INTRODUCCIÓN
La alergia al veneno de himenópteros (HVA) es una respuesta típica mediada por la inmunoglobulina E (IgE) causada por la sensibilización a uno o más alérgenos del veneno de un himenóptero, y representa 1.5% a 34% de todos los casos de anafilaxia. La gravedad puede variar desde una reacción local grande (una hinchazón mayor a 10 cm con una duración máxima de 24 horas) a la anafilaxia sistémica. De acuerdo a Muller, las reacciones sistémicas pueden clasificarse en 4 niveles de acuerdo a la gravedad. El procedimiento diagnóstico, que puede ser mandatosio para una prescripción de inmunoterapia para veneno de himenóptero (VIT), incluye la prueba cutánea por escarificación o intradérmica, y la determinación de IgE sérica específica.
Los insectos responsables de las reacciones alérgicas son himenópteros que pertenecen al suborden Aculeata, que incluye las familias Apidae, Vespidae, y Formicidae. La familia Apidae comprende Apis mellifera y Bombus. La familia Vespidae incluye la subfamilia Vespinae (especies de Vespula y Dolichovespula, y Vespa crabro) y la subfamilia Polistinae (especies de Polistes). La familia Formicidae está representada en los Estados Unidos por las hormigas de fuego importadas (especies de Solenopsis).
Evitar de manera completa los himenópteros no es factible, y no hay tratamiento farmacológico preventivo disponible. Los pacientes con HVA deben llevar un equipo de emergencia con un autoinyector de epinefrina además de un antihistamínico y un corticoesteroide oral, aunque el efecto de estos últimos en la anafilaxia aguda es dudoso. La VIT representa un tratamiento seguro y eficaz que reduce el riesgo de una reacción sistémica posterior y mejora la calidad de vida. La VIT se prescribe a todos los sujetos con un historial claro de reacción sistémica al veneno de los himenópteros y con una prueba cutánea positiva o una IgE específica en el suero positiva al veneno de himenópteros.
En los años precedentes, al estudiar los pacientes con anafilaxia, se realizó de forma progresiva que existe una relación entre la HVA y la mastocitosis, un grupo de trastornos clonales del linaje de las células cebadas. Además, el riesgo de anafilaxia aumenta con niveles mayores de triptasa. Mientras que en la población general la prevalencia de HVA es menor a 2%, en los pacientes con mastocitosis la prevalencia de IVA es de aproximadamente 25%. Las reacciones anafilácticas a una picadura de insecto afectan a un porcentaje considerable de pacientes con mastocitosis sistémica. El estudio de van Anrooji y colegas demostró que en los pacientes con mastocitosis la prevalencia de la HVA difiere de acuerdo a la forma específica de la mastocitosis y al nivel de triptasa basal. La prevalencia más alta se encontró en los pacientes con un nivel de triptasa de 20.4 a 29.9 mg/L, en los cuales la prevalencia alcanza 50%. Por otro lado, la prevalencia entre los pacientes con niveles por debajo de 6.1 mg/L y por encima de 191 mg/L es inferior a 10%. No obstante, es mayor que la prevalencia en la población general que es inferior a 2%. La esperanza de vida esperada de los pacientes con las formas cutánea e indolente de mastocitosis es similar a la de la población general. Las reacciones anafilácticas (lo más común es a una picadura de insecto) y las fracturas por osteoporosis son los factores de riesgo más importantes entre los pacientes con mastocitosis. En este artículo se pretende dar respuesta a las preguntas clínicas más importantes planteadas por el diagnóstico y el tratamiento de la IVA en los pacientes con mastocitosis.
EPIDEMIOLOGÍA
Las reacciones anafilácticas graves posteriores a picaduras de himenópteros se describieron de forma inicial en reportes de caso o series pequeñas de pacientes con mastocitosis cutánea o sistémica. Los niveles basales elevados de triptasa sérica se asociaron con una historia de reacciones más graves a las picaduras de himenópteros también en pacientes sin mastocitosis sistémica.
Dos estudios grandes reportaron 19% y 5% de pacientes que experimentaron reacciones anafilácticas al veneno de himenópteros entre 74 y 163 adultos con mastocitosis, en su mayoría sistémica, lo cual demuestra una incidencia más alta de HVA en las enfermedades de los mastocitos. De manera más reciente, otros estudios confirmaron que los detonantes más comunes de anafilaxia entre los pacientes con desórdenes clonales son las picaduras de himenópteros como la avispa (Vespula), la abeja mielera (Apis), Polistes y las hormigas de fuego (Solenopsis). Las reacciones a picaduras de otros insectos son excepcionales en los Estados Unidos y Europa. Hasta la fecha se reportaron sólo dos casos de anafilaxia la picadura del mosquito, 1 en una serie de casos en España y otro en un reporte de caso.
La prevalencia de la anafilaxia por picaduras de himenópteros en niños con mastocitosis es menor a la observada en los adultos.
La prevalencia de la mastocitosis en la población general se estima en el rango de 3 a 13 por 100,000 habitantes. En contraste, la frecuencia de enfermedad clonal de las células cebadas (CMD) en sujetos cribados con HVA en rangos de 1% a 7.9% (Tabla 1). La prevalencia más baja reportada en algunos estudios quizá se explica por la sensibilidad baja de la prueba utilizada para el escrutinio o por la evaluación de la coexpresión los mastocitos CD25/CD2 y/o la mutación C-kit. El primer protocolo de evaluación de rutina de la médula ósea de pacientes con HVA y triptasa elevada, que incluye la detección de los criterios menores para mastocitosis, reportaron un porcentaje de CMD tan alto como 7.9%. En esta serie, 20% de los casos de mastocitosis sistémica/síndrome de activación de los mastocitos podrían no haberse diagnosticado sin la citometría de flujo, el análisis de la mutación C-kit, o ambos. Por esta razón es recomendable referir a los pacientes con triptasa elevada sin involucro de piel a un centro terciario de investigación con experiencia en enfermedades de las células cebadas.
La relación entre la HVA y la mastocitosis es muy específica, ya que se demostró que la prevalencia de enfermedades de las células cebadas en la hipersensibilidad a los alimentos y los medicamentos es mucho menor que en los pacientes con HVA. La urticaria pigmentosa no es un factor de confusión debido a que los insectos son también el disparador más común para la anafilaxia en los pacientes con mastocitosis sistémica indolente sin compromiso de la piel. Estos hallazgos sugieren alguna especificidad en la asociación entre los desórdenes de las células cebadas y la HVA, que merecen investigación mecanística detallada.
De forma inicial, la asociación entre la HVA y la CMD se describió principalmente en los pacientes con urticaria pigmentosa, pero de forma gradual se volvió claro que los pacientes con mastocitosis y HVA con más frecuencia no tienen compromiso de la piel.
Las principales características de la CMD en los pacientes con reacciones sistémicas al veneno de los himenópteros se describen en la tabla 2. La mastocitosis sistémica fue el diagnóstico más frecuente (72%), aunque en algunas series la biopsia de la medula ósea no se realizó o se realizó sólo en una parte de los pacientes. La edad promedio va de 34 a 50 años de edad, y la mayoría de los pacientes son varones (proporción: 1.61). En 50% de los casos, la triptasa sérica basal es menor de 20 ng/ml.
En la mayoría de los pacientes con mastocitosis sin urticaria pigmentosa, la anafilaxia por picadura de himenópteros se caracteriza por la ausencia de angioedema y eritema y la presencia de síncope durante la reacción. De hecho, la puntuación REMA (Red Española de Mastocitosis), propuesta por Alvarez Twose y colegas, basada en el género masculino, triptasa sérica basal mayor de 25 ng/ml, y la presencia de síncope/presíncope, con o sin angioedema y con o sin urticaria tienen una sensibilidad del 82% y una especificidad del 67% en la detección de la CMD en los pacientes con HVA sin urticaria pigmentosa.
Un estudio reciente mostró que los pacientes con mastocitosis sin urticaria pigmentosa y HVA presentan niveles base de triptasa menores a los observados en otros pacientes con mastocitosis. De manera sorprendente, la anafilaxia por el veneno de los himenópteros parece estar ausente en los pacientes con los subtipos agresivos de mastocitosis sistémica, quienes albergan la carga más alta células cebadas, este hallazgo pone en duda el enunciado de mayor riesgo de reacción a mayor cantidad de células cebadas. De hecho, la prevalencia más alta se encontró en pacientes con mastocitosis sistémica indolente (ISM) con niveles de triptasa entre 20.4 a 29.9 μg/L, con una prevalencia de 50%, mientras que en pacientes con mastocitosis con niveles abajo de 6.1 μg/L y arriba de 191 μg/L la prevalencia de HVA es más baja que 10%.
En un estudio por Niedoszytko y colaboradores se demostró que los perfiles de expresión de genes en las células de sangre periférica fueron diferentes entre los pacientes con una historia de HVA y aquellos sin ella, lo que refleja una disfunción más pronunciada de los mastocitos en los pacientes sin una historia de anafilaxia. Los investigadores encontraron en los pacientes con HVA una tendencia hacia niveles más bajos de triptasa en el suero y excreción urinaria más baja de los metabolitos de la histamina metilhistamina y ácido acético metilimidazol, que se cree que también reflejan la carga de células cebadas.
