Introducción
La urticaria en una afección cutánea común. Se define como la aparición de habones pruriginosos transitorios (Fig. 1 a) y/o inflamación más profunda de la piel (angioedema) (Fig. 1 b).
Aunque ya conocida desde tiempos ancestrales, muchos aspectos, en especial con respecto a la fisiopatología de varios subtipos de urticaria y por ende su tratamiento óptimo, aún persisten poco claros. Las formas de urticaria crónica, tales como la urticaria crónica espontánea y las variantes de urticaria inducible, siguen un curso que abarca muchos años o incluso décadas. La calidad de vida del paciente se afecta de manera sustancial, y resulta además en costos tremendos (ausentismo escolar o laboral, cambio frecuente de médicos, hospitalizaciones, y otros). Hasta hace poco, los antihistamínicos H1 a dosis estándar representaban el único tratamiento aprobado disponible. En Marzo de 2014, el anticuerpo monoclonal IgE humanizado omalizumab se agregó al armamento de agentes terapéuticos aprobados para la urticaria crónica espontánea que no responde a antihistamínico H1.
Definición, fisiopatología, clasificación y características
La urticaria se define por la aparición de habones pruriginos transitorios y/o angioedema. De manera fisiopatológica, la liberación de diversos mediadores por los mastocitos activados subepidérmicos (también granulocitos basófilos) desempeña un papel primordial. La histamina liberada produce vasodilatación local y aumento de la permeabilidad capilar, que resulta en edema intercutáneo (habón) o subcutáneo (angioedema). Además, la activación de los nervios sensoriales conduce a prurito y eritema reflejo. A diferencia de los habones, que por lo general desaparecen después de unas pocas horas, el angioedema con frecuencia persiste durante 1-3 días y tiende a ser doloroso.
En general, la urticaria mediada por mastocitos (inducida por histamina) puede ser causada por diversos factores desencadenantes: alérgicos (mediada por IgE), seudoalérgicos (no mediada por IgE), físicos, infecciosos, autorreactivos, paraneoplásicos, sicológicos, y por un aumento en la temperatura corporal central. En la mayoría de las variantes de urticaria, el mecanismo de activación de los mastocitos es desconocido. De acuerdo a los conocimientos actuales, los mecanismos mediados por IgE son prácticamente irrelevantes en todas las otras formas de urticaria a excepción de la urticaria aguda.
La clasificación actual distingue la urticaria espontánea de las formas inducibles (Tabla 1), esta última incluye variantes físicas y especiales. Una combinación de varios subtipos es posible como, por ejemplo, la que se muestra por la concurrencia frecuente de urticaria facticia y urticaria crónica espontánea. La urticaria crónica espontánea y las variantes de urticaria crónica inducible tienen un curso muy prolongado, que de manera potencial abarca muchos años e incluso décadas (Tabla 1). El término urticaria “idiopática” ya no se recomienda.
No existen datos válidos sobre la prevalencia de formas individuales de urticaria. La prevalencia global de la urticaria se estima entre 1 a 1.5% en la población general y 3% en los pacientes dermatológicos. Las formas de urticaria espontánea son más comunes. Con una prevalencia de 15-20%, la urticaria aguda espontánea representa la forma más común, y afecta de manera predominante niños, adolescentes y adultos jóvenes (aunque de forma potencial ocurre a cualquier edad), así como en individuos atópicos. La urticaria crónica espontánea, por otra parte, afecta de forma primaria a mujeres de mediana edad con una prevalencia global de 0.5%. En cuanto a las formas inducibles de urticaria, la urticaria por presión retardada muestra una preponderancia masculina, mientras que la urticaria colinérgica y la urticaria por frío afectan a ambos sexos por igual. Los habones tamaño de alfiler son un sello de la urticaria colinérgica (Tabla 1). Los disparadores y otras características se enlistan en la Tabla 1.
Durante el proceso de actualización de las guías internacionales más recientes (Noviembre de 2012), hubo consenso en ya no clasificar la urticaria inducida por el ejercicio/anafilaxia como urticaria sino como anafilaxia. La existencia de la urticaria adrenérgica es controversial.
Diagnostico diferencial
El diagnóstico diferencial de la urticaria espontánea incluye, por ejemplo, la etapa inicial del pénfigo bulloso, la escabiasis y otras reacciones a artrópodos, las diversas formas de eritemas figurados, el síndrome de Sweet, y el eritema elevatum diutinum; en el embarazo, también la erupción polimorfa del embarazo (PUPPP) y el pénfigo gestacional.
Otros diagnósticos diferenciales se deben tomar en consideración, sobre todo en caso de lesiones individuales persistentes, ausencia de prurito, o edema del tejido profundo. Las lesiones individuales de urticaria que persisten durante más de 24 horas (con observación de la progresión después de marcar los bordes) y que muestran un componente hemorrágico ohiperpigmentación residual necesitan una evaluación histopatológica para descartar vasculitis urticarial. En pacientes mayores, la dermatitis urticarial tiene que diferenciarse, caracterizada por lesiones pruriginosas, en parte urticaria y en parte eccematosa, con placas que persisten durante más de 24 horas. La afectación epidérmica, sin embargo, permite la diferenciación de urticaria.
En caso de prurito de menor importancia y la falta de respuesta a los antihistamínicos H1, se tienen que excluir síndromes autoinflamatorios con lesiones cutáneas que cursan con urticaria, que se caracterizan por fiebre persistente o recurrente. Los síndromes autoinflamatorios dominantes con una mutación en NLRP3 (dominio 3 del dominio de oligomerización que fija nucleótidos que contiene repeticiones ricas en leucina) incluyen síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS) causados por una mutación de CIAS1 (síndrome 1 autoinflamatorio inducido por el frío) en el cromosoma 1q44 (que codifica la criopirina). Estos incluyen el síndrome de autoinflamatorio familiar inducida por frío (FCAS, también denominado urticaria familiar por frío), NOMID (enfermedad inflamatoria multisistémica de comienzo neonatal), y el síndrome de Muckle-Wells (MWS) con urticaria, fiebre periódica, sordera, nefropatía y amiloidosis. El síndrome de Schnitzler adquirido, caracterizado por artralgias, fiebre periódica, y gammopatía monoclonal IgM, o la enfermedad de Still del adulto son mucho más comunes de lo que los síndromes hereditarios autoinflamatorios. Para algunos síndromes autoinflamatorios mediados por la IL-1, los anticuerpos anticitocinas están disponibles para su terapéutica. El antagonista del receptor de la IL-1 anakinra y el anticuerpo IL-1ß canakinumab, por ejemplo, se aprobaron para el CAPS e incluso NOMID, MWS, y FCAS.
En caso de angioedema sin ronchas superficiales concomitantes, el angioedema mediado por bradicinina, provocado de manera potencial por fármacos (inhibidores de la ECA o sartanos) o causado por deficiencia del inhibidor de la esterasa C1 (hereditaria o adquirida), debe tomarse en cuenta.
Las inflamaciones persistentes sin habones (en especial del labio superior) deben llevar a la consideración de las reacciones inflamatorias granulomatosas crónicas como la queilitis granulomatosa, el síndrome Melkersson-Rosenthal, y la sarcoidosis.
Estudio diagnóstico de la urticaria
El estudio diagnóstico se basa en una historia completa y estructurada, que tiene en cuenta los posibles factores desencadenantes. Después de hacer una breve historia, la mayoría de los tipos de urticaria pueden diagnosticarse de manera fácil de un vistazo. Incluso si el paciente no presenta lesiones actuales de la piel, el diagnóstico puede basarse de forma exclusiva en una historia típica. En la urticaria crónica espontánea, pueden ser útiles un diario paciente que documente los alimentos ingeridos, los medicamentos recetados, y las actividades. El estudio diagnóstico también incluye un examen físico y la comprobación de dermografismo. Los estudios adicionales se orientan hacia el subtipo de urticaria y se enlistan en la Tabla 2.
Los ensayos para la evaluación de autorreactividad, como la prueba del suero autólogo, los autoanticuerpos contra FcεRIα y los anticuerpos antitiroideos, se limitan a facilitar la subclasificación de la urticaria crónica espontánea pero actualmente no ofrecen beneficios terapéuticos. Medidas diagnósticas potenciales adicionales que no se solicitan de forma habitual incluyen ANA (en especial en vasculitis urticarial para descartar lupus eritematoso), biopsia (en lesiones individuales que persisten durante más de 24 horas, con el fin de diferenciar de la dermatitis urticarial, el pénfigo bulloso, la vasculitis urticarial, la mastocitosis cutánea), los niveles basales de triptasa sérica (para excluir mastocitosis), las pruebas de huevos de parásitos en las heces (en caso de eosinofilia, IgE total elevada, sospecha de parasitosis), los anticuerpos IgE específicos (en el caso de presuntos desencadenantes mediados por IgE, predominantemente en la urticaria intermitente).
Con respecto a las formas inducibles de urticaria, se recomiendan las pruebas físicas estandarizadas para diagnosticar de forma acertada el subtipo y determinar el umbral del estímulo. La cuestión de si se realiza un estudio diagnóstico adicional, como en la urticaria crónica espontánea, es polémica. Sin embargo, en algunos casos, los disparadores tratables (infección crónica persistente) pueden identificarse, lo que resulta en la mitigación o la resolución de la urticaria. Hasta el momento, no hay indicación para autorreactividad (prueba de suero autólogo positivo o detección de autoanticuerpos contra la IgE o el receptor de alta afinidad de la IgE) en la urticaria inducible.
Herramientas de diagnóstico útiles
Numerosas herramientas de diagnóstico demostraron ser útiles en la evaluación de la gravedad y la calidad de vida en los pacientes afectados, en especial con la urticaria crónica espontánea. Demostraron ser particularmente útiles en la evaluación de la respuesta terapéutica y se incorporaron en las guías actuales.
Tratamiento de la urticaria
De acuerdo con el consenso internacional, cualquier tratamiento debe estar orientado a la consecución de la libertad completa de los síntomas.
Las opciones terapéuticas incluyen el tratamiento y la eliminación de las causas (por ejemplo, la erradicación de Helicobacter, evitar el ácido acetilsalicílico, la interrupción de los inhibidores de la ECA o IECAS en el caso del angioedema), la inhibición de la liberación de mediadores por los mastocitos (corticosteroides, fototerapia, ciclosporina A), e inhibir el efecto de los mediadores en el órgano diana (antihistamínicos H1, antagonistas de los leucotrienos). Mientras que algunos agentes exhiben efectos en múltiples niveles, el mecanismo exacto de acción de muchos fármacos no se conoce por completo.
Aunque la terapia tópica no es eficaz, muchos pacientes prefieren el uso de esta forma de tratamiento, además de la terapia sistémica. En este contexto, los agentes tópicos antiprurito y refrescantes, por ejemplo lociones y cremas que contiene polidocanol (3-5%), demostraron ser adecuados. Debido al potencial de sensibilización, no se recomiendan antihistamínicos tópicos.
Urticaria aguda (y también la exacerbación de la urticaria crónica)
La urticaria espontánea aguda autolimitada por lo general se trata de forma sintomática. En ausencia de angioedema mortal y síntomas generales (hipotensión, sensación de edema, disnea, náuseas/vómitos), los antihistamínicos H1, posiblemente en una dosis más alta (hasta 4 veces), son suficientes por lo general. Si no hay respuesta, los corticosteroides orales adicionales (hasta 50 mg de prednisolona equivalente por día) durante un máximo de 10 días, pueden ser útiles.
Los desencadenantes identificables, tales como fármacos (AINES) o alérgenos, se deben evitar y las infecciones agudas deben tratarse de manera adecuada. El tratamiento hospitalario se indica en caso de disnea, alteración circulatoria, urticaria generalizada grave y angioedema mortal.
En caso de síntomas que amenazan la vida (angioedema oral/faríngeo), alteración circulatoria, disnea, náuseas y urticaria generalizada, se deben administrar de forma inmediata antihistamínicos H1 intravenosos (sólo están disponibles agentes de primera generación para uso IV: clemastina, dimetindeno, prometazina) y corticosteroides (de acuerdo a la gravedad de síntomas 100-250 mg de prednisolona equivalente, posiblemente incluso mayor). La progresión posterior en términos de choque anafiláctico tiene que contrarrestarse con la administración oportuna de epinefrina.
