en suero demostró en un estudio de 59 pacientes con asma moderada a grave que es el mejor predictor de la eosinofilia de las vías respiratorias.Un estudio reciente publicado en “Lancet Respiratory Medicine” sugiere que la cuenta de eosinófilos en sangre periférica puede servir como un marcador de mal control del asma y las exacerbaciones. Tales estudios positivos alimentan un gran interés en la búsqueda de la identificación y el uso óptimo de los biomarcadores no invasivos. Sin embargo, los datos que apoyan el uso de estos biomarcadores en la práctica clínica en la actualidad permanecen mezclados. No está claro si un único biomarcador o una combinación de biomarcadores demostrarán ser más útiles y fiables. Menos biomarcadores potenciales se propusieron para la enfermedad no eosinofílica, pero existe una clara necesidad de un medio fácil para identificar a esta población con asma que a menudo es refractaria a los corticoesteroides inhalados.

Fenotipos compuestos

Los corticoesteroides inhalados son el pilar de la terapia para el asma; por lo tanto, como es comprensible, muchos estudios se centran en la predicción de la capacidad de respuesta al ICS de acuerdo al fenotipo. En un estudio reciente realizado por Clemmer et al, se utilizó un enfoque más “holístico” en lugar de un enfoque en los fenotipos individuales. Construyeron un fenotipo compuesto de respuesta a los corticoesteroides con un análisis de componentes principales y encontraron que este fenotipo compuesto era más preciso que los fenotipos individuales en la predicción de un endofenotipo respondedor a los corticoesteroides. Queda por ver si los fenotipos individuales o los fenotipos compuestos correspondientes con biomarcadores se convertirán en lo más útil a nivel clínico en el futuro. De cualquier manera, se sabe que los fenotipos de respuesta al tratamiento probablemente recibirán una mayor atención más adelante.

Atención personalizada con productos biológicos

De manera reciente, los investigadores dieron una segunda mirada a los fenotipos para descubrir clasificaciones significativas que permitan un tratamiento específico con fármacos biológicos. Se utilizan los biomarcadores para identificar a los pacientes más adecuados para el tratamiento con anticuerpos monoclonales, tales como productos biológicos dirigidos a IgE, IL5, receptor-α de la IL4, y linfopoyetina estromal tímica. Este enfoque se ejemplifica muy bien por la literatura sobre mepolizumab, que fue uno de los primeros fármacos biológicos aplicados a una población objetivo en los ensayos doble ciego, controlados con placebo. Los estudios iniciales no parecían mostrar ningún efecto significativo en el control del asma con este agente, pero cuando los pacientes con fenotipo eosinofílico se preseleccionaron para los ensayos, el mepolizumab intravenoso fue eficaz en la disminución de la tasa de exacerbaciones de asma. Esta respuesta parece plausible desde un punto de vista mecanicista, ya que la IL-5 es el principal impulsor de la expansión de eosinófilos.

En lugar de identificar un subfenotipo muy específico, un biomarcador o un grupo de biomarcadores pueden utilizarse para identificar un patrón de inflamación que puede tener un buen valor predictivo. Por ejemplo, se propuso a la periostina como un biomarcador para un “fenotipo T_H2-alto” más general. Woodruff et al realizaron un análisis de fenotipificación molecular de las personas con asma leve que nunca usaron corticoesteroides. Usaron 3 firmas de genes (POSTN que codifica para periostina, CLCA1, y SERPINB2) para identificar a los individuos con el fenotipo T_H2-alto, las cuales se encontraron en 50% de la cohorte. Se encontró que este fenotipo responde mejor al tratamiento con ICS. Al ampliar este concepto, los investigadores del anticuerpo monoclonal anti IL-13 lebrizikumab en el asma grave realizaron un análisis de subgrupos de la efectividad del tratamiento en sujetos de acuerdo a niveles séricos altos vs niveles séricos bajos de periostina. Este análisis mostró que los pacientes con niveles altos de periostina tuvieron una mayor mejoría en la función pulmonar con el tratamiento con lebrizikumab que el grupo con niveles bajos de periostina, lo que demuestra que los biomarcadores clínicamente útiles pueden ayudar a estratificar los pacientes y predecir la respuesta al tratamiento. Del mismo modo, Hanania et al, en el estudio de “Exploración de los Efectos del Omalizumab en el Asma Alérgica”, identificaron un grupo de biomarcadores altos (con óxido nítrico exhalado forzado, recuento de eosinófilos en sangre periférica, y periostina en suero) que tuvo una mayor disminución en la tasa de exacerbación con la terapia con omalizumab en comparación con el grupo de biomarcadores bajos.

Las lecciones aprendidas de los ensayos clínicos probablemente se traducirán del marco de la investigación a la práctica clínica en un futuro próximo. En el futuro, será importante en la práctica clínica preseleccionar los pacientes con la mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia, en especial al considerar cuestiones tales como el costo elevado de los nuevos productos biológicos y el potencial de efectos secundarios.

Conclusión

Hasta la última década, el tratamiento del asma se limitó a varios medicamentos de mantenimiento (fármacos broncodilatadores y antiinflamatorios) que se utilizaron en general, en todos los pacientes, de manera independiente de las diferencias en las características de la enfermedad. Con la continua presencia de asma grave refractaria y la aparición de nuevos productos biológicos, hay un resurgimiento del interés en la identificación del tratamiento para cada fenotipo. Aunque se propusieron diversos grupos de fenotipos y endotipos, todavía hay mucho por conocer acerca de la expresión génica, el efecto del medio ambiente y las comorbilidades, la estabilidad de los fenotipos con el tiempo y el uso adecuado de los biomarcadores.

Estudios recientes agruparon con éxito a los pacientes que tienen un fenotipo T_H2-alto basado en al menos 1 biomarcador o fenotipos compuestos creados para predecir la respuesta a los fármacos.

Puede ser que separar fenotipos discretos podría volverse menos importante y la búsqueda de clasificaciones clínicamente significativas que predicen la respuesta al tratamiento triunfará sobre toda estratificación adicional. Esto aún está por verse. Durante el siglo pasado, se produjeron cambios en la literatura que se desplazan de la estratificación a la simplificación. Esto sólo subraya la complejidad de esta enfermedad heterogénea conocida como el asma.

La esperanza actual es que una mejor comprensión de la heterogeneidad del asma permitirá seleccionar los tratamientos basados en la mayor probabilidad de respuesta terapéutica, lo que mejora el control del asma y la calidad de vida de los pacientes. A medida que aumente el número de productos biológicos para el asma, los médicos tendrán la oportunidad de practicar un enfoque más personalizado a la atención del asma.

Desai M1, Oppenheimer J2.Elucidating asthma phenotypes and endotypes: progress towards personalized medicine. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 May;116(5):394-401. doi: 10.1016/j.anai.2015.12.024.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. med. Carmen Zárate Hernández          Profesor

Dra. Patricia Monge Ortega                         Residente 2° Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor