INTRODUCCIÓN
Hasta el 30% de la población en los países industrializados sufre de alergia
mediada por IgE, por lo que se volvió una carga socioeconómica importante. La
farmacoterapia con antihistamínicos locales y orales y corticoesteroides
nasales alivia de manera eficiente los síntomas mediados por IgE, pero no puede
detener la progresión del desequilibrio inmunológico causal, y por lo tanto la
progresión de la rinoconjuntivitis hacia el asma y la reacción cruzada con alergias
alimentarias. El único tratamiento modificador de la enfermedad que también
tiene un efecto a largo plazo es la inmunoterapia con alérgenos (AIT). Hace más
de un siglo, Noon introdujo la inmunoterapia subcutánea específica a alérgeno (SCIT).
Sin embargo, a pesar de su alta eficacia y mejoría a largo plazo de los
síntomas, menos del 4% de los pacientes alérgicos optan por someterse a tal tratamiento,
principalmente porque tiene dos grandes desventajas. La primera es que la
inmunoterapia específica consume tiempo ya que requiere de 30 a 70 visitas a un
consultorio médico. Segundo, las inyecciones subcutáneas del alérgeno se asocian
con efectos adversos locales y sistémicos. Pensando en general, estos dos
inconvenientes pueden abordarse por las siguientes estrategias.
Medidas
para reducir el número de alérgenos administrados
en la inmunoterapia para alergia
Para
reducir el número de inyecciones, la inmunogenicidad del alérgeno administrado tiene
que mejorarse, por ejemplo mediante el aumento de la dosis de alérgeno. La AIT
tiene un efecto dependiente de la dosis, pero los efectos secundarios alérgicos
limitan en gran manera la dosis que se puede dar. Hacer alérgenos
hipoalergénicos por modificación química de alergoides, modificación recombinante, o mediante el uso de péptidos que
no se unan a la IgE quizá también permita una dosis mayor de alérgeno, pero las
modificaciones a menudo afectan de manera negativa a la inmunogenicidad del
alérgeno. Una reducción de los números de inyecciones también se puede
conseguir mediante la sustitución de la sal de aluminio que se utiliza de forma
más clásica con un adyuvante promotor de T cooperador (Th) 1, como los
oligodesoxinucleótidos CpG ligandos de los receptores tipo Toll (TLR) o
el lípido monofosforil A, una versión detoxicificada de los lipopolisacáridos.
El número de inyecciones puede reducirse también al cambiar a una ruta más
eficiente de administración del alérgeno. De manera ideal esta ruta se
caracteriza por una densidad alta de células presentadoras de antígeno (CPAs).
Estas últimas están presentes en mayor densidad en los órganos linfáticos secundarios,
tales como los ganglios linfáticos, y de hecho, cuando el alérgeno es
intralinfático, el número de inyecciones podría reducirse a sólo 3. La
inmunoterapia intralinfática (ILIT) se discute en detalle más adelante.
Medidas
para mejorar la seguridad de la inmunoterapia para alergia
Para
mejorar la seguridad de la AIT, debe evitarse la administración inadvertida del
alérgeno a la vasculatura arterial, de ser posible mediante la administración
del alérgeno a un tejido no vascularizado. La inmunoterapia sublingual (SLIT)
cumple este criterio, ya que el alérgeno se administra a la mucosa de la vía
oral, que está cubierta por un epitelio multicapa. El alérgeno se difunde hacia
abajo en lo más profundo de las capas que contienen mastocitos, y esta difusión
es responsable de los efectos
secundarios locales orales observados con frecuencia.
La
capa por debajo del epitelio también contiene una densidad alta de vasos
sanguíneos. Sin embargo, parece que cuando no hay microtrauma a esta
vasculatura, es raro que una cantidad importante del alérgeno llegue a la
circulación, por lo que la SLIT demostró ser segura en términos de efectos
secundarios sistémicos. El mismo efecto debe ser cierto para la inmunoterapia
epicutánea para alergia (EPIT), donde se administra el alérgeno en la epidermis
no vascularizada. Una ventaja de la EPIT sobre la SLIT es que los
queratinocitos, además, pueden activarse por irritación física, como la
abrasión o aplicación de bandas de cinta adhesiva, o también mediante la
adición de adyuvantes. Tal irritación epitelial aumenta la expresión de
citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina (IL)-1α, IL-6, y el factor
de necrosis tumoral-α, y así sesgar la respuesta inmune hacia Th1, y también activar
a las células de Langerhans (CL). Por lo tanto, la EPIT quizá no sólo reduce
los efectos secundarios al reducir al mínimo el riesgo de que el alérgeno de
manera inadvertida llegue a la vasculatura sanguínea, sino también acortar la
duración del tratamiento por el aumento de la inmunogenicidad. También se
observó que la administración epicutánea difunde de manera rápida y eficaz al
alérgeno hacia abajo en la dermis. De manera interesante, otro grupo demostró
de forma reciente que la administración intradérmica de incluso dosis muy bajas
del alérgeno fue capaz de inducir tolerancia.
INMUNOTERAPIA INTRALINFÁTICA
ESPECÍFICA AL ALÉRGENO
El
concepto de que la localización del antígeno es un parámetro clave que
determina la fuerza de la respuesta inmune fue pionero en Zúrich por la obra de
Rolf Zinkernagel, Premio Nobel de Medicina. El concepto es simple: debido a que
una respuesta inmune requiere la interacción de tres importantes células
inmunitarias (las célula dendríticas presentadoras de antígeno [DCs], las
células T y las células B), es más probable que ocurra una reacción en un sitio
donde está presente un gran número de estos tres tipos de células, es decir, en
los órganos linfoides, tales como los ganglios linfáticos, mientras que fuera
de estos órganos los antígenos son en gran parte ignorados por el sistema
inmunológico. Un gran número de estudios preclínicos y clínicos demostraron la
potencia de la administración intralinfática de péptidos, proteínas, ADN, ARN, bacterias,
virus, o DCs, tal como se revisó de manera exhaustiva. Los estudios en ratones
demostraron que la ILIT con los alérgenos de veneno de abeja, alérgenos
alimentarios, tales como la ovoalbúmina, y extractos de alérgenos de polen de
gramíneas, polen de abedul, y la caspa de gato estimulan de manera robusta la
respuesta inmune protectora de las celas B y T. En comparación con la SCIT, la
ILIT mejora la eficiencia de la inmunización, induce respuestas 10 a 20 más
elevadas de anticuerpos IgG2 específicos al alérgeno con sólo 0.1% de la dosis del
alérgeno. Además, la ILIT mejora la secreción de IL-2, interferón-γ, IL-4, y de
IL-10 en comparación con SCIT, lo que sugiere que la ILIT no polariza la
respuesta generada pero induce respuestas más fuertes. La razón parece ser
simple: la ILIT proporciona aproximadamente 100 veces más alérgenos a los
ganglios linfáticos que cualquier otra ruta, como se demuestra en los estudios
de biodistribución después de la ILIT en ratones y humanos. Debido a que los
efectos secundarios adversos se relacionan con la dosis del alérgeno, se
esperaría que la ILIT pueda tener una menor incidencia de efectos adversos.
En
una prueba realizada en Suiza, 165 pacientes con rinoconjuntivitis inducida por
polen de gramíneas se asignaron al azar para recibir 54 inyecciones de SCIT
(inmunoterapia subcutánea) con extracto de polen durante 3 años (dosis
acumulativa de alérgeno 4,031,540 unidades subcutáneas) o tres inyecciones de ILIT
durante 2 meses (en total 3,000 unidades subcutáneas). Las inyecciones intralinfáticas
también se midieron como menos dolorosas que las punciones venosas. El aumento
de la tolerancia nasal se demostró en el grupo de ILIT dentro de 4 meses de
tratamiento. La tolerancia fue de larga duración y comparable con los pacientes
tratados con SCIT que recibieron 3 años de tratamiento. La ILIT aminoró los síntomas,
mejoró el cumplimiento, redujo la reactividad de la piel en las pruebas por
escarificación, disminuyó la IgE sérica específica, y se asoció con menos
eventos adversos que la SCIT. Mientras que los autores compararon la ILIT con la
SCIT con extracto de polen de pasto, un estudio sueco confirmó resultados
positivos para la ILIT en un ensayo doble ciego controlado con placebo. Por el
mismo indicio, en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego,
se demostró la eficacia de la ILIT el complejo mayor de histocompatibilidad
clase II dirigido al alérgeno de la caspa de gato (MAT-Fel d 1). Tres inyecciones
mensuales con MAT-Feld1 mejoraron la tolerancia alergénica nasal y estimularon
de manera importante la respuesta de las células T reguladoras y de IgG4 sin
eventos adversos significativos.