Por último, parece que los pacientes con ISM y sin compromiso de la piel con anafilaxia por el veneno de himenópteros como principal síntoma tienen una frecuencia más baja de síntomas que resultan de la liberación de los mediadores de los mastocitos.
DIAGNÓSTICO
El primer problema es la indicación para el diagnóstico de IVA. Las guías actuales indican que las pruebas adicionales deben realizarse en los pacientes que sufrieron de forma histórica de una reacción anafiláctica. Sin embargo, la prevalencia de pruebas cutáneas positivas al veneno en la población general se estima en 20%, y difiere de acuerdo a la población y el riesgo de picadura en el campo. La guía actual de la Academia Europea de Alergia y el Grupo de Trabajo Conjunto de los Estados Unidos sobre los Parámetros Prácticos no recomiendan la VIT para pacientes con pruebas cutáneas o sIgE positivas que nunca han sido picados por himenópteros o que toleran las picaduras sin reacción sistémica. Sin embargo, debido a que muchos pacientes nunca fueron picados o fueron picados antes de que ocurrieran los primeros síntomas de mastocitosis, existe el debate si puede realizarse el tratamiento profiláctico en la mastocitosis. Este enfoque no se recomienda actualmente, y por consiguiente sólo los pacientes que sufrieron una reacción anafiláctica a una picadura de insecto son candidatos para las pruebas diagnósticas.
Segundo, existe la cuestión de cuáles métodos diagnósticos podrían usarse. La prueba segura que puede realizarse en la mayoría de los pacientes es la cuantificación de la sIgE. Cuando es posible, el estudio debe realizarse 4 semanas después de la reacción; si es negativo el estudio puede repetirse de forma fácil, y en algunos casos se vuelve positivo unas pocas semanas más tarde. Por otro lado, si el periodo de tiempo entre la picadura y la prueba es más largo, el resultado puede ser falsamente negativo. El nivel de corte para la prueba positiva de IgE específica es el valor de 0.35 IU/L o mayor. Datos recientes indican que en algunos pacientes con historia clínica clara, incluso valores mayores de 1 IU/L pueden indicar la presencia de una alergia. Existe una diferencia en la sensibilidad y la especificidad de los métodos. La sensibilidad de la IgE específica depende del método utilizado y su rango va de 70% a 87%. Es posible que los resultados falsos positivos se deban a determinantes de carbohidratos (CCD) con reactividad cruzada, lo que puede ocurrir en 35% de la población total de los pacientes con IVA. En los casos de negatividad de la IgE específica se recomienda un segundo análisis, que se realiza al menos 6 semanas después del primer diagnóstico. En la mayoría de los casos el diagnóstico se realiza una vez. Si el nivel de la IgE específica está en un rango de 0.1 a 0.35 IU/L, el análisis de la IgE se debe repetir después de pocas semanas. En la mayoría de casos clínicamente significativos se puede observar incremento del nivel de la IgE. Se debe hacer énfasis en que a diferencia de la alergia a los alimentos, el nivel de la IgE no correlaciona con la gravedad de la reacción. En general, el nivel de la IgE en los pacientes con mastocitosis es más bajo que en la población general de pacientes con HVA.
Las pruebas cutáneas por escarificación (SPT) se realizan con la concentración estándar de veneno de insecto que va de 1 a 100 μg/L. Si las SPT son negativas, se debe realizar una prueba intradérmica (ID) con concentraciones de 0.001 a 1 μg/ml. Concentraciones mayores pueden dar resultados falsos positivos. Ya que las pruebas cutáneas con el veneno de insecto diagnostican la reactividad de piel y pueden considerarse una prueba de reto en la piel, se deben usar las medidas que se utilizan en el tratamiento de la anafilaxia (acceso intravenoso, la posibilidad de la administración inmediata de adrenalina, fluidos, oxígeno, esteroides y antihistamínicos). Ya que los pacientes con mastocitosis están en riesgo de anafilaxia fatal, en algunos casos el diagnóstico quizá se pueda realizar en una sala de hospitalización. El tercer problema concierne a pacientes que sufrieron de una reacción anafiláctica pero en los cuales las pruebas estándar descritas aquí son negativas. Dicha situación se encuentra más a menudo en los pacientes con mastocitosis que en la población general de pacientes con IVA. Así el nivel de triptasa puede indicar un riesgo mayor de reacción fatal en el futuro y la necesidad de pruebas cutáneas repetidas y análisis de IgE adicionales. En tales casos los métodos alternativos, como la prueba de activación de basófilos (BAT) o la sIgE con alérgenos recombinantes, pueden ser útiles. Los datos sobre la BAT en pacientes con una prueba cutánea o sIgE negativas varían en diferentes centros. El estudio de Bonnadona et al, mostró que los estudios estándar negativos son confiables ya que la BAT no aporta información útil adicional. En contraste, los grupos de González de Olano, Korosec y Bidad mostraron la utilidad del método en pacientes falsos negativos, donde la sensibilidad alcanzó 81% a 87% en los pacientes con mastocitosis. El análisis de la IgE a los antígenos recombinantes Api m1, Ves v1 y Ves v5 puede ser útil en pacientes doblemente sensibilizados, y aumenta la detección de alergia al veneno de la avispa. En la población general la sensibilidad del alérgeno recombinante para la avispa es excelente, alcanza 95%, mientras que en los pacientes alérgicos a la abeja se estima en 78%. El valor adicional de esto no se conoce en la población de mastocitosis. Las pruebas de reto con picaduras de insectos vivos usadas en la evaluación de la efectividad de la VIT de insectos se contraindican por lo general en pacientes que no reciben VIT, en particular en pacientes con riesgo alto de anafilaxia como aquellos con mastocitosis.
