Factores genéticos
Los
factores genéticos se implicaron en la etiología de la artritis reumatoide (AR)
debido al ligero aumento en la frecuencia de la AR en familiares de primer
grado de pacientes con AR, en especial si eran seropositivos para el factor
reumatoide. En gemelos idénticos, la tasa de concordancia para la enfermedad es
alrededor de 30% comparado con 5% en gemelos no idénticos. Tal observación
sugiere que la AR es una enfermedad poligénica, y que los factores no
hereditarios también son de gran importancia.
Más
de 100 loci de riesgo se describieron como predisponentes para AR, y la
contribución más grande viene de aquellos que codifican en particular al
antígeno humano leucocitario de clase II (HLA). Este descubrimiento surgió de
la observación de que 60-70% de los pacientes caucásicos con AR son positivos para
el HLA-DR4 en comparación con 20-25% de la población control. Además, los
pacientes con AR grave, en especial aquellos con complicaciones extraarticulares,
como lo son las vasculitis o el síndrome de Felty, son aun más probables de ser
positivos para el HLA-DR4 que los pacientes con la enfermedad confinada a las
articulaciones.
Las
moléculas HLA de clase II se expresan en la superficie de las células
presentadoras de antígenos. Estas desempeñan un rol clave en la presentación de
los antígenos peptídicos lineares procesados a las células T. El antígeno se
une a la hendidura de unión del HLA formado por las cadenas alfa y beta de la
molécula HLA de clase II. Este complejo trimolecular antígeno-HLA se une, de
forma sucesiva, a la porción variable del receptor de la célula T.
La
secuencia de nucleótidos de los exones
HLA DR β1 que codifican los 5 residuos de aminoácidos 70-74 predice
la susceptibilidad a la AR y se asocia con la AR en 83% de los pacientes
caucásicos en el Reino Unido. Esta secuencia se localiza en la hélice α y forma
la pared del surco de unión de péptidos, y es muy probable que se involucre en
la unión del antígeno y su subsecuente interacción con los receptores de
células T. Los posibles mecanismos moleculares que se consideran para la
susceptibilidad a la AR incluyen la unión permisible de péptidos específicos,
como los autoantígenos o los antígenos ambientales, la iniciación de la
enfermedad por la unión específica de superantígenos a las moléculas HLA, o la
modulación del repertorio de células T por selección o tolerancia.
Autoanticuerpos
El
factor reumatoide (FR) son autoanticuerpos dirigidos hacia la porción Fc de la
IgG. Se encuentran en 75-80% de los pacientes con AR en algún momento durante
el curso de su enfermedad. Los títulos altos de FR IgM son relativamente
específicos para el diagnóstico de AR en el contexto de una poliartritis
crónica y fue, por décadas, el único criterio serológico ampliamente usado en
el diagnóstico de AR. Tiene poco valor predictivo en la población general,
aunque la presencia del FR, en particular en valores altos, puede anticipar el
desarrollo clínico de la AR. Ahora hay evidencia que en un contexto particular
genético, el tabaquismo es un disparador potencial para la artritis reumatoide.
Además, cuando estos dos factores ocurren juntos, se asocian con una respuesta
de autoanticuerpos dirigida en contra de péptidos altamente citrulinados que pueden
de forma considerable anticipar el inicio de las características clínicas de la
AR. La citrulina se deriva del aminoácido arginina después de la transferencia
peptídica bajo la influencia de la enzima peptidilarginicadeiminasa (PAD14).
Las variantes genéticas de esta enzima se asocian con la AR. Los individuos que
cargan con estos dobles alelos para el epítope compartido y que fuman, tienen
un aumento de hasta 16 veces el riesgo de tener artritis reumatoide seropositiva.
La identificación del verdadero antígeno(s) citrulinado que tiene como objetivo
a la AR es de importancia para el entendimiento de la etiopatogénesis. Los
candidatos propuestos incluyen al fibrinógeno citrulinado, la vimentina citrulinada,
la α-enolasa citrulinada y la colágena citrulinada tipo II. Muchos pacientes
tienen reactividad de autoanticuerpos detectable a varios de estos. Las pruebas
a los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) se volvieron comunes en la
evaluación de los pacientes con AR. Desde que los ACPA se reconocieron como
componentes de los nuevos criterios diagnósticos para AR, puede considerarse
redundante medir el IgM FR. Sin embargo, varios estudios demostraron que hay
una pequeña proporción de los pacientes que se van a categorizar como AR pueden
ser positivos sólo para FR en las etapas tempranas de presentación, en tanto
que la especificidad y la sensibilidad de un diagnóstico de AR mejoran con la medición
de ambos, FR y ACPA. Por otra parte, los títulos altos de FR parece ser mejores
predichos del curso de la gravedad de la enfermedad, y muestran correlaciones
más notables con manifestaciones extraarticulares como la enfermedad pulmonar
intersticial y las vasculitis lo que parece ser el caso para los ACPA.
Patología celular
La
AR se caracteriza por inflamación crónica de las articulaciones sinoviales con
proliferación sinovial e infiltración por células derivadas de la sangre, en
particular, células T de memoria, macrófagos y células plasmáticas, todos los
cuales muestran signos de activación. La angiogénesis es una característica de
las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad. El tejido sinovial se
vuelve notablemente hiperplásico e invasivo a nivel local en la interface del
cartílago y el hueso, con la destrucción progresiva de estos tejidos en la
mayoría de los casos. Este tejido invasivo se denomina “pannus” y comprende
principalmente las células de revestimiento con la apariencia de células
mesenquimáticas proliferantes, con muy poca infiltración linfocítica por debajo
del revestimiento. La destrucción acompañante del hueso y el cartílago está
mediada por enzimas de degradación, en particular por metaloproteinasas de la
matriz. Aunque la AR tiene su principal manifestación en las articulaciones
también existe evidencia de afectación sistémica, que incluye la regulación de
proteínas de fase aguda y una variedad de características extraarticulares. Estas
se presentan de manera predominante en pacientes que son positivos para el FR y
llevan el gen HLA-DR4.
La
presentación del autoantígeno a las células T se piensa que es fundamental para
la patogénesis de la AR. Varios tipos de células son capaces de funcionar como
células presentadoras de antígeno. Las células dendríticas en particular, atrajeron
mucho interés en los últimos años, debido a su potente capacidad para presentar
antígenos y, en particular, su capacidad única para activar células T
inocentes. Las células T son abundantes en la AR activa, que comprende 20-50%
de las células en la membrana sinovial inflamada. Las células T activadas
contribuyen a la regulación de la activación de los osteoclastos y la
destrucción articular. La activación exitosa de células T requiere múltiples señales.
Una señal es proporcionada por la presentación de un antígeno, unido a las
moléculas MHC de la superficie celular sobre las células presentadoras de
antígeno, a un receptor de la célula T específica. En ausencia de nuevas
señales coestimuladoras, las células T se vuelven insensibles y pueden eliminarse
por medio de apoptosis.
Las
células B también desempeñan un papel importante en la patogénesis de la AR y ésta
es la base para el uso del rituximab (un agente que disminuye las células B) en
el tratamiento de esta enfermedad. Las
células B son importantes para la generación de inmunoglobulinas, como factores
reumatoides y otros autoanticuerpos. También son altamente eficientes como células
presentadoras de antígeno que pueden contribuir de manera significativa a las
respuestas de las células T.
El papel de las citocinas
Las
citocinas son proteínas pequeñas, de corta duración e importantes mediadores de
la comunicación intercelular a nivel local. Desempeñan un papel clave en la
integración de las respuestas a una variedad de estímulos en los procesos
inflamatorios. Algunas citocinas, tales como interleucina-1 (IL-1), IL-6 y
factor de necrosis tumoral-α (FNT-α), son proinflamatorias; otras, tales como
la interleucina-10 (IL-10) y el factor de crecimiento transformante b (TGF-b),
ejercen efectos predominantemente antiinflamatorios.
Las
citocinas derivadas de macrófagos y fibroblastos son abundantes en la membrana
sinovial reumatoide. Estas incluyen la IL-1, el FNT-α, el factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), la IL-6 y numerosas citocinas
quimioatractantes conocidas como quimiocinas. Muchos de estos factores son de
importancia en la regulación de la migración y la activación de células
inflamatorias. Por el contrario, los factores producidos por las células T, por
ejemplo, el IFNγ, la interleucina (IL) -2 y la IL-4, se expresan sorprendentemente
de forma escasa. Sin embargo, un número de citocinas, como IL-7, IL-12, IL-15 e
IL-18, causan coestimulación de las células T cooperadoras (Th). Hay un
predominio de la actividad de células Th1 definido por la producción del IFNγ,
y una actividad baja de células Th2 definida por la producción de IL-4.
Una
amplia gama de citocinas proinflamatorias se pueden detectar en muestras
sinoviales de AR, independientemente en las diferencias de duración de la
enfermedad de los donantes, la gravedad o la terapia convencional (no
biológicos). En apoyo al concepto de un desequilibrio de citocinas dentro de la
situación inflamatoria crónica en la sinovial reumatoide, está la observación
de que aumentan múltiples mediadores antiinflamatorios, pero a un nivel
insuficiente para suprimir la sinovitis. Los ejemplos incluyen la expresión abundante
de IL-10, IL-13 y TGF-β, tanto en forma latente y activa. Las citocinas
inhibitorias de origen natural, tales como los antagonistas del receptor de la
interleucina-1 (IL-1ra) y los receptores solubles del FNT, los inhibidores
específicos de la IL-1 y el FNT-α, de manera respectiva, también se aumentan en
la articulación reumatoide.
El
FNT-α es una citocina pleiotrópica con propiedades biológicas que incluyen la
proliferación sinovial mejorada, la producción de prostaglandinas y
metaloproteinasas así como la regulación de otras citocinas proinflamatorias.
El éxito clínico previsto de la terapia anti-FNT en la AR se basa en la
demostración de la expresión sinovial tisular en la AR de FNT-α y sus
receptores, experimentos in vitro que
emplean cultivos disociados de células sinoviales y estudios preclínicos in vivo. Las terapias biológicas
dirigidas al FNT y la IL -6, en particular cuando se usan en conjunto con el metotrexato,
demostraron eficacia clínica y confirman la validación de estas citocinas como
objetivos moleculares para la terapia.
Las
citocinas son capaces de efectuar una respuesta biológica en las células, si
éstas llevan receptores de la superficie que reconocen el ligando de la
citocina, y si el acoplamiento del receptor se sigue por la activación de una
vía intracelular de transmisión de señales. Las cinasas de Janus (JAKs) son cinasas
de proteína tirosina plasmáticas utilizadas por múltiples citocinas que
participan en las respuestas inflamatorias. Las citocinas clave en la AR que utilizan
JAK incluyen IFN-α y IFN-β, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21 e IL-23.
Cada receptor de citocinas requiere de dos JAKs asociadas (de cuatro miembros
de la familia JAK) con el fin mandar la transmisión de señales. El inhibidor de
JAK1/3, tofacitinib, es un inhibidor de novo, oral, probado en un programa de
ensayo de fase III para mejorar los síntomas y signos de la AR, y para limitar
el daño estructural. Se aprobó para su uso en América del Norte, pero no en
Europa, en 2013. La tirosina cinasa del bazo (SYK) es una proteína
citoplasmática tirosina cinasa que se une a los receptores que contienen motivos
de activación del receptor inmune basados en tirosina como las células B y los
receptores de Fc, por medio de la cual se activan muchas vías de transmisión de
señales implicadas en la inflamación. El fostamatinib es un medicamento con
selectividad para SYK, que demostró eficacia en ensayos clínicos, pero de una
magnitud que se consideró no competitiva con las terapias biológicas. Por esta
razón no se desarrolló como un agente terapéutico para la AR.
Características clínicas de la artritis
reumatoide
Jeffery. Medicine 2014; 42(5): 231-236
Prevalencia e incidencia
La
artritis reumatoide (AR) es la artritis inflamatoria crónica más prevalente, se
calcula que afecta de 0.5- 1% de la población. Las mujeres se afectan dos a
cuatro veces con más frecuencia que los hombres (incidencia estimada mujeres de
24-60/100,000 vs hombres 15-26/100,000 en las poblaciones europeas y
norteamericanas). La incidencia aumenta con la edad, con una incidencia pico a
los 60-70 años. La artritis inflamatoria puede ocurrir a cualquier edad. Antes
de la edad de 16 años ésta se considera como la artritis idiopática juvenil.
Presentación temprana y diagnóstico de
la AR
Las
principales características de la artritis inflamatoria son la presencia de las
tres S (en inglés); rigidez matutina (EMS), que suele durar más de 30 minutos,
hinchazón de las articulaciones (>3 articulaciones) y edema de
compresión en la “prueba de compresión” en las articulaciones
metacarpofalángicas (MCP) o metatarsofalángicas (MTP). Si estas características
están presentes, la referencia temprana a un especialista debe llevarse a cabo.
Hasta un tercio de los pacientes con artritis inflamatoria indiferenciada (UIA)
puede progresar a RA.
La
detección temprana de la AR para permitir el inicio temprano de fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), dentro de las 12
semanas de inicio de los síntomas, se traduce en una mejor evolución de la
enfermedad, menos discapacidad, menos daño en las articulaciones y menos complicaciones.
Los
criterios de clasificación ACR-EULAR para la AR de 2010 (Tabla 1) reconocen la
gama de presentaciones “tempranas” de la AR e identifican los factores de
riesgo para la progresión de la enfermedad para que la terapia DMARD puede
iniciarse de forma temprana. Los criterios deben revisarse durante el tiempo para
obtener una puntuación acumulada para la AR. Cabe señalar sin embargo, que al
iniciar de forma temprana la terapia DMARD para la UIA, se puede modificar el fenotipo
de la enfermedad y los pacientes no cumplirían los criterios de clasificación para
la AR (ACR-EULAR 2010 o ACR 1987). En última instancia, el diagnóstico es
clínico de acuerdo a la detección de inflamación sinovial.
Patrones de involucro articular
La
AR se presenta de manera característica con un inicio gradual de dolor aditivo
en las articulaciones, rigidez e inflamación que afecta a múltiples
articulaciones (poliarticular), por lo general en un patrón simétrico (aunque
al inicio de la presentación puede ser asimétrica). Se asocia a la perdida de
la función, y aunque la enfermedad es fluctuante, progresará, si no se trata, a
la destrucción del cartílago articular con erosión y daño en los huesos, y con ruptura
potencial de tendones. Hasta en 30% de los casos, la AR puede ser de aparición
súbita, a menudo es más común en el grupo de mayor edad y, a menudo con
síntomas sistémicos y miálgicos más prominentes. El edema difuso de manos y
extremidades inferiores se puede ver y se asocia con menor riesgo de destrucción articular. Un inicio
intermitente (palindrómico) con episodios agudos autolimitados después de días
o semanas, puede preceder en hasta dos tercios a enfermedad más persistente y
destructiva.
De
forma típica en la AR, las pequeñas articulaciones de las manos y los pies (MCP,
interfalángicas proximales [PIP], y MTP) son las más involucradas de manera más
común, seguidas por las muñecas y los tobillos, los codos, los hombros y las
rodillas, pero casi cualquier articulación puede ser afectada. La participación
de las articulaciones axiales es menos común, aunque la participación de la
columna cervical puede ocurrir en 30-50% de los casos esto rara vez ocurre de
forma aislada. La apertura de la boca, la masticación, el habla y la
respiración pueden afectarse cuando existe afectación de las articulaciones
temporomandibulares y cricoaritenoides. El involucro de la articulación distal
interfalángica (DIP) no es una característica de la AR y su aparición debe
plantear otros diagnósticos diferenciales (osteoartritis, artritis psoriásica).
Pueden
ocurrir síntomas constitucionales, como fatiga general casi omnipresente. La pérdida
del apetito, la pérdida de peso y la fiebre de grado bajo pueden predominar en
algunos pacientes, y plantean la posibilidad de origen infeccioso y causas malignas.
Exploración física
Cada
articulación y tendón (en especial los tendones flexores de los dedos, donde la
tenosinovitis es más común) debe palparse de manera cuidadosa para buscar
engrosamiento de los tejidos blandos e hinchazón. Esto puede ser sutil y
difícil de detectar, por ejemplo, la pérdida de la ranura normal entre las MCP
puede ser el único signo de inflamación significativa. En algunos casos puede
haber un mínimo derrame articular asociado y, por lo tanto, poca inflamación
(llamada “sinovitis seca”), que puede ser difícil de detectar. La detección de
la inflamación sinovial puede mejorarse mediante el uso adicional de las
técnicas de imagen, como la ecografía con Doppler (USS) y la resonancia
magnética (MRI).
Investigaciones de laboratorio
La
elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína C
reactiva en suero (PCR) se correlacionan con la actividad de la enfermedad en la
AR. Sin embargo, la participación de un número menor de articulaciones puede presentarse
con una respuesta baja/normal de los reactantes de fase aguda a pesar de la
inflamación significativa. La serología positiva para el factor reumatoide (FR)
y los anticuerpos antipéptidos citrulinados (ACPA) en la artritis inflamatoria
temprana pueden ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de
beneficiarse de la terapia agresiva temprana. El FR (autoanticuerpos frente a
la porción Fc de la inmunoglobulina-G) se puede encontrar en 60-80% de los pacientes
con AR establecida, pero es menos frecuente que esté presente en la AR temprana
(<50%). El FR puede presentarse en otras condiciones autoinmunes e infecciones
crónicas, y de acuerdo a la técnica de ensayo utilizada, puede ser positivo en
5-10% de los controles normales (aún y cuando se considera como positivo sólo
un título mayor a 1:80). Con una sensibilidad global de 65-73% y especificidad
de 82-88% en la AR, el FR puede ayudar con el diagnóstico, pero es más
pronóstico en la artritis inflamatoria temprana, y predice la probabilidad de
una enfermedad más grave y la presentación de características extraarticulares.
Los ACPA ofrecen una prueba más específica para la AR temprana con una
especificidad de 94-97% y una sensibilidad de 62-72%. Los ACPA se pueden
presentar de manera temprana en el curso de la AR, y suelen aparecer antes que
el FR y puede estar presentes antes de que aparezca la enfermedad clínica. Son
más diagnósticos que el FR y son un fuerte predicho de la enfermedad más grave
y de peor pronóstico. Hasta 30% de los pacientes con AR tienen anticuerpos
antinucleares positivos sin evidencia de enfermedad del tejido conectivo. Es
importante considerar diagnósticos alternativos. El análisis del líquido
articular puede ser útil para excluir la artropatía por cristales e infecciones.
Estudios de imagen
Las
radiografías convencionales tienen un rol limitado en el diagnóstico de la AR
temprana. Los primeros cambios inflamatorios observados en las radiografías son
el edema de los tejidos blandos y la osteopenia periarticular. Los cambios
tardíos incluyen irregularidad en la cortical, erosiones bien establecidas
(<10% se producen dentro de las primeras 12 semanas de la aparición de la
inflamación), pérdida del espacio articular y el mal alineamiento de las
articulaciones. Las imágenes por lo general son más útiles al menos 6 semanas
después de la aparición de los síntomas articulares. Las erosiones pueden ser
difíciles de detectar, lo que requiere de imágenes de alta resolución, y se
detectan de forma más sensible en las manos y los pies, donde ocurren de manera
más temprana en las MCP, MTP, PIP y en la apófisis estiloides cubital. Como se
vio al principio, la presencia de erosiones es un marcador de gravedad. Las radiografías
secuenciales se utilizan en el seguimiento para detectar la progresión de éstas,
ya que pueden producirse nuevas erosiones aún cuando se logró la remisión
clínica. Una radiografía basal de tórax debe considerarse antes de comenzar la
terapia DMARD. El USS y la RM, aunque son más costosos, se utilizan para
detectar la inflamación de los tejidos blandos y visualizar la presencia de
erosiones en una etapa más temprana que la radiografía convencional, y pueden
detectar cambios inflamatorios que no son clínicamente visibles. El edema óseo
detectado por resonancia magnética puede preceder al desarrollo de erosiones.
La RM también puede detectar infartos óseos y fracturas por insuficiencia, y es
esencial para la imagen neurológica de la columna cervical. La evaluación de su
uso en la eficacia del tratamiento de monitoreo está en curso. Las
intervenciones guiadas por USS y tomografía computarizada ayudan en la
focalización en las inyecciones terapéuticas y en la aspiración de muestras de
líquido para su análisis. La gammagrafía ósea tiene una sensibilidad más baja en
la identificación de la inflamación articular, al indicar zonas de aumento del
flujo sanguíneo dentro del hueso.
Complicaciones y características extraarticulares
Musculoesqueléticas
El
tratamiento agresivo temprano con DMARD puede reducir el riesgo de
complicaciones, tanto articulares como extraarticulares. La inflamación que no se
controla puede resultar en cambios articulares destructivos característicos y
cambios en los tendones. Las fallas en las articulaciones pueden requerir de
intervención quirúrgica con el reemplazo de la articulación, la fusión o la
reparación del tendón. La atrofia muscular ocurre desde un inicio de la
enfermedad, sobre todo por falta de uso, y contribuye a las limitaciones en la
función, la fatiga y las deformidades. En la enfermedad establecida, la
inestabilidad atlanto-axial causa compresión de la médula espinal o mielopatía y
debe considerarse como una posible causa del deterioro de la movilidad. El
riesgo de fractura aumenta por el desarrollo de osteoporosis y caídas.
Nódulos
La
importancia de los nódulos reumatoides subcutáneos fibrinoides es su
correlación con la actividad de la enfermedad, la gravedad, la enfermedad
seropositiva, la asociación con manifestaciones extraarticulares y de pobre diagnóstico.
Ocurren hasta en 30% de los pacientes con AR establecida, son más comunes en las
superficies extensoras pero también en sitios internos como los pulmones y el
corazón. El tratamiento temprano con
DMARD puede modificar su desarrollo.
Afectación a órganos
La
AR es una enfermedad multisistémica, con manifestaciones extraarticulares
estimadas a ocurrir hasta en 40% de los pacientes con enfermedad establecida. Muchas
de estas características pueden ser subclínicas y se encuentran sólo postmortem.
Se requieren estudios epidemiológicos adicionales para determinar en qué medida
estas características se modificarán por la terapia temprana DMARD. Las
enfermedades cardiovasculares (ECV) se reconocen cada vez más en la AR con un
doble o triple aumento en el riesgo de mortalidad cardiovascular en comparación
con la población general.
Embarazo
Hasta
50% de las pacientes experimentan mejoría de la enfermedad durante el embarazo
(remisión parcial o completa) a pesar de tener que parar el tratamiento con
DMARD (metotrexato, leflunomida, terapia biológica) que puede ser
potencialmente teratogénico. Más de 30% presentan una exacerbación en el
postparto. Los mecanismos para estas respuestas no se conocen. Una mayor
incidencia de aparición de la AR se observó después del parto. Existe el riesgo
de daño erosivo progresivo si hay exacerbaciones al suspender la terapia DMARD
durante la preconcepción. La AR no parece afectar la fertilidad o asociarse con
efectos adversos fetales.
Evaluación de la actividad y la función
de la enfermedad
Dos
principales criterios de puntuación compuestos se validaron para la evaluación
de la actividad articular de la AR. La Puntuación de Actividad de la Enfermedad
(DAS-28) de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) involucra una medida del
número de articulaciones sensibles e hinchadas de 28 articulaciones (PIPs, MCP,
muñecas, codos, hombros y rodillas), el nivel de los marcadores inflamatorios
agudos (VSG o PCR) y el puntaje del bienestar global del paciente; éstos se
introducen en una fórmula específica y producen una puntuación entre 0 y 10
(>5 es grave). El ACR Core Data Set compara la progresión de la evaluación
inicial con una serie de medidas, que incluyen las articulaciones inflamadas, la
escala global por parte del médico y/o el paciente, la escala del dolor, el cuestionario
de evaluación de la salud (HAQ) y la VSG y la PCR. Un ACR 50 representa una
mejora de 50% en cuanto al edema y la hinchazón, y la mejora en al menos tres
de las otras medidas. El HAQ y SF-36 son autocuestionarios acerca de las
actividades de la vida diaria, las dificultades que el paciente tiene con
tareas específicas y la ayuda asistida: a mayor puntuación, mayor es el nivel
de incapacidad. Aunque de manera inicial se diseñó para ensayos clínicos y
estudios de investigación, estas herramientas de evaluación se utilizan en la
práctica clínica de rutina para proporcionar medidas cuantitativas durante el tiempo de la enfermedad y para informar decisiones
del tratamiento. Por ejemplo, una puntuación DAS-28 de <2.6 es ahora el
objetivo para lograr y mantener la remisión de la AR, y las guías clínicas recomiendan
el aumento en las terapias hasta que este umbral se alcance. El seguimiento anual
se recomienda una vez que la remisión se logró para detectar comorbilidades
como hipertensión, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, depresión,
características extraarticulares y complicaciones, así como la evaluación de la
actividad de la enfermedad para asegurar que la remisión se mantiene. Las erosiones articulares progresivas pueden
ocurrir incluso cuando se cumplen los criterios de remisión clínica y aún hay debate
en cuanto a cómo deben controlarse en el futuro. Se necesita más evidencia para
equilibrar el riesgo inmunosupresor con el beneficio y el costo si se van a
utilizar objetivos más bajos.
Pronóstico
La
mejor respuesta al tratamiento se asocia con un tratamiento temprano, menos
actividad de la enfermedad, menos discapacidad, menor respuesta inflamatoria, negatividad
serológica y menor daño radiográfico. No fumar también se asocia con un mejor
resultado del tratamiento.
Mortalidad
La
esperanza de vida en los pacientes con AR se reduce hasta 15 años, con una mortalidad
excesiva de hasta el doble de la población general. Este aumento de la
mortalidad parece acumularse dentro de los primeros años a partir del
diagnóstico y se incrementa con la duración de la enfermedad. Aunque la terapia
DMARD puede ser eficaz en la mejora de la supervivencia, aún es menor a la de
la población general. Las enfermedades cardiovasculares, las infecciones y las
malignidades son las principales causas de muerte. Son predichos de mortalidad
la edad de inicio menor a 55 años, sexo masculino, positividad serológica para el
FR, las escalas bajas de puntuación y la presencia de nódulos reumatoides.
Información para el paciente
La
información útil para el paciente en la AR se publicó por Arthritis UK
(disponible en www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/rheumatoid-arthritis.aspx).
Conclusión
Para
lograr la identificación y el tratamiento tempranos de la AR, es esencial que
las características de la historia y el examen que sugieren inflamación articular
informen una decisión para la referencia pronta. Los factores de riesgo
estipulados guían a las recomendaciones de tratamiento temprano para lograr un
mejor resultado a largo plazo.
Tratamiento de la artritis reumatoide
Garner et al. Medicine 2014; 42(5): 237-242
En
los últimos 20 años el tratamiento de la artritis reumatoide (AR) experimentó
cambios dramáticos, basados en un entendimiento emergente de la patogénesis y
la historia natural de la enfermedad. De manera tradicional, la AR se
diagnosticaba tarde en el curso de la enfermedad, los síntomas se trataban sin
abordar el daño subyacente de la AR, la referencia a médicos especialistas se
retardaba y los medicamentos que podrían retardar el proceso de la enfermedad (fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad [DMARD)) se incluían después de la
demostración radiológica de erosión. Estos esquemas terapéuticos deben ser
ahora sólo de interés histórico. Sin embargo, el tratamiento de la AR aún
implica muchos desafíos.
Hacer un diagnóstico temprano
Gran
parte del daño articular que provoca discapacidad, comienza desde temprano en
el curso de la enfermedad. Cada vez hay más evidencia para una “ventana de
oportunidad” en lo que el retraso del diagnóstico y el acceso a los DMARD
podrían tener un efecto deletéreo sobre los resultados a largo plazo. No hacer
nada conducirá de manera inevitable a un deterioro doloroso, funcional y
estructural en la gran mayoría de los pacientes. Tratar sólo con antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) y analgésicos es inadecuado, ya que estos fármacos no
hacen nada para detener el proceso de la enfermedad. Aunque los medicamentos
para aliviar los síntomas son importantes, ya que el control del dolor es la
máxima prioridad para los pacientes, estos tienen que combinarse con
medicamentos que tienen el potencial de prevenir el deterioro de la enfermedad.
En consecuencia, el diagnóstico temprano de la AR es vital para facilitar el
acceso al tratamiento temprano adecuado. No existe un examen clínico,
radiológico, o serológico único que permita el diagnóstico de la AR con certeza.
En los pacientes que presentan una poliartritis periférica paralizante
simétrica con niveles altos de inflamación y factor reumatoide y/o anticuerpos
antipéptidos citrulinados (ACPA) en investigación, rara vez hay duda
diagnóstica, y el paciente y el médico valorarán la intervención agresiva como
una prioridad alta. El mayor desafío es en pacientes con un inicio insidioso de
los síntomas, sin evidencia dramática de la sinovitis, y en los que las
investigaciones no muestran anormalidades. El diagnóstico temprano de la AR es en
gran medida una habilidad clínica, con una historia sugestiva combinada con la
evidencia sinovitis simétrica de pequeñas articulaciones (por ejemplo, las
articulaciones metacarpofalángicas). Todos los pacientes con AR temprana
necesitan saber que están en manos capaces y entender la lógica detrás de la
introducción de medicamentos fuertes de manera temprana y en combinación para
la enfermedad activa. Un paciente con investigaciones normales podría necesitar
de manera urgente de DMRARD de acuerdo a la historia de un experto y la
exploración.
El
Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidado (NICE) publicó sus guías
sobre la referencia al servicio de reumatología de cualquier persona con
sospecha de sinovitis persistente sin causa determinada. Establece que en los
pacientes con manifestaciones particulares de artritis inflamatoria
(inflamación articular persistente en más de una articulación, involucro de
articulaciones de manos o pies, o un retraso de 3 meses o más tiempo entre la
aparición de los síntomas y la búsqueda de consejo médico), se debe hacer
referencia urgente a reumatología. Esto debe hacerse sin esperar los resultados
de las pruebas, como el factor reumatoide y los rayos X, que son a menudo
normales en la fase temprana de la enfermedad.
Decidir qué enfoque terapéutico utilizar
en cada paciente
Los
objetivos principales en el tratamiento de la AR temprana son inducir la
remisión a la enfermedad al comenzar con el tratamiento temprano, y tratar de
manera intensiva con un seguimiento regular de la actividad de la enfermedad.
Hay más evidencia de cómo tratar la enfermedad activa, en lugar de las formas
leves de la AR. Algunos pacientes pueden responder a un solo DMARD, mientras
que en aquellos con enfermedad de mal pronóstico pueden necesitar estrategias agresivas
de medicamentos combinados. Las guías NICE sobre el tratamiento recomiendan que
para los pacientes con diagnóstico reciente de AR activa, una combinación de DMARD
(que incluye metotrexato y al menos otro DMARD, además de esquema corto de
esteroides) se debe ofrecer como tratamiento de primera línea tan pronto como
sea posible, de manera ideal dentro de los 3 meses del inicio de los síntomas
persistentes. La guía NICE también establece que para los pacientes con
diagnóstico reciente de AR para quienes la terapia de combinación DMARD no es
apropiada, la monoterapia con DMARD debe iniciarse, y hace énfasis en la escala
rápida a una dosis clínica efectiva más que en la elección de los DMAR. Un
cambio en los DMARD se justifica si se produce toxicidad o si no hay ningún
beneficio. El metotrexato es ahora el DMARD más comúnmente utilizado con una
tasa alta de respuesta sostenida y el riesgo de toxicidad se reduce por la
prescripción conjunta de ácido fólico. La administración parenteral de
metotrexato demostró ser eficaz en más de la mitad de los pacientes que no
responden, o no toleran, la terapia oral.
Uso de corticoesteroides de forma óptima
en el curso de la enfermedad
Los
glucocorticoides pueden utilizarse en la fase inicial de la enfermedad, como
tratamiento de rescate para las exacerbaciones de la enfermedad, y de manera ocasional
para terapia a largo plazo. A diferencia de los AINE, hay buena evidencia para
demostrar que los corticoesteroides detienen el curso de la enfermedad. En
cuanto al corto plazo, ejercen un efecto profundo sobre los síntomas de la AR,
pero como agentes únicos tienen sus limitaciones, con disminución en el control de
los síntomas con el tiempo. Las consecuencias adversas de los corticoesteroides
a largo plazo también se encuentran bien documentadas, incluso en dosis bajas que
resultan de manera eventual en osteoporosis y aumento de las tasas de infección
Las
siguientes reglas se deben aplicar al uso de corticoesteroides durante todo el
curso de la AR de un paciente.
-
En la enfermedad temprana, los corticoesteroides pueden suprimir la inflamación
de forma rápida sin tener que esperar a que los DMARD sean eficaces.
-
El método más satisfactorio es inyectarlos de manera directa en una
articulación inflamada. Esto por lo general resulta en un alivio rápido de los
síntomas, pero su beneficio es limitado si el paciente tiene una poliartritis
activa.
-
En un paciente con poliartritis activa, una inyección intramuscular (por
ejemplo, metilprednisolona 80-120 mg o triamcinolona 80-120 mg) puede ayudar a
los síntomas mientras se esperan los
beneficios de los DMARD durante las semanas siguientes.
Se
realizaron estudios que utilizan dosis altas de regímenes de esteroides con
destete o corticoides intramusculares para controlar la enfermedad activa
temprana, a pesar de todo ningún ensayo demostró la superioridad de cualquiera
de los regímenes sobre otro en términos de eficacia o falta de efectos adversos.
La decisión de iniciar los corticoesteroides orales no debe tomarse a la ligera
y se debe dejar al equipo especialista. Cuando hay dificultad para retirar los
esteroides, la eficacia de los DMARD debe cuestionarse.
Involucro de un equipo
multidisciplinario durante el curso de la enfermedad.
Si
los regímenes de medicamentos pueden erradicar la AR y resultar en una remisión
prolongada, se reduciría la necesidad de otros especialistas. Sin embargo, la remisión
sostenida a menudo no se consigue con el tratamiento actual. En un momento
difícil y aterrador de su vida, todos los pacientes necesitan el tiempo y la
experiencia de una amplia variedad de individuos. Los pacientes con AR deben
tener acceso a un miembro nombrado del equipo multidisciplinario (por ejemplo,
la enfermera especialista) que es responsable de la coordinación de su
tratamiento. El equipo consiste en:
-
Enfermeras especializadas que pueden explicar a los pacientes por medio de los
detalles de los regímenes de medicamentos, los efectos adversos y los requerimientos
de monitorización.
-
Fisioterapeutas que pueden ayudar con el alivio no farmacológico del dolor, e
introducir el ejercicio adecuado, discusiones sobre el equilibrio entre la
actividad y el descanso
-
Terapeutas ocupacionales que pueden proporcionar férulas de reposo para las articulaciones
dolorosas, y ayuda y asistencia que mantengan la función, la independencia y,
sobre todo, el empleo - Podólogos que pueden ayudar con problemas en los pies,
y proporcionar plantillas funcionales y calzado terapéutico si está indicado
Un
papel clave de todos los profesionales que intervienen en la gestión temprana
de la AR es la educación. Cada paciente necesita entender la AR, y cómo pueden
ayudarse a sí mismos. Existe evidencia para demostrar que la educación de los
pacientes con AR temprana es un predicho independiente de un buen control de
enfermedad. La cirugía ortopédica tiene un papel importante que desempeñar en
la reconstrucción de la articulación o el reemplazo, pero la necesidad de estos
procedimientos indica fracaso del tratamiento médico y, afortunadamente, menos
pacientes requieren ahora de intervenciones quirúrgicas.
Control de la respuesta al tratamiento
Es
importante en la AR temprana monitorear la respuesta al tratamiento y modificar
la terapia de manera adecuada. Esto requiere una combinación de evaluación
subjetiva y objetiva que sea específica para la enfermedad activa y sensible al
cambio. Por lo tanto, la mayoría de los departamentos utilizan puntuaciones
compuestas. El DAS28 (Puntuación de Actividad de la Enfermedad en 28
articulaciones) es una amalgama del número de articulaciones sensibles e
inflamadas, la velocidad de sedimentación globular, y una escala análoga del
bienestar general del paciente. Aunque el DAS-28 tiene limitaciones y no puede
sustituir a la evaluación del especialista, provee una medición de la actividad
de la enfermedad que se puede monitorizar en el transcurso del tiempo. En
pacientes con inicio reciente de la AR activa, la recomendación de NICE es que
la proteína C reactiva sérica (PCR) y el DAS-28 se debe medir de manera mensual
hasta que el tratamiento controle la enfermedad a un nivel previamente acordado
con el paciente. Debe considerarse un cambio en el tratamiento donde no haya
mejora en la actividad de la enfermedad. Para los pacientes con enfermedad
satisfactoriamente controlada, la revisión anual debe ofrecerse para:
-
Evaluar la actividad de la enfermedad, el daño y el impacto global, y para
medir la capacidad funcional
-
Revisar comorbilidades tales como
hipertensión, enfermedad cardiaca isquémica, osteoporosis, y depresión
-
Evaluar los síntomas que sugieran complicaciones, como vasculitis y
enfermedades de la columna cervical, pulmón u ojos
-
Organizar la referencia apropiada dentro del equipo multidisciplinario
-
Evaluar la necesidad de referencia para cirugía.