Intervalo
de tiempo entre las inyecciones de inmunoterapia intralinfática
En
un ensayo clínico doble ciego controlado con placebo, Witten y sus colegas
encontraron que tres o seis inyecciones intralinfáticas de polen de gramíneas
indujeron algunos cambios inmunológicos
deseados, tales como una respuesta de células T reguladoras e IgG4 elevada,
pero que no hubo ninguna mejoría de los parámetros clínicos, tales como las
puntuaciones de síntomas o de la medicación. Los autores concluyeron que sus
datos fueron conflictivos con los autores de este artículo y con los de
Hylander y colaboradores. Sin embargo,
Witten y colaboradores utilizaron un protocolo diferente. Los autores de este
artículo y Hylander y colaboradores utilizaron un intervalo de tiempo de 4
semanas entre las inyecciones, mientras que Witten y colaboradores utilizaron
sólo 2 semanas. Es bien conocido por la inmunología de las vacunas que acortar
el intervalo de tiempo de 4 a 2 semanas interfiere con la formación de las células
B de memoria y la maduración de la afinidad, ya que ambas requieren fases donde sólo estén
presentes pequeñas cantidades de antígeno en los nódulos linfáticos. Cantidades
pequeñas permiten la competencia por el antígeno, lo cual selecciona otra vez
de manera positiva para células B de memoria de alta afinidad. Efectos
similares se postulan para la afinidad y funcionalidad de la respuesta de las células
T. Como un ejemplo reciente, Patel y colaboradores observaron que 4 inyecciones
de péptidos (Cat-PAD) con intervalos de un mes se toleraron con éxito por los pacientes,
mientras que ocho inyecciones con intervalos de 2 semanas no funcionaron. Además,
se conoce que el acortamiento del intervalo de tiempo entre las inyecciones polariza
la respuesta inmune hacia Th2, lo que puede explicar por qué Witten y colaboradores
observaron que los síntomas empeoraban.
Se
realizan ensayos clínicos en varios centros en todo el mundo, como por ejemplo
en Suecia, Noruega, Dinamarca, China, Corea del Sur y Estados Unidos (Cardell
LO, Hoffmann HJ, Weinfeld D, A Patterson, comunicación personal, 2015). En
sociedades dispersas, como en los países escandinavos, los pacientes tienen que
viajar distancias largas para obtener la inmunoterapia, por lo que una
reducción en el número de administraciones haría también un impacto
socioeconómico directo como menos días fuera de la escuela y el trabajo.
Otra
consideración a favor de la ILIT es que en la SCIT y la ITSL, casi la mitad de
los pacientes no termina todo el curso de tratamiento. En las pruebas con ILIT,
se observó que todos los que iniciaron el tratamiento recibieron las tres
inyecciones y por lo tanto completaron todo el curso de tratamiento. En
conclusión, la AIT de forma directa en un ganglio linfático, en vez de la
administración subcutánea, es: (1) prácticamente sin dolor, (2) realmente
factible, (3) reduce la dosis necesaria del alérgeno y por lo tanto mejora la
seguridad, (4) reduce el número de inyecciones de alérgeno a tres, (5) reduce
la duración del tratamiento de 3 años a 2 meses, y (6) mejora el cumplimiento
del paciente.