Urticaria crónica espontánea
En 2009, las guías internacionales de urticaria propusieron el primer algoritmo de tratamiento para la urticaria crónica espontánea, que se actualizó según el consenso internacional (Fig. 2). El primer paso del tratamiento del algoritmo incluye dosis estándar de antihistamínicos H1 no sedantes o poco sedantes para el control de los síntomas (en orden alfabético: azelastina, bilastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, mizolastina y rupatadina) (Tabla 3). La administración regular, posiblemente en dosis múltiples durante el transcurso del día, es más eficaz que el uso PRN. A una dosis estándar, sin embargo, la remisión completa de los síntomas sólo se puede lograr en muy pocos pacientes. Si no hay una resolución de los síntomas dentro de dos semanas con una dosis estándar, el siguiente paso del algoritmo de tratamiento recomienda un aumento máximo de 4 veces de la dosis (uso fuera de la etiqueta), se deben considerar los efectos secundarios potenciales. Debido a la variación de la respuesta individual a ciertos antihistamínicos H1, también puede ser útil tratar diferentes antihistamínicos H1 (posiblemente en dosis más elevadas).
En el tratamiento de la urticaria grave recurrente, los antihistamínicos pueden prescribirse a expensas del seguro de salud estatuario, de acuerdo con el artículo 34, del Código V Social Alemán. En el caso de la continua falta de respuesta, el tercer paso del algoritmo actual internacional de tratamiento incluye de forma adicional (además de antihistamínicos H1) el omalizumab (anticuerpo monoclonal anti-IgE), la ciclosporina A (inmunosupresor), o el montelukast (antagonista del receptor de leucotrienos) (Fig. 2). En el momento del consenso de las guías (Noviembre de 2012), ninguna de las tres opciones mencionadas estaba aprobada para la urticaria. Esto cambió en Marzo de 2014, cuando el omalizumab, ya aprobado para el asma alérgica grave, también se aprobó en una dosis de 300 mg SC cada 4 semanas, para adultos y niños (12 años y mayores) con urticaria crónica resistente a antihistamínicos H1. Hasta ahora, el mecanismo exacto de su acción en la urticaria no está claro, pero se sugirió la desactivación de mastocitos/basófilos. Los datos disponibles indican que no hay necesidad de reducción de la dosis debido a la edad (12-75 años), el origen étnico, el género, el peso corporal, el índice de masa corporal, los niveles de referencia de la IgE, los autoanticuerpos anti-FcεRI, o la administración simultánea de antihistamínicos H2 o antagonistas de receptores de leucotrienos. In vivo e in vitro, el omalizumab forma complejos de tamaño limitado con la IgE. El depósito de complejos y los complejos con un peso molecular de más de un millón de Daltons no se describen in vitro ni in vivo.
La aprobación se hizo de acuerdo a ensayos aleatorizados y controlados con placebo en más de 1,000 pacientes, de entre 12 y 75 años, con urticaria crónica espontánea. Así, el omalizumab representa el agente terapéutico con mayor evidencia. Una respuesta clínicamente relevante puede por lo general verse dentro de una a dos semanas después de la administración subcutánea inicial de omalizumab, a diferencia del asma, en donde una respuesta clínica sólo se puede esperar después de 12 a 16 semanas. En comparación con el grupo placebo (5-9%), la respuesta completa (completa libertad de los síntomas; Puntuación de Actividad de la Urticaria 7 [UAS7] = 0) se logró en 34-44% de los pacientes en el grupo de omalizumab. Los estudios no revelaron nuevos riesgos de seguridad, además de los ya vistos en el asma alérgica grave. Hasta ahora, las reacciones anafilácticas no se describieron en pacientes con urticaria tratados con omalizumab.
Con respecto a las alternativas fuera de etiqueta de las indicaciones recomendadas en el algoritmo de tratamiento, existe una buena evidencia para la ciclosporina A (2.5-5 mg/kg de peso corporal por día), con una respuesta terapéutica que por lo general ocurre dentro de 4-6 semanas. Los efectos secundarios potenciales de la ciclosporina A incluyen hipertensión arterial, deterioro de la función renal y hepática, inmunosupresión, así como un mayor riesgo de malignidad, lo que requiere pruebas de laboratorio regulares y chequeos. Aunque la evidencia del montelukast, un antagonista del receptor de leucotrienos con relativamente pocos efectos secundarios, a una dosis de 10 mg por día está menos documentada en urticaria, algunos individuos pueden beneficiarse. Se puede esperar una respuesta en el plazo de cuatro semanas.
