Estudio de eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue en niños latinoamericanos.
Villar L, Dayan GH, Arredondo-García JL, Rivera DM y cols N Engl J Med 2015; 372:113-23
El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos que está presente en muchas partes del mundo. De 2003 a 2013, el número de casos de dengue que fueron reportados a la Organización Panamericana de la Salud (OPS) se incrementó por un factor de cinco. La enfermedad es causada por uno de los cuatro serotipos del virus del género flavivirus. Los mosquitos que transmiten el virus están presentes en las regiones tropicales y subtropicales de todo el mundo y en algunas zonas templadas de Estados Unidos, Europa, África y Medio Oriente. El dengue es un creciente problema de salud pública a pesar de los esfuerzos para manejar las epidemias a través del control de vectores.
Se están desarrollando varias vacunas candidatas contra el dengue. Como parte del desarrollo clínico de una vacuna tetravalente recombinante, viva, atenuada contra el dengue (CYD-TDV en inglés), se iniciaron ensayos clínicos dobles de fase 3 en Asia y América Latina para evaluar la eficacia de un esquema de tres dosis (administración a los 0, 6, y 12 meses) contra el dengue sintomático, virológicamente confirmado (DVC). El ensayo asiático en el que participaron niños de entre 2 y 14 años mostró una eficacia global de la vacuna del 56,5% luego de tres inyecciones, lo que aumentó la eficacia al 80,8% contra el dengue severo, según lo definido por el comité independiente de monitoreo de datos. Los reportes de los ensayos clínicos, que incluyeron 25 meses de vigilancia activa en el estudio de eficacia de Asia, no han mostrado problemas de seguridad importantes asociados con esta vacuna. Aquí los autores muestran los primeros resultados del ensayo de eficacia aleatorizado, ciego, controlado con placebo que incluyó a niños sanos de entre 9 y 16 años en cinco países de América Latina donde el dengue es endémico.
Métodos
Participantes del estudio y supervisión
Los métodos que los autores utilizaron en este estudio fueron similares a los utilizados en el ensayo asiático. Las principales diferencias fueron el rango de edad y el número de participantes.
Desde junio de 2011 hasta marzo de 2012, los autores inscribieron niños sanos de entre 9 y 16 años de un total de 22 centros en Colombia (9 centros), Brasil (5 centros), México (5 centros), Puerto Rico (2 centros), y Honduras (1 centro). Los autores seleccionaron los cinco países en base a la incidencia de dengue.
El ensayo cumplió con los principios de la Declaración de Helsinki, las guías de Buenas Prácticas Clínicas y regulaciones locales pertinentes. Los comités de revisión ética aprobaron el protocolo, las enmiendas, y los formularios de consentimiento y asentimiento y están revisando la conducción del trabajo en curso. Según las disposiciones locales, los padres o tutores dieron su consentimiento informado por escrito, y los participantes firmaron los formularios de asentimiento informado antes de la inscripción. Los detalles relativos a la realización del estudio y los análisis se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El patrocinador del estudio, Sanofi Pasteur, diseñó el estudio, realizó el análisis de las muestras, y analizó los datos. El patrocinador y los investigadores fueron los encargados de la interpretación de los datos y de escribir el informe. Los investigadores fueron los encargados de la recolección de los datos. Los autores que eran empleados por Sanofi Pasteur tenían acceso completo a los datos del estudio. Todos estos autores responden por la integridad y la exactitud de los datos y los análisis. Los otros autores tuvieron acceso a los análisis estadísticos, pero no a los datos a nivel del participante debido a que la fase cegada hospitalaria del estudio está en curso. El primer borrador del manuscrito fue escrito por un médico empleado por MediCom Consult con financiación del patrocinador, y todos los autores proporcionaron una visión crítica para los sucesivos borradores y validaron la versión presentada.
Asignación al azar y cegamiento
Los autores asignaron a los niños en una proporción de 2:1 para recibir tres dosis de vacuna o placebo a los 0, 6 y 12 meses, utilizando una respuesta de voz interactiva o un sistema de respuesta en red. La aleatorización se realizó con el uso de bloques de seis permutados generados por ordenador, estratificados según el sitio de estudio y el grupo de edad (de 9 a 11 años o de 12 a 16 años). En cada país, antes de que se hicieran las asignaciones de grupo de estudio, los niños que se inscribieron durante los primeros 2 a 4 meses fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a un subgrupo de niños (lo que representó el 10% de los participantes de ese país) que fueron seguidos para la reactogenicidad y inmunogenicidad (para más detalles, véase la sección de Métodos en el anexo complementario, disponible en NEJM.org). Los investigadores, los participantes, sus padres, y el patrocinador desconocían las asignaciones de subgrupo. Las inyecciones de la vacuna o placebo fueron preparadas y administradas por miembros del personal que estaban al tanto del grupo de estudio asignado pero no estaban involucrados en las evaluaciones del estudio.
Intervenciones de estudio
La vacuna en investigación consta de cuatro virus recombinantes de la vacuna dengue (CYD 1 a 4), cada uno construido sustituyendo genes que codifican las proteínas de premembrana y de recubrimiento de los virus de la vacuna de la fiebre amarilla 17D con los de los virus del dengue de tipo salvaje. Estas formulaciones se combinaron en una única preparación conteniendo 5.0 log10 de dosis infecciosa de cultivo celular mediana (CCID50) por serotipo y se formularon como un polvo y solvente (cloruro de sodio 0,4%) para la suspensión. La vacuna se almacenó a una temperatura entre 2°C y 8°C y se reconstituyó inmediatamente antes de la administración. El placebo fue una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Las dosis de vacuna o placebo se administraron por vía subcutánea por encima del deltoides.
ProcedimientosSe programaron visitas para todos los niños a los 0, 6, y 12 meses para la vacunación y al mes 13 para el seguimiento y la toma de muestras de sangre. Además, los niños fueron contactados por teléfono o tuvieron una visita domiciliaria en los meses 18 y 25 para su seguimiento. Los chicos en los subgrupos reactogenicidad e inmunogenicidad tuvieron visitas programadas en los meses 1, 7, y 13 para la evaluación, y las muestras de sangre de estos niños se obtuvieron en los meses 0, 7, 13, y 25 y se realizaron pruebas específicas de anticuerpos serotipo específicos de dengue. Esta evaluación se realizó en un laboratorio central por medio de una prueba de neutralización por reducción de placa y una reducción del 50% en el recuento de placa como punto final de neutralización (PRNT50 en inglés), con el uso de procedimientos operativos estándar.