INMUNOTERAPIA EPICUTÁNEA
ESPECÍFICA AL ALÉRGENO
La
ruta de la administración epicutánea del alérgeno no es en absoluto nueva. De
hecho, como una ruta de vacunación se utilizó en la antigüedad, y Edward Jenner
aplicaba el virus de la viruela de la vaca a piel humana escarificada. Olvidada
por un largo tiempo, al comienzo del siglo XXI la vacunación epicutánea tuvo su
segunda reactivación, impulsada por el interés creciente en nuevas rutas de
vacunación sin agujas. La vacunación epicutánea contra la diarrea del viajero
por Escherichia coli fue el primer
escalón. Los modelos animales demostraron hasta ahora éxito contra la infección
por Helicobacter pylori, el virus de
la influenza, y la toxina diftérica. El mecanismo protector en todas estas
aplicaciones recae en la inducción de la inmunidad humoral dominada por la IgG1
y la IgA. Estudios que prueban la vacunación epicutánea contra el virus de la
inmunodeficiencia humana también encontraron inducción de células T citotóxicas
en la mucosa junto con la secreción de anticuerpos en la mucosa.
Otro
campo de aplicación es la inmunoterapia para el cáncer. Varios estudios
revelaron resultados prometedores con EPIT contra el cáncer de piel basado en la
inducción de respuestas potentes de células T CD8+. No sólo se
demostraó que la EPIT induce respuestas de las células T efectoras, sino
también respuestas de las células T supresoras cuando se utilizó la EPIT para
inhibir la encefalomielitis experimental alérgica.
Historia
de la inmunoterapia epicutánea en alergia
La
EPIT como tratamiento de las alergias se introdujo ya en 1917 cuando Besredka
mostró que la EPIT indujo anticuerpos específicos. El primer caso de estudio sobre
EPIT exitosa se reportó en 1921 por Vallery-Radot y Hangenau, quienes
encontraron que la administración de alérgenos sobre la piel escarificada
redujo los síntomas alérgicos en pacientes alérgicos a los caballos. Una década
más tarde, cuando el riesgo de sufrir un “choque por polen” durante la AIT se
reconoció como un peligro considerable del alérgeno administrado por la vía
subcutánea a pacientes muy sensibilizados, un método llamado inmunoterapia
intradérmica alérgeno específica recibió mucha atención. Con base en la
observación de que los pacientes con fiebre del heno en ocasiones experimentaban
mejoría de los síntomas después de las “pruebas intradérmicas para polen”,
Philips comenzó a tratar a los pacientes muy sensibles y a los pacientes que
solicitaron tratamiento coestacional mediante la administración de extracto de
polen. De manera sorprendente, tal AIT intradérmica demostró ser segura y muy
eficaz y condujo al alivio de los síntomas después de la administración de sólo
tres dosis. Al mismo tiempo, Ramírez trató pacientes alérgicos al polen de pasto con un método que llamó “cutivacunación”,
que consistió en la administración de extracto de polen en la piel escarificada.
De acuerdo a estos resultados, se sugirió en la década de 1930 ya que la vía
subcutánea podría no ser óptima para AIT.
Entre
1950 y 1960, los alergólogos franceses revisaron la EPIT. Pautrizel y
colaboradores administraron el extracto alergénico a la epidermis con una
ligera fricción. Incluso aunque los resultados reportados fueron excelentes, fue
necesario un gran número de aplicaciones para observar el alivio de los
síntomas. Por el contrario, Blamoutier y colaboradores aplicaron las gotas del
alérgeno sobre la piel muy escarificada: “En los extremos proximales de la cara
palmar del antebrazo, en una zona cuadrada de 4 x 4 cm, se marcaron líneas horizontales
y verticales como un tablero de ajedrez, las marcas se hacen con una aguja [...] Estas marcas deben
ser superficiales y no causar sangrado”. De manera consistente, sólo se observaron
efectos alérgicos secundarios rara vez cuando los alérgenos se administraron a
través de la piel y ellos fueron en todo momento más leves que con la SCIT convencional. Estos resultados prometedores se apoyaron por
varios estudios realizados en años subsecuentes todos alrededor de Europa,
desde Suiza a Portugal. En general, se obtuvo alivio de los síntomas de forma rápida
y permitió un tratamiento coestacional. Las tasas declaradas de éxito del
tratamiento de 80% superaron a las tasas menores de éxito de la SCIT convencional.