Los corticoesteroides sistémicos también se mencionan en el algoritmo de tratamiento, no obstante, su uso debe limitarse a un máximo de 10 días (inicialmente una dosis recomendada de 0.5-1 mg/kg de peso corporal prednisolona equivalente) durante los momentos de exacerbación aguda. La terapia a largo plazo con corticoesteroides sistémicos debe abandonarse debido los efectos secundarios considerables. No están aprobados para el tratamiento de la urticaria crónica (Tabla 4).
Debido a la pobre evidencia, los antihistamínicos H2 y la dapsona ya no forman parte del algoritmo actualizado de tratamiento. El último, puede posiblemente desempeñar un papel en caso de un extenso infiltrado inflamatorio con neutrófilos y/o eosinófilos (urticaria crónica espontánea asociada a presión o urticaria por presión retardada). Estudios más pequeños e informes de casos también demostraron el éxito terapéutico al utilizar una variedad de otros agentes tales como (hidroxi-) cloroquina, sulfasalazina, tacrolimus, metrotexate, mofetil micofenolato, ciclofosfamida y fototerapia UVB.
Otros agentes como antidepresivos (doxepina), estabilizadores de los mastocitos (oxatomide, ketotifeno), bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino), simpaticomiméticos (terbutalina), anticoagulantes (warfarina), y estanozolol fallaron en mostrar cualquier éxito terapéutico y/o tienen efectos adversos importantes.
La mayoría de los pacientes deben reevaluarse en intervalos de 3-6 meses, con el fin de asegurar si hay necesidad de reducción de la dosis o, en caso de una posible resolución espontánea, la descontinuación de la medicación es factible.
Urticaria inducible
La base de evidencias con respecto al tratamiento de los tipos inducibles de urticaria es considerablemente más pobre que para la urticaria crónica espontánea. Las opciones terapéuticas paras las formas inducibles de urticaria se enlistan en la Tabla 6.Evitar los disparadores con frecuencia no es factible (Tabla 6). La terapia sintomática consiste de antihistamínicos H1 aprobados para el tratamiento de la urticaria crónica. Como un enfoque pragmático, el algoritmo de tratamiento para la urticaria crónica puede seguirse. Numerosos informes de casos y series de casos en varios tipos de urticaria inducible demostraron que el omalizumab representa una opción terapéutica eficaz para pacientes que no responden a los antihistamínicos H1 y otros agentes.
En Alemania, en la actualidad existe un solo agente terapéutico aprobado de forma explícita para el tratamiento de la urticaria inducible: la ciproheptadina (antihistamínico de primera generación con efectos antiserotoninérgicos) está aprobado (desde la edad de 7 años) para el tratamiento sintomático de la urticaria por frío adquirida primaria que no responde a los antihistamínicos no sedantes o que muestran contraindicaciones. Parece más que dudoso si la ciproheptadina, que se caracteriza por importantes efectos negativos, es más eficaz en la urticaria por frío que los antihistamínicos H1 modernas (posiblemente en una dosis aumentada).
Urticaria en niños
Mientras que la urticaria espontánea crónica en la infancia se conoce por ser menos común que en los adultos, no hay datos epidemiológicos exactos. De las formas inducibles de urticaria, la urticaria facticia, la urticaria colinérgica, la urticaria por frío, y la urticaria de contacto también se producen en los niños.
Con respecto al estudio diagnóstico y la terapia, no hay diferencia fundamental entre niños y adultos. Mientras que las infecciones estreptocócicas representan el desencadenante más común en los niños con urticaria crónica espontánea, otros desencadenantes son comparables por lo general a los observados en adultos. Considerar riesgos y beneficios sobre una base de caso por caso, el algoritmo de tratamiento también se recomienda para los niños. El omalizumab se aprobó para el tratamiento de la urticaria crónica espontánea, que no responde a los antihistamínicos H1, en adultos y niños (12 años o más) (6 años o más en el asma alérgica grave).
Urticaria en el embarazo
En el embarazo se deben tomar en cuenta los riesgos y los beneficios individuales y considerar el mismo curso de acción presentado en el algoritmo de tratamiento. La administración de loratadina y cetirizina en dosis estándar puede considerarse segura durante el embarazo, después de seguir de manera prospectiva más de 5,000 embarazos, más que cualquier otro antihistamínico (Centro de Farmacovigilancia y Consejería para Toxicología Embrionaria: www.embryotox.de). Por lo tanto, la loratadina es el antihistamínico H1 de elección en todas las fases del embarazo.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Carlos Macouzet Sánchez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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