La vigilancia activa comenzó el día de la primera inyección y continuó hasta el mes 25. Durante los contactos semanales, se les recordó a los niños o sus padres o tutores que visitaran el centro de salud o el centro del estudio en caso de enfermedad febril aguda (temperatura ≥38°C en ≥2 días consecutivos) y fueron provistos de un termómetro y una tarjeta recordatorio para registrar la temperatura. La tarjeta incluía instrucciones sobre cómo medir y registrar la temperatura en caso de fiebre.
Los autores obtuvieron dos muestras de sangre de cualquier niño que tuviera una enfermedad febril aguda para confirmar la presencia de dengue: una muestra obtenida dentro de los 5 días después del inicio de la fiebre (muestra aguda) y una segunda muestra obtenida 7 a 14 días más tarde (muestra convaleciente). En las muestras agudas, los autores usaron una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa cuantitativa (RCP-TR) para probar el DVC y un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas para probar la presencia del antígeno de la proteína 1 no estructural del dengue, de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como se describe previamente. El episodio de enfermedad fue clasificado como DVC si alguna prueba era positiva.
Para cada enfermedad febril aguda, los autores registraron los síntomas clínicos, los resultados de laboratorio, y los resultados de los estudios de imagen utilizando un formulario electrónico normatizado de informe de caso. Los autores obtuvieron información sobre los pacientes hospitalizados de las historias clínicas y actualizaron la información en la base de datos hasta el alta. Un comité de monitoreo de datos independiente realizó una revisión ciega de cada caso en base a la información en la base de datos y evaluó la gravedad de la infección utilizando criterios predefinidos. El comité podría solicitar a los investigadores información adicional. Los casos se evaluaron para la fiebre hemorrágica del dengue según los criterios de las guías de la OMS 1997 utilizando un programa escrito por el departamento de bioestadística de Sanofi Pasteur.
Revisión del comité de monitoreo
El comité de monitoreo de datos revisó periódicamente los casos de dengue y los datos de seguridad, incluyendo todos los eventos adversos graves y las muertes. Para cada reunión, un estadístico externo independiente que no era un miembro del comité se encargó de conducir un análisis no cegado y de presentar los hallazgos de una manera semicegada, como fue ideado por el comité, a los efectos de detectar signos. A lo largo del ensayo, los estadísticos externos utilizaron un código incorrecto para transformar los datos en no cegados. Se detectó este error al final del estudio, en ese momento el comité revisó los análisis no cegados correctos y confirmó las conclusiones de seguridad reportadas aquí.
Resultados del estudio
El resultado primario fue la eficacia de la vacuna contra el DVC sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad o serotipo infectante, que ocurrió entre el mes 13 y 25 en los niños que habían recibido las tres inyecciones de acuerdo con el protocolo y que no tenían ninguna de las desviaciones del protocolo en una lista pre-especificada (análisis por protocolo).
Los resultados secundarios incluyeron la eficacia de la vacuna contra el DVC causado por cada serotipo que se produjo en cualquier momento del mes 0 a 25 en la población por intención de tratar (es decir, los participantes que habían recibido 1 o más inyecciones) y la eficacia contra cada serotipo para los episodios que se producen del mes 13 al 25 en la población modificada por protocolo (es decir, los participantes que habían recibido las tres dosis, independientemente de las desviaciones del protocolo). La eficacia también se evaluó de acuerdo al grupo de edad, el estado serológico del dengue al inicio del estudio, y el país en la población con intención de tratar. Adicionalmente, los autores estimaron la eficacia de la vacuna contra el dengue grave (de acuerdo con los criterios del comité de monitorización de datos) y contra cualquier grado de fiebre hemorrágica por dengue (en base a los criterios OMS de 1997), así como el número de hospitalizaciones por DVC. Los autores también analizaron la eficacia de la vacuna entre la primera dosis y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis. Se realizó un análisis de sobrevida exploratoria de Kaplan-Meier. Se documentaron, evaluaron y reportaron con prontitud todos los eventos adversos graves que se produjeron en cualquier momento a los comités de ética y a las autoridades reguladoras.
En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, los objetivos adicionales fueron describir la inmunogenicidad de la vacuna (en base a los resultados de PRNT50) y la reactogenicidad, incluyendo las reacciones en el sitio de inyección y las reacciones sistémicas solicitadas y las reacciones adversas no solicitadas después de cada dosis. Todos los análisis fueron pre- especificados.
Análisis estadístico
Los autores estimaron que el enrolamiento de 20875 niños, con una proporción 2:1 en las asignaciones al grupo vacuna y al grupo placebo, daría lugar a la identificación de 57 casos de DVC y proporcionaría un poder del 90% o más para mostrar eficacia de la vacuna de más del 25%, asumiendo una eficacia real de la vacuna del 70% después de tres inyecciones, un nivel alfa de un solo lado del 2,5%, y un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de más de 25%. En estos cálculos, los autores asumieron una tasa de abandono del 20% y una incidencia de enfermedad del 0,64%. La incidencia asumida se basa en las tasas de incidencia media de dengue en los 4 ó 5 años antes del enrolamiento, de acuerdo a los datos de vigilancia pasiva proporcionados por los municipios en los que se llevó a cabo el estudio.
Los autores utilizaron el número de casos (es decir, los niños con uno o más episodios de DVC) para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC y la persona-tiempo acumulado en riesgo para calcular la densidad de incidencia (el número de casos por 100 personas-año en riesgo) en cada grupo. Los autores utilizaron el método mencionado anteriormente para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC severo o contra cualquier grado de fiebre hemorrágica de dengue. Se calculó el riesgo relativo de hospitalización por DVC como la relación de la incidencia anual en el grupo vacuna con la del grupo control, lo que se presenta aquí como eficacia de la vacuna (1 menos el riesgo relativo). Los autores calcularon intervalos de confianza del 95% de dos caras para la eficacia de la vacuna y el riesgo relativo utilizando la prueba exacta descripta por Breslow y Day. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, la probabilidad de observar un evento adverso con una incidencia real del 0,23% fue del 95% en el grupo vacuna.
Resultados
Población de estudio
Un total de 20869 niños entre los 9 y los 16 años fueron asignados para recibir ya sea vacuna (13920) o placebo (6949). Un total de 2000 de estos niños fueron asignados al subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad: 1334 en el grupo vacuna y 666 en el grupo control. Los números de participantes de cada país fueron los siguientes: Colombia, 9743 (921 en el subgrupo); Brasil, 3548 (300 en el subgrupo); México, 3464 (327 en el subgrupo); Honduras, 2799 (300 en el subgrupo); y Puerto Rico, 1315 (152 en el subgrupo). Más del 95% de los participantes en cada grupo recibió las tres inyecciones, y 90% en cada grupo fue incluido en el protocolo de análisis de eficacia.
Al inicio del estudio, los dos grupos de estudio fueron similares con respecto a la edad y la proporción de sexo. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, el 79,4% de los niños tenía una respuesta preexistente contra uno o más serotipos de DVC en las pruebas PNRT50: 724 de 967 niños (74,9%) que tenían de 9 a 11 años y 819 de 977 niños (83,8%) que tenían de 12 a 16 años.
Incidencia de DVC
Se informó un total de 10053 episodios febriles, con muestras de sangre recogidas en el 99,9% de los episodios, incluyendo 8965 muestras (89,2%) recolectadas dentro de los 5 días después del inicio de la fiebre. Se diagnosticó DVC en 668 episodios entre 662 niños (3 niños de cada grupo tuvieron dos episodios). En el grupo control, la incidencia global de DVC fue de 3,8 casos por 100 personas-año en riesgo entre los meses 13 y 25 y de 2,9 casos por 100 personas-año durante todo el período de 25 meses, con una variación en la incidencia y los serotipos entre los países.
Eficacia de la vacuna
En el análisis por protocolo, la eficacia de la vacuna fue del 60,8% (intervalo de confianza [IC] 95%, 52 a 68), en base a 176 casos de DVC en el grupo vacuna y 221 en el grupo control que se diagnosticaron más de 28 días después de la tercera dosis (resultado primario). En el análisis por intención de tratar, que incluyó a todos los niños que habían recibido al menos una inyección del mes 0 al mes 25, la eficacia de la vacuna fue del 64,7% (IC del 95%, 58,7 a 69,8). Además, se observó la eficacia entre la primera y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis y durante todo el período de 25 meses.
La eficacia fue mayor para el serotipo 4 y menor para el serotipo 2. Para los cuatro serotipos, el límite menor del intervalo de confianza del 95% para la eficacia de la vacuna fue más de 0 tanto en el análisis por protocolo como en el análisis por intención de tratar. La eficacia fue similar en los dos grupos de edad y fue del 83,7% (IC 95%, 62,2-93,7) en los niños que tenían anticuerpos contra el dengue en la línea de base, en comparación con el 43,2% (IC 95% -61,5 a 80) entre aquellos que no los tenían. La eficacia de la vacuna varió de acuerdo al país.
Hubo 17 hospitalizaciones por DVC después de al menos una inyección en el grupo de la vacuna, en comparación con 43 hospitalizaciones en el grupo control, para una eficacia de la vacuna del 80,3% (IC 95%, 64,7-89,5). Entre los niños que fueron hospitalizados, se detectaron los cuatro serotipos, y menos niños en el grupo vacuna que en el grupo control tuvieron algún tipo de hemorragia, manifestaciones viscerales o pérdida de plasma con signos clínicos. La duración media de la hospitalización fue de 6 días en el grupo de vacuna y de 4 días en el grupo control, una diferencia que no fue significativa.
Hubo 12 casos de dengue grave: 1 en el grupo vacuna (serotipo 1) y 11 en el grupo control (3 casos de serotipo 1, 4 casos de serotipo 2, 3 casos de serotipo 3, y 1 caso de serotipo 4). La eficacia contra el dengue grave fue del 95,5% (IC 95%, 68,8-99,9) después de la primera inyección y del 91,7% (IC 95%, 31,4-99,8) después de la tercera inyección. Once de los pacientes con DVC severo tuvieron fiebre hemorrágica por dengue (según la definición de la OMS): 1 paciente en el grupo vacuna (grado 2) y 10 pacientes en el grupo control (2 pacientes con grado 1 y 8 pacientes con grado 2). La eficacia contra la fiebre hemorrágica del dengue fue del 95% (IC 95%, 64,9-99,9) después de la primera inyección y del 90% (IC 95%, 10,7-99,8) después de la tercera inyección. El único episodio de fiebre hemorrágica del dengue en el grupo vacuna fue clasificado como grave en base a los resultados de laboratorio solamente; el niño no fue hospitalizado.
Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad
Se reportaron eventos adversos graves en los 28 días después de una inyección en 121 niños: 81 de 13915 niños (0,6%) en el grupo vacuna y 40 de 6939 (0,6%) en el grupo control. No se produjeron muertes durante este período. Durante todo el período de estudio, las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos, siendo los eventos más comunes las infecciones y las lesiones consideradas no relacionadas con la vacunación. Se informaron doce muertes (seis en cada grupo), que se consideraron no relacionadas con la vacuna. En el grupo de vacuna, cuatro muertes se debieron a accidentes, una se debió a insuficiencia respiratoria 9 meses después la tercera inyección, y una se debió a vasculitis sistémica con insuficiencia renal 10 meses después de la tercera inyección.
Cuatro eventos adversos graves se consideraron relacionados con la vacuna por los investigadores: tres en el grupo vacunado (un ataque de asma moderado 16 horas después de la primera inyección, urticaria alérgica 4 horas después de la segunda inyección, y polineuropatía periférica aguda asociada a meningitis viral 3 días después de la primera inyección, sin virus de la vacuna detectable en las muestras) y uno en el grupo control (alteración de la visión transitoria 1 día después de la primera inyección). Un quinto evento adverso grave en el grupo de la vacuna (convulsiones no especificadas 18 horas después de la primera inyección, sin virus de la vacuna detectable en las muestras) se consideró relacionado con la vacuna por el patrocinador. Los cinco niños se recuperaron totalmente sin secuelas. No hubo casos de enfermedades viscerotrópicas o neurotrópicas (eventos adversos de especial interés, ya que esta vacuna se basa en la columna vertebral del virus de la vacuna de la fiebre amarilla), o de reacciones anafilácticas graves relacionadas con la vacuna. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, la tasa y el perfil de reacciones solicitadas y eventos adversos no solicitados fueron similares en los grupos vacuna y placebo.
La media de títulos de anticuerpos geométricos contra cada serotipo aumentó después de la vacunación en el grupo de la vacuna, pero no en el grupo control. Entre los niños con estado seronegativo al inicio del estudio, la media de títulos de anticuerpos geométricos se incrementó después de la segunda y tercera dosis de la vacuna, pero los aumentos fueron inferiores a los de los niños con estado seropositivo al inicio del estudio.