A pesar de tales resultados exitosos con el método francés de cuadriculado
cutáneo, los reportes sobre esta prometedora vía de administración
permanecieron en el olvido durante casi medio siglo.
Inmunoterapia
epicutánea con aeroalérgenos
A
pesar de que existe una fuerte evidencia científica e histórica para la EPIT en
la alergia, no existe ningún ensayo clínico doble ciego controlado con placebo,
un hecho que llevó al grupo de autores a
volver a la EPIT. Impulsados por la idea
de encontrar una vía de aplicación de AIT conveniente al paciente, y basados en
la buena accesibilidad de la piel y su alta densidad de células inmunes
potentes, el grupo llevó a cabo tres ensayos clínicos de pruebas de eficacia y
seguridad de EPIT. Para mantener la alteración mínima de la barrera epitelial, se
sustituyó la escarificación de la piel por la aplicación de bandas de cinta
adhesiva. Además de mejorar la penetración de los alérgenos mediante la
eliminación del estrato córneo, la aplicación de manera repetida de cinta
adhesiva también funciona como un adyuvante físico mediante la activación de
los queratinocitos, que luego secretan diversas citocinas proinflamatorias
(IL-1, IL-6, IL-8, factor de necrosis tumoral-α, e interferón-γ) que favorecen
la maduración y la migración de las células dendríticas para el drenaje hacia
los ganglios linfáticos. El primer ensayo piloto reveló que los pacientes
tratados con un total de 12 parches que contenían extracto de polen de pasto experimentaron
un alivio significativo de los síntomas de la rinitis alérgica en comparación
con los pacientes tratados con placebo. En línea con los resultados de los
estudios históricos descritos de forma previa, no se notificaron reacciones alérgicas sistémicas
graves. Los únicos eventos adversos observados fueron reacciones eccematosas locales
leves en la piel bajo el parche. Al mirar todas las 12 aplicaciones de parches,
en 15 de los 21 pacientes tratados, se observó eccema leve, mientras que el eccema
se observó en sólo 5 de los 15 pacientes tratados con placebo. Al observar una
sola aplicación del parche, en aproximadamente la mitad de los pacientes
tratados, el eccema se observó bajo el parche, con una puntuación de gravedad
entre 3 y 6 en una escala que va de 0 a 18. Para excluir que la aparición de
efectos adversos locales pudiera romper de manera parcial el cegamiento del
estudio, se analizó si la aparición de eccema bajo el parche correlacionaba con
la mejoría de los síntomas, pero no se pudo encontrar dicha correlación.
Alentados
por estos resultados, se inició una segunda fase I/IIa de la prueba que incluye
un total de 132 pacientes con alergia al polen de pasto para encontrar la dosis
óptima de tratamiento de la EPIT. Los pacientes reclutados se trataron con un
total de seis parches durante la temporada de polen. Se encontró una clara
correlación positiva entre la dosis administrada del alérgeno y los efectos
clínicos. Además, se observaron efectos adversos locales dependientes de la
dosis en el sitio de la aplicación del parche. El prurito fue el evento adverso
notificado con más frecuencia, seguido por el eccema observado después de la
retirada del parche. De manera interesante, con la aplicación subsecuente del
parche, hubo una reducción de los efectos adversos locales. Después de la
aplicación de seis parches, sólo se reportó la mitad de eventos adversos
locales. Esta reducción no se explica por la disminución local de células
inmunes o de la degranulación de los mastocitos, ya que cada uno de los seis
parches se aplicó en un área diferente del brazo. Por lo tanto, la reducción de
los eventos adversos locales se explica de manera probable por la inducción de
tolerancia. Un tercer ensayo clínico investigó los cambios inmunológicos
inducidos durante la EPIT y encontró un aumento de la IgG4 específica al alérgeno.