Determinar el mejor momento para
introducir terapias biológicas
Se
encontró que el factor de necrosis tumoral-α (FNT-α) y otras citocinas y las
células involucradas en la función inmune, son fundamentales en la patogénesis
de la AR. Los medicamentos dirigidos contra estos mediadores inflamatorios e
inmunes hicieron una gran diferencia en el tratamiento de muchos pacientes con
enfermedad activa que no respondieron a los tratamientos convencionales. Se
estima por NICE que alrededor de 10% de los pacientes con AR en el Reino Unido
actualmente se tratan con estas terapias.
En
el Reino Unido, los inhibidores de FNT-α, y de forma más reciente el abatacept
y el tocilizumab, se aprobaron por NICE como terapias biológicas de primera
línea, con el rituximab para pacientes que no responden a los tratamientos
biológicos de primera línea. Sin embargo, se restringen a los pacientes con
enfermedad activa en curso que no respondieron a por lo menos dos DMARD
convencionales, donde uno de ellos sea el metrotexate. Al principio, los
médicos trataban a estos fármacos con precaución y, debido a las restricciones
financieras sobre su uso tendían a utilizarlos cuando fracasaron muchos otros
DMARD. Sin embargo, el éxito de estas terapias, y el hecho de que son bien
tolerados por la mayoría, llevó a los médicos a usarlos de manera temprana en
el curso de la enfermedad. Los médicos se informaron sobre los aspectos de
seguridad de los medicamentos por los datos acumulados en el Registro de Biológicos
de la Sociedad Británica de Reumatología en la unidad de Epidemiología ARUK en
Manchester y otros registros similares de todo el mundo.
Alrededor
de 30% de los pacientes no responden a los inhibidores de FNT-α, o pierden la
respuesta después de la mejoría inicial. Otros medicamentos biológicos pueden intentarse
después. Para pasar el escrutinio riguroso de NICE, los medicamentos biológicos
más nuevos pueden tener que ser más baratos, más eficaces y menos tóxicos, o
adecuados para ciertos subgrupos de la AR, en comparación con otros fármacos
disponibles. Medicamentos biosimilares, producidos para imitar medicamentos
establecidos a medida que expiren sus patentes, pueden cumplir con algunos de
estos requisitos, sobre todo en términos de precio.
Decidir cuándo reducir el tratamiento en
respondedores
La
monitorización de pacientes proporciona un medio para garantizar la seguridad y
la eficacia del tratamiento, con la posibilidad de aumentar el tratamiento
cuando la respuesta al tratamiento es subóptima. Sin embargo, también puede ser
posible reducir el tratamiento cuando los pacientes responden. Una de las
primeras prioridades es erradicar los corticoesteroides orales para pacientes
en los que estos se introdujeron. Los pacientes que responden de manera
adecuada también pueden ser capaces de dejar los AINEs. En un paciente en
remisión, puede ser tentador detener los DMARD. Aunque esto puede ser sabio, es
difícil de juzgar ya que hay evidencia de daño erosivo continuo con el uso de la
resonancia magnética (RM) en muchos pacientes que de otro modo parecen estar en
remisión. Por lo tanto, si un paciente tolera bien un DMARD, podría, en
discusión con su médico, continuar el medicamento en la dosis más baja que
mantiene la remisión clínica. Debido a que se desconoce el enfoque correcto para
cada paciente individual, las tácticas terapéuticas están abiertas a la
negociación informada. La recaída después de interrumpir el tratamiento con los
DMARD es común y la reanudación de los DMARD en estos pacientes no garantiza
aún más la remisión.
Tratamiento futuro de la AR
Es
la esperanza de todos los pacientes con AR y sus cuidadores que el emocionante
progreso en el tratamiento de esta enfermedad continuará, en particular en las
siguientes áreas.
-
La mejora de las pruebas diagnósticas de la AR temprana, tales como análisis de
sangre más específicos (por ejemplo, los tipos específicos de ACPA), y un mayor
acceso a las técnicas de imagen como la ecografía y la resonancia magnética.
-
Mejora de las pruebas pronósticas, de modo que los diferentes tratamientos se
puedan adaptar a los pacientes individuales en función de estas pruebas. Los
pacientes que están destinados a mal pronóstico se identificarán de manera temprana
y se dará un tratamiento agresivo con confianza. La farmacogenética y otras
investigaciones, como los perfiles de citocinas o biopsias sinoviales, ayudarán
en el desarrollo de los regímenes más específicos, eficaces y mejor tolerados.
-
Analgésicos y AINE mejorados para el control de los síntomas, que tengan datos confiables
sobre la seguridad a largo plazo, no sólo en relación con el tracto
gastrointestinal, sino también sobre los riesgos cardiovasculares.
-
Los argumentos económicos de salud para el uso de medicamentos biológicos llegarán
a un punto si es costo-efectivo para ampliar los criterios de elegibilidad para
estos medicamentos y usarlos más temprano en el curso de la enfermedad. Hay
evidencia de que la capacidad continua de trabajo, la necesidad de
intervenciones ortopédicas, y la morbilidad y la mortalidad cardiovascular
mejoraron por estos medicamentos.
-La
remisión no sólo será una aspiración, sino el objetivo principal en el
tratamiento de la AR.
Centro
Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey,
México
Dra.
med. Sandra Nora González Díaz Jefe
y Profesor
Dra. Marisela
Hernández Robles Profesor
Dra. Bárbara Elizondo
Villarreal Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías
Weinmann Profesor
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