Discusión
En este estudio, los autores encontraron que la vacuna CYD-TDV tuvo una eficacia del 60,8% frente al DVC sintomático después de un programa de vacunación de tres dosis en niños entre los 9 y los 16 años de edad (resultado primario). También encontraron eficacia serotipo específica contra los cuatro serotipos, incluyendo el serotipo 2. Además, se observó una eficacia del 80,3% frente a la hospitalización por dengue y del 95,5%, frente al dengue grave durante el período de 25 meses. Los autores no identificaron problemas de seguridad o pruebas de enfermedad más severa en los casos en progreso en el grupo vacuna durante el período de vigilancia de 25 meses. Se observó mayor eficacia en los niños con un estado seropositivo al inicio del estudio que en aquellos seronegativos (83,7% vs. 43,2%). Las diferencias en la eficacia de acuerdo al país probablemente se explican por diferencias en los niveles de anticuerpos de referencia y en la circulación del serotipo.
Los resultados de eficacia presentados aquí son consistentes con los del ensayo asiático diseñado de manera similar. En los dos estudios, la eficacia fue mayor frente a los serotipos 3 y 4 que contra los serotipos 1 y 2. En Asia, la eficacia contra el serotipo 2 fue del 35% después de la tercera inyección, que no fue significativa en comparación con el placebo, mientras que en este estudio, la estimación puntual fue de 42,3 y significativa. En los dos ensayos, las estimaciones puntuales de eficacia fueron similares en el análisis por protocolo y por intención de tratar (60,8% y 64,7%, respectivamente en este estudio, en comparación con el 56,5% y 54,8%, respectivamente, en Asia).
Las diferentes estimaciones de eficacia entre los niños con seropositividad y aquellos seronegativos en la línea de base también se observaron en los dos estudios. Como se informó anteriormente, los títulos de anticuerpos medios geométricos difirieron significativamente según el estado serológico basal, un factor que puede haber contribuido a la diferencia en la eficacia. La eficacia en el pequeño subgrupo de los niños que tenían estatus seronegativo al inicio del estudio fue de 43,2%, lo que no fue significativo en comparación con el placebo pero era similar a la del estudio de Asia (35,5%). Por otra parte, el perfil de seguridad de la vacuna no mostró una diferencia clínicamente significativa de acuerdo con el estado serológico durante el período de observación, aunque el poder para detectar la enfermedad grave entre los niños seronegativos fue limitado. Esta consistencia entre los estudios de eficacia doble es importante, dadas las diferencias epidemiológicas entre y dentro de las regiones.
En el estudio de los autores, la eficacia estimada entre inyecciones sugiere que algún tipo de protección puede ser proporcionada por la primera inyección. Sin embargo, la segunda y tercera vacunación aumentó las respuestas de anticuerpos en los niños sin exposición previa al dengue, que también podrían haber aumentado la calidad de la respuesta de anticuerpos (por ejemplo, avidez) y la duración de la protección. Las investigaciones planificadas de los mecanismos de protección otorgada por CYD-TDV en regiones donde la enfermedad es endémica pueden mejorar la comprensión de la contribución de cada dosis a la protección.
El estudio de fase 2b de un solo centro en Tailandia proporcionó las primeras ideas útiles sobre el rendimiento de la vacuna. En particular, proporcionó la primera evidencia de que la eficacia variaba según al serotipo a pesar de los niveles similares de anticuerpos. Esto destaca la necesidad de grandes estudios, multicéntricos, de fase 3 para probar las vacunas contra el dengue en investigación en escenarios epidemiológicos heterogéneos y obtener datos que confirmen la eficacia específica por serotipo.
Se observaron reducciones en las tasas de hospitalización y de dengue grave causado por cualquier serotipo durante la fase activa de ambos ensayos de fase 3. Este hallazgo es pertinente desde un punto de vista de salud pública, dada la carga debilitante del dengue en los hospitales durante las estaciones de transmisión endémica y los brotes epidémicos.
Los perfiles de seguridad y reactogenicidad de 25 meses de vigilancia activa fueron consistentes con informes previos que no identificaron mayores inconvenientes. No se identificó ningún patrón de eventos adversos graves.
La inmunogenicidad de la vacuna fue consistente con los datos anteriores de la región. Los títulos medios geométricos serotipo específicos de anticuerpos en el grupo de la vacuna no reflejaron la eficacia observada serotipo específica. Aunque este hallazgo pone de relieve el desafío de vincular las respuestas de anticuerpos funcionales con la eficacia, no le impide la identificación de un correlato de protección a través de un análisis más detallado de datos a nivel de paciente.
Una limitación de este estudio es que el estado serológico de dengue se evaluó en un subgrupo del 10% de los niños, de los cuales sólo aproximadamente el 20% fueron seronegativos. Por lo tanto, la eficacia y seguridad de las estimaciones para los niños con estado seronegativo se basaron en aproximadamente el 2% de la población de estudio. Además, este subgrupo fue matriculado durante los primeros meses de inscripción general. El ensayo PRNT50 se sabe que tiene reactividad cruzada entre serotipos, lo que hace difícil determinar la seropositividad específica de serotipo del dengue en los participantes con múltiples episodios de infección. Del mismo modo, no se pudo determinar el efecto de la eficacia de la vacuna en la inmunidad preexistente a la fiebre amarilla debido a la reactividad cruzada con el dengue en el ensayo PRNT50 para la fiebre amarilla, que se realizó como se indica en el protocolo (datos no mostrados). Otra limitación es que el perfil de seguridad que se describe es para un período de observación de 25 meses, aunque se está realizando un seguimiento de seguridad por 4 años adicionales.
La eficacia que se observó tanto en este estudio como en el de Asia refleja las características epidemiológicas específicas de cada país, en términos de virus circulante, incidencia, y exposición anterior. Serán necesarios estudios posteriores a la autorización y sistemas de vigilancia robustos para evaluar la eficacia de la vacuna y el efecto sobre las características clínicas y epidemiológicas de la enfermedad del dengue.
En general, los resultados de este estudio y del estudio de Asia proporcionan una imagen consistente de la eficacia y la seguridad de esta vacuna contra el dengue después de 25 meses de vigilancia activa en 10 países entre diferentes poblaciones (incluyendo una variedad de edades y orígenes étnicos) en las diferentes estaciones con diferentes serotipos circulantes y niveles de endemicidad.