Los resultados se confirmaron por un grupo independiente, y demotraron eficacia
y seguridad de la EPIT en niños con alérgica al polen de gramíneas. Los síntomas
de la fiebre del heno y el uso de antihistamínicos se redujeron de manera significativa
en el grupo de tratamiento activo. Hasta el momento, no hay comparación uno a
uno de la EPIT con otras vías de administración, excepto en modelos de ratón. Con
el alérgeno principal del polen de pasto Phl p 5, en el ratón, se encontró que
la EPIT es equivalente o mejor que la SLIT. Aunque la EPIT y la ITSL indujeron
niveles similares de IgG2a y también condujeron a una reducción similar de los
niveles de IgE en ratones sensibilizados, sólo la EPIT condujo a una reducción
significativa de los recuentes de eosinófilos en el lavado broncoalveolar en el
modelo de asma. También en ratones, se comparó la SCIT con la EPIT con
ovoalbúmina como el alérgeno. Aunque la EPIT sin adyuvante fue menos
inmunogénica que la SCIT, se encontró que la EPIT con adyuvante es más
inmunogénica, de manera que la EPIT y la SCIT parecieron ser comparables en
eficacia.
Inmunoterapia
epicutánea con alérgenos alimentarios
Un
ensayo clínico piloto para poner a prueba la eficacia clínica y la seguridad de
la EPIT con el Viaskin EDS (DBV Technologies, Bagneux, Francia) en niños que
sufren de alergia a la leche de vaca mostró una tendencia no significativa
hacia una mayor tolerancia de la dosis acumulada después de un período de
tratamiento de 3 meses. El tratamiento fue bien tolerado sin reacciones
sistémicas anafilácticas, pero se observó un aumento significativo de las
reacciones cutáneas locales de tipo eccematosas. Tales buenos resultados de
seguridad son cruciales, en especial cuando se considera el uso de la EPIT como
opción de tratamiento para las alergias alimentarias, para las que la SCIT convencional no es práctica debido a una
tasa inaceptablemente alta de reacciones anafilácticas. Para justificar estos
primeros resultados y con el objetivo de desarrollar una opción terapéutica
definitiva para los pacientes con alergia a alimentos, se inició un programa extenso
de estudios clínicos con el objetivo probar la eficacia del tratamiento de la
EPIT con el Viaskin EDS en pacientes con alergia al cacahuate. Un ensayo multinacional,
doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo fase IIb ya generó resultados
clínicos positivos.
Métodos
para potenciar la penetración
Los
métodos para potenciar la penetración a través de la barrera de la piel
incluyen primero la hidratación del estrato córneo, que facilita la difusión de
moléculas hidrófilas. Cualquier forma de oclusión, tales como los parches de
alérgenos utilizados por los autores y otros, hidratan la piel por la
acumulación del sudor. También, un grupo francés desarrolló de manera reciente
una forma alternativa de EPIT basada en la administración del alérgeno en la
piel intacta con un sistema de administración oclusiva epidérmica (Viaskin
EDS). De manera inicial desarrollado para fines de diagnóstico como una sistema
alternativo a la cámara de Finn convencional utilizada en la prueba del parche
para atopia, Viaskin se basa en la capacidad para administrar moléculas enteras
de proteínas a la piel. La transpiración generada bajo una cámara oclusiva,
disuelve la proteína liofilizada del alérgeno cargado en el Viaskin EDS, y se
demostró que la proteína se acumula en el estrato córneo, donde se dirige de
manera eficiente contra las células inmunes de la capa superficial de la piel que
migran de forma rápida al drenaje de los nódulos linfáticos. En estudios con
ratones, la EPIT con Viaskin EDS demostró una eficacia equivalente a la de la
SCIT en la prevención de reacciones alérgicas de las vías respiratorias en los
retos de inhalación de alérgenos. La penetración de la piel puede también
mejorarse mediante la adición de los llamados potenciadores de la penetración,
tales como el ácido salicílico, o al empacar el antígeno en sistemas coloidales
a base de lípidos. Por último, pero no menos importante, la penetración de la
piel se puede mejorar mediante la formación de microporos, ya sea con una
microaguja en un parche o un láser.