Comentario: El presente estudio de fase 3, realizado por el patrocinador, aporta evidencia sobre la eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue. Señala que la vacuna CYD-TDV fue eficaz contra el DVC y el DVC severo, llevando a menores hospitalizaciones por esta causa en los 5 países latinoamericanos donde se realizó. Serán necesarios más estudios en diferentes escenarios de endemicidad del dengue, continuar evaluando los perfiles de seguridad a largo plazo y el impacto en la salud pública de diferentes poblaciones.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
Fuente:
Se están desarrollando varias vacunas candidatas contra el dengue. Como parte del desarrollo clínico de una vacuna tetravalente recombinante, viva, atenuada contra el dengue (CYD-TDV en inglés), se iniciaron ensayos clínicos dobles de fase 3 en Asia y América Latina para evaluar la eficacia de un esquema de tres dosis (administración a los 0, 6, y 12 meses) contra el dengue sintomático, virológicamente confirmado (DVC). El ensayo asiático en el que participaron niños de entre 2 y 14 años mostró una eficacia global de la vacuna del 56,5% luego de tres inyecciones, lo que aumentó la eficacia al 80,8% contra el dengue severo, según lo definido por el comité independiente de monitoreo de datos. Los reportes de los ensayos clínicos, que incluyeron 25 meses de vigilancia activa en el estudio de eficacia de Asia, no han mostrado problemas de seguridad importantes asociados con esta vacuna. Aquí los autores muestran los primeros resultados del ensayo de eficacia aleatorizado, ciego, controlado con placebo que incluyó a niños sanos de entre 9 y 16 años en cinco países de América Latina donde el dengue es endémico.
Métodos
Participantes del estudio y supervisión
Los métodos que los autores utilizaron en este estudio fueron similares a los utilizados en el ensayo asiático. Las principales diferencias fueron el rango de edad y el número de participantes.
Desde junio de 2011 hasta marzo de 2012, los autores inscribieron niños sanos de entre 9 y 16 años de un total de 22 centros en Colombia (9 centros), Brasil (5 centros), México (5 centros), Puerto Rico (2 centros), y Honduras (1 centro). Los autores seleccionaron los cinco países en base a la incidencia de dengue.
El ensayo cumplió con los principios de la Declaración de Helsinki, las guías de Buenas Prácticas Clínicas y regulaciones locales pertinentes. Los comités de revisión ética aprobaron el protocolo, las enmiendas, y los formularios de consentimiento y asentimiento y están revisando la conducción del trabajo en curso. Según las disposiciones locales, los padres o tutores dieron su consentimiento informado por escrito, y los participantes firmaron los formularios de asentimiento informado antes de la inscripción. Los detalles relativos a la realización del estudio y los análisis se proporcionan en el protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org.
El patrocinador del estudio, Sanofi Pasteur, diseñó el estudio, realizó el análisis de las muestras, y analizó los datos. El patrocinador y los investigadores fueron los encargados de la interpretación de los datos y de escribir el informe. Los investigadores fueron los encargados de la recolección de los datos. Los autores que eran empleados por Sanofi Pasteur tenían acceso completo a los datos del estudio. Todos estos autores responden por la integridad y la exactitud de los datos y los análisis. Los otros autores tuvieron acceso a los análisis estadísticos, pero no a los datos a nivel del participante debido a que la fase cegada hospitalaria del estudio está en curso. El primer borrador del manuscrito fue escrito por un médico empleado por MediCom Consult con financiación del patrocinador, y todos los autores proporcionaron una visión crítica para los sucesivos borradores y validaron la versión presentada.
Asignación al azar y cegamiento
Los autores asignaron a los niños en una proporción de 2:1 para recibir tres dosis de vacuna o placebo a los 0, 6 y 12 meses, utilizando una respuesta de voz interactiva o un sistema de respuesta en red. La aleatorización se realizó con el uso de bloques de seis permutados generados por ordenador, estratificados según el sitio de estudio y el grupo de edad (de 9 a 11 años o de 12 a 16 años). En cada país, antes de que se hicieran las asignaciones de grupo de estudio, los niños que se inscribieron durante los primeros 2 a 4 meses fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a un subgrupo de niños (lo que representó el 10% de los participantes de ese país) que fueron seguidos para la reactogenicidad y inmunogenicidad (para más detalles, véase la sección de Métodos en el anexo complementario, disponible en NEJM.org). Los investigadores, los participantes, sus padres, y el patrocinador desconocían las asignaciones de subgrupo. Las inyecciones de la vacuna o placebo fueron preparadas y administradas por miembros del personal que estaban al tanto del grupo de estudio asignado pero no estaban involucrados en las evaluaciones del estudio.
Intervenciones de estudio
La vacuna en investigación consta de cuatro virus recombinantes de la vacuna dengue (CYD 1 a 4), cada uno construido sustituyendo genes que codifican las proteínas de premembrana y de recubrimiento de los virus de la vacuna de la fiebre amarilla 17D con los de los virus del dengue de tipo salvaje. Estas formulaciones se combinaron en una única preparación conteniendo 5.0 log10 de dosis infecciosa de cultivo celular mediana (CCID50) por serotipo y se formularon como un polvo y solvente (cloruro de sodio 0,4%) para la suspensión. La vacuna se almacenó a una temperatura entre 2°C y 8°C y se reconstituyó inmediatamente antes de la administración. El placebo fue una solución de cloruro de sodio al 0,9%. Las dosis de vacuna o placebo se administraron por vía subcutánea por encima del deltoides.
ProcedimientosSe programaron visitas para todos los niños a los 0, 6, y 12 meses para la vacunación y al mes 13 para el seguimiento y la toma de muestras de sangre. Además, los niños fueron contactados por teléfono o tuvieron una visita domiciliaria en los meses 18 y 25 para su seguimiento. Los chicos en los subgrupos reactogenicidad e inmunogenicidad tuvieron visitas programadas en los meses 1, 7, y 13 para la evaluación, y las muestras de sangre de estos niños se obtuvieron en los meses 0, 7, 13, y 25 y se realizaron pruebas específicas de anticuerpos serotipo específicos de dengue. Esta evaluación se realizó en un laboratorio central por medio de una prueba de neutralización por reducción de placa y una reducción del 50% en el recuento de placa como punto final de neutralización (PRNT50 en inglés), con el uso de procedimientos operativos estándar.
La vigilancia activa comenzó el día de la primera inyección y continuó hasta el mes 25. Durante los contactos semanales, se les recordó a los niños o sus padres o tutores que visitaran el centro de salud o el centro del estudio en caso de enfermedad febril aguda (temperatura ≥38°C en ≥2 días consecutivos) y fueron provistos de un termómetro y una tarjeta recordatorio para registrar la temperatura. La tarjeta incluía instrucciones sobre cómo medir y registrar la temperatura en caso de fiebre.
Los autores obtuvieron dos muestras de sangre de cualquier niño que tuviera una enfermedad febril aguda para confirmar la presencia de dengue: una muestra obtenida dentro de los 5 días después del inicio de la fiebre (muestra aguda) y una segunda muestra obtenida 7 a 14 días más tarde (muestra convaleciente). En las muestras agudas, los autores usaron una reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa cuantitativa (RCP-TR) para probar el DVC y un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas para probar la presencia del antígeno de la proteína 1 no estructural del dengue, de acuerdo con las guías de la Organización Mundial de la Salud (OMS), como se describe previamente. El episodio de enfermedad fue clasificado como DVC si alguna prueba era positiva.
Para cada enfermedad febril aguda, los autores registraron los síntomas clínicos, los resultados de laboratorio, y los resultados de los estudios de imagen utilizando un formulario electrónico normatizado de informe de caso. Los autores obtuvieron información sobre los pacientes hospitalizados de las historias clínicas y actualizaron la información en la base de datos hasta el alta. Un comité de monitoreo de datos independiente realizó una revisión ciega de cada caso en base a la información en la base de datos y evaluó la gravedad de la infección utilizando criterios predefinidos. El comité podría solicitar a los investigadores información adicional. Los casos se evaluaron para la fiebre hemorrágica del dengue según los criterios de las guías de la OMS 1997 utilizando un programa escrito por el departamento de bioestadística de Sanofi Pasteur.
Revisión del comité de monitoreo
El comité de monitoreo de datos revisó periódicamente los casos de dengue y los datos de seguridad, incluyendo todos los eventos adversos graves y las muertes. Para cada reunión, un estadístico externo independiente que no era un miembro del comité se encargó de conducir un análisis no cegado y de presentar los hallazgos de una manera semicegada, como fue ideado por el comité, a los efectos de detectar signos. A lo largo del ensayo, los estadísticos externos utilizaron un código incorrecto para transformar los datos en no cegados. Se detectó este error al final del estudio, en ese momento el comité revisó los análisis no cegados correctos y confirmó las conclusiones de seguridad reportadas aquí.
Resultados del estudio
El resultado primario fue la eficacia de la vacuna contra el DVC sintomático, independientemente de la gravedad de la enfermedad o serotipo infectante, que ocurrió entre el mes 13 y 25 en los niños que habían recibido las tres inyecciones de acuerdo con el protocolo y que no tenían ninguna de las desviaciones del protocolo en una lista pre-especificada (análisis por protocolo).
Los resultados secundarios incluyeron la eficacia de la vacuna contra el DVC causado por cada serotipo que se produjo en cualquier momento del mes 0 a 25 en la población por intención de tratar (es decir, los participantes que habían recibido 1 o más inyecciones) y la eficacia contra cada serotipo para los episodios que se producen del mes 13 al 25 en la población modificada por protocolo (es decir, los participantes que habían recibido las tres dosis, independientemente de las desviaciones del protocolo). La eficacia también se evaluó de acuerdo al grupo de edad, el estado serológico del dengue al inicio del estudio, y el país en la población con intención de tratar. Adicionalmente, los autores estimaron la eficacia de la vacuna contra el dengue grave (de acuerdo con los criterios del comité de monitorización de datos) y contra cualquier grado de fiebre hemorrágica por dengue (en base a los criterios OMS de 1997), así como el número de hospitalizaciones por DVC. Los autores también analizaron la eficacia de la vacuna entre la primera dosis y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis. Se realizó un análisis de sobrevida exploratoria de Kaplan-Meier. Se documentaron, evaluaron y reportaron con prontitud todos los eventos adversos graves que se produjeron en cualquier momento a los comités de ética y a las autoridades reguladoras.
En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, los objetivos adicionales fueron describir la inmunogenicidad de la vacuna (en base a los resultados de PRNT50) y la reactogenicidad, incluyendo las reacciones en el sitio de inyección y las reacciones sistémicas solicitadas y las reacciones adversas no solicitadas después de cada dosis. Todos los análisis fueron pre- especificados.
Análisis estadístico
Los autores estimaron que el enrolamiento de 20875 niños, con una proporción 2:1 en las asignaciones al grupo vacuna y al grupo placebo, daría lugar a la identificación de 57 casos de DVC y proporcionaría un poder del 90% o más para mostrar eficacia de la vacuna de más del 25%, asumiendo una eficacia real de la vacuna del 70% después de tres inyecciones, un nivel alfa de un solo lado del 2,5%, y un límite inferior del intervalo de confianza del 95% de más de 25%. En estos cálculos, los autores asumieron una tasa de abandono del 20% y una incidencia de enfermedad del 0,64%. La incidencia asumida se basa en las tasas de incidencia media de dengue en los 4 ó 5 años antes del enrolamiento, de acuerdo a los datos de vigilancia pasiva proporcionados por los municipios en los que se llevó a cabo el estudio.
Los autores utilizaron el número de casos (es decir, los niños con uno o más episodios de DVC) para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC y la persona-tiempo acumulado en riesgo para calcular la densidad de incidencia (el número de casos por 100 personas-año en riesgo) en cada grupo. Los autores utilizaron el método mencionado anteriormente para calcular la eficacia de la vacuna contra el DVC severo o contra cualquier grado de fiebre hemorrágica de dengue. Se calculó el riesgo relativo de hospitalización por DVC como la relación de la incidencia anual en el grupo vacuna con la del grupo control, lo que se presenta aquí como eficacia de la vacuna (1 menos el riesgo relativo). Los autores calcularon intervalos de confianza del 95% de dos caras para la eficacia de la vacuna y el riesgo relativo utilizando la prueba exacta descripta por Breslow y Day. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, la probabilidad de observar un evento adverso con una incidencia real del 0,23% fue del 95% en el grupo vacuna.
Resultados
Población de estudio
Un total de 20869 niños entre los 9 y los 16 años fueron asignados para recibir ya sea vacuna (13920) o placebo (6949). Un total de 2000 de estos niños fueron asignados al subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad: 1334 en el grupo vacuna y 666 en el grupo control. Los números de participantes de cada país fueron los siguientes: Colombia, 9743 (921 en el subgrupo); Brasil, 3548 (300 en el subgrupo); México, 3464 (327 en el subgrupo); Honduras, 2799 (300 en el subgrupo); y Puerto Rico, 1315 (152 en el subgrupo). Más del 95% de los participantes en cada grupo recibió las tres inyecciones, y 90% en cada grupo fue incluido en el protocolo de análisis de eficacia.