Aunque
todos estos métodos aumentan la penetración de los alérgenos en la piel, queda
por ver en qué medida cada uno de estos métodos también activa los
queratinocitos, los cuales interactúan de manera importante con las CLs. Se
puede especular que los diferentes resultados de estos métodos, tales como la relativa
ineficacia de la cámara de Viaskin EDS, quizá se expliquen bien por la
suposición de que la hidratación sola no activa los queratinocitos tanto como la
aplicación de cintas adhesivas o la abrasión. De hecho, se observó que una
barrera muy perturbada de piel polariza la respuesta inmune hacia Th1, mientras
que la perturbación leve de la barrera de la piel induce más una respuesta no
inflamatoria dominada por Th2/Treg. La evidencia en esta área es conflictiva.
En modelos de ratón de alergia al cacahuate, se encontró que la piel intacta y
no dañada es crucial para la eficacia y la seguridad de la inmunoterapia. En los
modelos de ratones con ovoalbúmina, ningún efecto terapéutico se observó si en la
piel no aplicó cinta antes de la aplicación del alérgeno.
Se
utilizaron de manera reciente parches con microagujas y formación de microporos
por rayo láser en el estrato córneo para mejorar la penetración de alérgeno en
la epidermis (Betschart E, L Spina, Tay F, et al: la formación de microporos con
láser para la inmunoterapia con alérgenos epicutáneos. Presentado para su
publicación). En estos ensayos clínicos, se encontró que una vez que el alérgeno
pasaba a través del estrato córneo y por lo tanto penetraba en las capas vivas
de la epidermis, la membrana basal ya no representaba ninguna barrera para la
difusión en la dermis. Incluso cuando sólo se perforaban los 10 μm superiores de
la epidermis, es decir, sólo el estrato córneo, se observó la formación de ronchas
sólo minutos después de la aplicación de los alérgenos (observaciones no
publicadas).
Adyuvantes
en la inmunoterapia epicutánea
Los
adyuvantes en la EPIT representan otra estrategia para mejorar la eficacia. Las
sales de aluminio, hoy todavía el adyuvante más utilizado en la mayoría de las vacunas
comercializadas, no son adecuadas para la administración epicutánea. Hasta el
momento, la toxina del cólera y la enterotoxina lábil al calor se usaron de
manera exitosa como adyuvantes en la vacunación epicutánea contra enfermedades
infecciosas de ratones y humanos. Sin embargo, las imidazoquinolinas (ligandos
de TLR7 y TLR8) y el CpG (Ligando de TLR9) se prueban actualmente como
adyuvantes para la vacunación epicutánea contra el cáncer. El grupo de los
autores de manera reciente probó el potencial inmunomodulador e
inmunoestimulante de la difenilciclopropenona cuando se utiliza como adyuvante
en la EPIT.
Perspectivas
la inmunoterapia epicutánea para alérgenos en humanos
Con
varios ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, que confirman la
eficacia de la EPIT en la alergia, no queda duda de que este método funciona
como una prueba de principio. El programa de ensayos clínicos de los autores también
demostró que la dosis del alérgeno es un parámetro importante de eficacia, pero
la dosis utilizada de alérgeno en los parches de piel no se puede aumentar de
manera fácil más allá de una cierta concentración. Se utilizaron 30 μg del alérgeno
mayor del polen de pasto Phl p 1 por parche, que corresponden a 1 ml de la
concentración 1 a 10 que se utiliza para la solución de punción cutánea. Una
concentración más alta no sólo generaría considerables costes de material, sino
que la aplicación a cualquier barrera cutánea alterada de manera accidental
representaría un riesgo considerado para efectos alérgicos sistémicos. La investigación
futura debe por consiguiente centrarse en incrementar la penetración del
estrato córneo en las capas viables de la piel donde residen las CLs, y también en adyuvantes
adecuados paran la administración epicutánea.