Al inicio del estudio, los dos grupos de estudio fueron similares con respecto a la edad y la proporción de sexo. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, el 79,4% de los niños tenía una respuesta preexistente contra uno o más serotipos de DVC en las pruebas PNRT50: 724 de 967 niños (74,9%) que tenían de 9 a 11 años y 819 de 977 niños (83,8%) que tenían de 12 a 16 años.
Incidencia de DVC
Se informó un total de 10053 episodios febriles, con muestras de sangre recogidas en el 99,9% de los episodios, incluyendo 8965 muestras (89,2%) recolectadas dentro de los 5 días después del inicio de la fiebre. Se diagnosticó DVC en 668 episodios entre 662 niños (3 niños de cada grupo tuvieron dos episodios). En el grupo control, la incidencia global de DVC fue de 3,8 casos por 100 personas-año en riesgo entre los meses 13 y 25 y de 2,9 casos por 100 personas-año durante todo el período de 25 meses, con una variación en la incidencia y los serotipos entre los países.
Eficacia de la vacuna
En el análisis por protocolo, la eficacia de la vacuna fue del 60,8% (intervalo de confianza [IC] 95%, 52 a 68), en base a 176 casos de DVC en el grupo vacuna y 221 en el grupo control que se diagnosticaron más de 28 días después de la tercera dosis (resultado primario). En el análisis por intención de tratar, que incluyó a todos los niños que habían recibido al menos una inyección del mes 0 al mes 25, la eficacia de la vacuna fue del 64,7% (IC del 95%, 58,7 a 69,8). Además, se observó la eficacia entre la primera y la segunda dosis y entre la segunda dosis y la tercera dosis y durante todo el período de 25 meses.
La eficacia fue mayor para el serotipo 4 y menor para el serotipo 2. Para los cuatro serotipos, el límite menor del intervalo de confianza del 95% para la eficacia de la vacuna fue más de 0 tanto en el análisis por protocolo como en el análisis por intención de tratar. La eficacia fue similar en los dos grupos de edad y fue del 83,7% (IC 95%, 62,2-93,7) en los niños que tenían anticuerpos contra el dengue en la línea de base, en comparación con el 43,2% (IC 95% -61,5 a 80) entre aquellos que no los tenían. La eficacia de la vacuna varió de acuerdo al país.
Hubo 17 hospitalizaciones por DVC después de al menos una inyección en el grupo de la vacuna, en comparación con 43 hospitalizaciones en el grupo control, para una eficacia de la vacuna del 80,3% (IC 95%, 64,7-89,5). Entre los niños que fueron hospitalizados, se detectaron los cuatro serotipos, y menos niños en el grupo vacuna que en el grupo control tuvieron algún tipo de hemorragia, manifestaciones viscerales o pérdida de plasma con signos clínicos. La duración media de la hospitalización fue de 6 días en el grupo de vacuna y de 4 días en el grupo control, una diferencia que no fue significativa.
Hubo 12 casos de dengue grave: 1 en el grupo vacuna (serotipo 1) y 11 en el grupo control (3 casos de serotipo 1, 4 casos de serotipo 2, 3 casos de serotipo 3, y 1 caso de serotipo 4). La eficacia contra el dengue grave fue del 95,5% (IC 95%, 68,8-99,9) después de la primera inyección y del 91,7% (IC 95%, 31,4-99,8) después de la tercera inyección. Once de los pacientes con DVC severo tuvieron fiebre hemorrágica por dengue (según la definición de la OMS): 1 paciente en el grupo vacuna (grado 2) y 10 pacientes en el grupo control (2 pacientes con grado 1 y 8 pacientes con grado 2). La eficacia contra la fiebre hemorrágica del dengue fue del 95% (IC 95%, 64,9-99,9) después de la primera inyección y del 90% (IC 95%, 10,7-99,8) después de la tercera inyección. El único episodio de fiebre hemorrágica del dengue en el grupo vacuna fue clasificado como grave en base a los resultados de laboratorio solamente; el niño no fue hospitalizado.
Seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad
Se reportaron eventos adversos graves en los 28 días después de una inyección en 121 niños: 81 de 13915 niños (0,6%) en el grupo vacuna y 40 de 6939 (0,6%) en el grupo control. No se produjeron muertes durante este período. Durante todo el período de estudio, las tasas de eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos, siendo los eventos más comunes las infecciones y las lesiones consideradas no relacionadas con la vacunación. Se informaron doce muertes (seis en cada grupo), que se consideraron no relacionadas con la vacuna. En el grupo de vacuna, cuatro muertes se debieron a accidentes, una se debió a insuficiencia respiratoria 9 meses después la tercera inyección, y una se debió a vasculitis sistémica con insuficiencia renal 10 meses después de la tercera inyección.
Cuatro eventos adversos graves se consideraron relacionados con la vacuna por los investigadores: tres en el grupo vacunado (un ataque de asma moderado 16 horas después de la primera inyección, urticaria alérgica 4 horas después de la segunda inyección, y polineuropatía periférica aguda asociada a meningitis viral 3 días después de la primera inyección, sin virus de la vacuna detectable en las muestras) y uno en el grupo control (alteración de la visión transitoria 1 día después de la primera inyección). Un quinto evento adverso grave en el grupo de la vacuna (convulsiones no especificadas 18 horas después de la primera inyección, sin virus de la vacuna detectable en las muestras) se consideró relacionado con la vacuna por el patrocinador. Los cinco niños se recuperaron totalmente sin secuelas. No hubo casos de enfermedades viscerotrópicas o neurotrópicas (eventos adversos de especial interés, ya que esta vacuna se basa en la columna vertebral del virus de la vacuna de la fiebre amarilla), o de reacciones anafilácticas graves relacionadas con la vacuna. En el subgrupo reactogenicidad e inmunogenicidad, la tasa y el perfil de reacciones solicitadas y eventos adversos no solicitados fueron similares en los grupos vacuna y placebo.
La media de títulos de anticuerpos geométricos contra cada serotipo aumentó después de la vacunación en el grupo de la vacuna, pero no en el grupo control. Entre los niños con estado seronegativo al inicio del estudio, la media de títulos de anticuerpos geométricos se incrementó después de la segunda y tercera dosis de la vacuna, pero los aumentos fueron inferiores a los de los niños con estado seropositivo al inicio del estudio.
Discusión
En este estudio, los autores encontraron que la vacuna CYD-TDV tuvo una eficacia del 60,8% frente al DVC sintomático después de un programa de vacunación de tres dosis en niños entre los 9 y los 16 años de edad (resultado primario). También encontraron eficacia serotipo específica contra los cuatro serotipos, incluyendo el serotipo 2. Además, se observó una eficacia del 80,3% frente a la hospitalización por dengue y del 95,5%, frente al dengue grave durante el período de 25 meses. Los autores no identificaron problemas de seguridad o pruebas de enfermedad más severa en los casos en progreso en el grupo vacuna durante el período de vigilancia de 25 meses. Se observó mayor eficacia en los niños con un estado seropositivo al inicio del estudio que en aquellos seronegativos (83,7% vs. 43,2%). Las diferencias en la eficacia de acuerdo al país probablemente se explican por diferencias en los niveles de anticuerpos de referencia y en la circulación del serotipo.
Los resultados de eficacia presentados aquí son consistentes con los del ensayo asiático diseñado de manera similar. En los dos estudios, la eficacia fue mayor frente a los serotipos 3 y 4 que contra los serotipos 1 y 2. En Asia, la eficacia contra el serotipo 2 fue del 35% después de la tercera inyección, que no fue significativa en comparación con el placebo, mientras que en este estudio, la estimación puntual fue de 42,3 y significativa. En los dos ensayos, las estimaciones puntuales de eficacia fueron similares en el análisis por protocolo y por intención de tratar (60,8% y 64,7%, respectivamente en este estudio, en comparación con el 56,5% y 54,8%, respectivamente, en Asia).
Las diferentes estimaciones de eficacia entre los niños con seropositividad y aquellos seronegativos en la línea de base también se observaron en los dos estudios. Como se informó anteriormente, los títulos de anticuerpos medios geométricos difirieron significativamente según el estado serológico basal, un factor que puede haber contribuido a la diferencia en la eficacia. La eficacia en el pequeño subgrupo de los niños que tenían estatus seronegativo al inicio del estudio fue de 43,2%, lo que no fue significativo en comparación con el placebo pero era similar a la del estudio de Asia (35,5%). Por otra parte, el perfil de seguridad de la vacuna no mostró una diferencia clínicamente significativa de acuerdo con el estado serológico durante el período de observación, aunque el poder para detectar la enfermedad grave entre los niños seronegativos fue limitado. Esta consistencia entre los estudios de eficacia doble es importante, dadas las diferencias epidemiológicas entre y dentro de las regiones.
En el estudio de los autores, la eficacia estimada entre inyecciones sugiere que algún tipo de protección puede ser proporcionada por la primera inyección. Sin embargo, la segunda y tercera vacunación aumentó las respuestas de anticuerpos en los niños sin exposición previa al dengue, que también podrían haber aumentado la calidad de la respuesta de anticuerpos (por ejemplo, avidez) y la duración de la protección. Las investigaciones planificadas de los mecanismos de protección otorgada por CYD-TDV en regiones donde la enfermedad es endémica pueden mejorar la comprensión de la contribución de cada dosis a la protección.
El estudio de fase 2b de un solo centro en Tailandia proporcionó las primeras ideas útiles sobre el rendimiento de la vacuna. En particular, proporcionó la primera evidencia de que la eficacia variaba según al serotipo a pesar de los niveles similares de anticuerpos. Esto destaca la necesidad de grandes estudios, multicéntricos, de fase 3 para probar las vacunas contra el dengue en investigación en escenarios epidemiológicos heterogéneos y obtener datos que confirmen la eficacia específica por serotipo.
Se observaron reducciones en las tasas de hospitalización y de dengue grave causado por cualquier serotipo durante la fase activa de ambos ensayos de fase 3. Este hallazgo es pertinente desde un punto de vista de salud pública, dada la carga debilitante del dengue en los hospitales durante las estaciones de transmisión endémica y los brotes epidémicos.
Los perfiles de seguridad y reactogenicidad de 25 meses de vigilancia activa fueron consistentes con informes previos que no identificaron mayores inconvenientes. No se identificó ningún patrón de eventos adversos graves.
La inmunogenicidad de la vacuna fue consistente con los datos anteriores de la región. Los títulos medios geométricos serotipo específicos de anticuerpos en el grupo de la vacuna no reflejaron la eficacia observada serotipo específica. Aunque este hallazgo pone de relieve el desafío de vincular las respuestas de anticuerpos funcionales con la eficacia, no le impide la identificación de un correlato de protección a través de un análisis más detallado de datos a nivel de paciente.
Una limitación de este estudio es que el estado serológico de dengue se evaluó en un subgrupo del 10% de los niños, de los cuales sólo aproximadamente el 20% fueron seronegativos. Por lo tanto, la eficacia y seguridad de las estimaciones para los niños con estado seronegativo se basaron en aproximadamente el 2% de la población de estudio. Además, este subgrupo fue matriculado durante los primeros meses de inscripción general. El ensayo PRNT50 se sabe que tiene reactividad cruzada entre serotipos, lo que hace difícil determinar la seropositividad específica de serotipo del dengue en los participantes con múltiples episodios de infección. Del mismo modo, no se pudo determinar el efecto de la eficacia de la vacuna en la inmunidad preexistente a la fiebre amarilla debido a la reactividad cruzada con el dengue en el ensayo PRNT50 para la fiebre amarilla, que se realizó como se indica en el protocolo (datos no mostrados). Otra limitación es que el perfil de seguridad que se describe es para un período de observación de 25 meses, aunque se está realizando un seguimiento de seguridad por 4 años adicionales.
La eficacia que se observó tanto en este estudio como en el de Asia refleja las características epidemiológicas específicas de cada país, en términos de virus circulante, incidencia, y exposición anterior. Serán necesarios estudios posteriores a la autorización y sistemas de vigilancia robustos para evaluar la eficacia de la vacuna y el efecto sobre las características clínicas y epidemiológicas de la enfermedad del dengue.
En general, los resultados de este estudio y del estudio de Asia proporcionan una imagen consistente de la eficacia y la seguridad de esta vacuna contra el dengue después de 25 meses de vigilancia activa en 10 países entre diferentes poblaciones (incluyendo una variedad de edades y orígenes étnicos) en las diferentes estaciones con diferentes serotipos circulantes y niveles de endemicidad.
Comentario: El presente estudio de fase 3, realizado por el patrocinador, aporta evidencia sobre la eficacia de una vacuna tetravalente contra el dengue. Señala que la vacuna CYD-TDV fue eficaz contra el DVC y el DVC severo, llevando a menores hospitalizaciones por esta causa en los 5 países latinoamericanos donde se realizó. Serán necesarios más estudios en diferentes escenarios de endemicidad del dengue, continuar evaluando los perfiles de seguridad a largo plazo y el impacto en la salud pública de diferentes poblaciones.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
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