INMUNOTERAPIA INTRADÉRMICA CON
ALÉRGENOS
A
la luz de la observación de que un alérgeno administrado a la epidermis también
distribuye de inmediato los alérgenos por medio de difusión más abajo en la
dermis, no se puede distinguir si la mejoría de los síntomas en los ensayos
clínicos sobre EPIT en realidad funciona por medio de la administración
epidérmica a las CLs, por medio de la dermis se administra a las DCs dérmicas,
o por ambas vías. De hecho, la dermis con su alta densidad de CPA representa
una ruta interesante para la inmunoterapia. La administración intradérmica de
alérgenos demostró reducir los síntomas de la fiebre del heno desde 1926 por
Phillips. Un ensayo clínico reciente demostró que dosis muy bajas de alérgenos administradas
en la dermis podrían inducir tolerancia. Además, la inyección intradérmica de
péptidos derivados de Fel d 1 y otros alérgenos demostró una profunda mejoría
de los síntoma clínicos. Esto causa que las sustancias inyectadas por vía
intradérmica drenen hacia los ganglios linfáticos más rápido de manera significativa
que cuando se inyectan por vía subcutánea. La vía intradérmica también gana ahora
la atención para otras vacunas, como las vacunas de influenza.
RESUMEN Y DIRECCIONES FUTURAS
La
AIT se debe mejorar ya que los protocolos de SCIT y SLIT requieren tratamientos
de larga duración y presentan efectos alérgicos secundarios, por lo que muy
pocos pacientes con alergia deciden someterse a estos tratamientos y la
adherencia al tratamiento es baja. La AIT puede mejorarse por modificación del
alérgeno, al mejorar el adyuvante, o al cambiar la vía de administración. La ruta
ideal de administración se caracteriza por uns densidad alta de CPA potentes y
una densidad baja o, de manera ideal, incluso la ausencia de los mastocitos
responsables de los efectos secundarios locales y de la vasculatura responsable
de los efectos secundarios alérgicos sistémicos. La ruta intralinfatica es
interesante ya que los nódulos linfáticos contienen la mayor densidad de
células dendríticas que se encuentran en el cuerpo humano. Los autores y otros
demostraron que tan sólo tres inyecciones de alérgeno en un nódulo linfático
son suficientes para mejorar los
síntomas de alergia.
Además,
la aplicación de alérgeno en la epidermis es interesante ya que los epitelios
contienen un número alto de células dendríticas, pero no de mastocitos ni
vasculatura. Se encontró, sin embargo, que para los alérgenos la membrana basal
no representa una barrera de difusión hacia la dermis, así que los alérgenos
aplicados de manera epicutánea aún alcanzan la dermis. Sin embargo, cuando la
epidermis se preparó con la aplicación de cinta adhesiva, se encontró que la EPIT
es segura. Sólo seis aplicaciones de parches fueron suficientes para mejorar
los síntomas de alergia. Sin embargo, si la epidermis se preparó por abrasión,
se observaron varias reacciones alérgicas sistémicas. Para la EPIT se concluyó
que la preparación de la piel es de vital importancia. En primer lugar, el
estrato córneo es la principal barrera de difusión y debe hacerse permeable
para que los alérgenos alcancen la epidermis viva, donde residen las CPA.
Segundo, el trauma físico o químico proporciona señales y un medio inmunológico
para las DCs que modulan la eficacia de la AIT. Para ambas rutas novedosas de
AIT están en curso programas de investigación clínica extensa y es probable que
otorguen nuevas opciones interesantes de tratamiento en la alergia.
,
Thomas M. Kündig, MD
Novel Delivery Routes for Allergy Immunotherapy. Intralymphatic, Epicutaneous, and Intradermal.
Centro
Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey,
México
Dra.
med. Sandra Nora González Díaz Jefe
y Profesor
Dr.
José Antonio Buenfil López Profesor
Dra.
Alma Belén Partida Ortega Residente
1er Año
Dra.
Alejandra Macías Weinmann Profesor
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