El cuarto problema obedece a los pacientes con doble sensibilidad, que se puede encontrar en 50% de la población general con IVA. En pacientes que tuvieron sólo una reacción a un insecto en su historial médico pero en los cuales las pruebas indican a una reacción positiva a múltiples venenos, se pueden usar los métodos diagnósticos antes mencionados. Además, las pruebas de inhibición que usan el análisis de los niveles de sIgE en suero mezclado con veneno pueden ser útiles. En los casos verdaderos positivos la adición del veneno al suero que contiene sIgE lleva los resultados negativos de la sIgE subsecuente. En algunos casos los resultados positivos dobles quizá sean causados los CCD. Los resultados dobles positivos verdaderos quizá se diagnostiquen en casos donde al menos ocurrieron dos reacciones de anafilaxia en la historia médica. Usar métodos nuevos como la BAT y los alérgenos recombinantes puede ser útil en los pacientes con doble sensibilización. Un resultado positivo de la sIgE con alérgenos recombinantes para el veneno de la abeja mientras que es negativo para el veneno de la avispa puede indicar alergia no excluye alergia al veneno de la abeja, debido a la sensibilidad baja de la prueba ya descrita. En tales casos, se deben realizar pruebas adicionales como la BAT. Si las pruebas a ambos alérgenos recombinantes son positivas, las pruebas para IVA se deben realizar con ambos venenos.
La quinta preocupación concierne a los pacientes con IVA que quizá sufran de mastocitosis. Los datos epidemiológicos sugieren que aproximadamente 5% (rango de 1%-7.9%) de los pacientes con IVA sufren de mastocitosis. El nivel de triptasa debe medirse antes y al final de la inmunoterapia, debido el desarrollo de la mastocitosis puede ser precedido por una reacción anafiláctica. Además, los pacientes también deben consultar un dermatólogo. Los métodos diagnósticos nuevos como el análisis altamente sensible de la mutación D816V y los estudios de expresión de genes pueden ser útiles; sin embargo, estudios adicionales son necesarios para establecer el valor diagnóstico de estos métodos.
TRATAMIENTO
Debido a la gravedad de las reacciones, se recomienda a los pacientes llevar al menos dos autoinyectores de adrenalina.
El tratamiento de la anafilaxia al veneno de himenóptero es y será materia de debate. Aunque la VIT es un tratamiento establecido, seguro y efectivo para la prevención de la anafilaxia en los pacientes sin mastocitosis con reacciones sistémicas después de la picadura de himenópteros, existen dudas sobre la seguridad y la eficacia de este tratamiento en los pacientes con mastocitosis. Más aún, la indicación para este tratamiento es materia de debate, ya que la IgE específica está baja, o incluso ausente, en los pacientes con mastocitosis, y las reacciones anafilácticas en pacientes con mastocitosis pueden no ser mediadas por la IgE, por consiguiente la interrogante es si la VIT sería de beneficio.
La información disponible hasta ahora sobre la inmunoterapia en la mastocitosis viene de reportes de casos y estudios observacionales, la mayoría de los cuales son retrospectivos con un riesgo alto de sesgo en la selección. No existen estudios aleatorizados.
La eficacia de la VIT en los pacientes con mastocitosis ya se revisó de forma previa, con 7 publicaciones que la evalúan (Tabla 3). De manera reciente Banadonna y colegas combinaron los datos de Italia y España, lo que confirmó la seguridad y la eficacia del tratamiento. En general, la eficacia de la VIT se pudo evaluar en un total de 132 pacientes con mastocitosis que recibieron VIT por pruebas de reto con picaduras o por picaduras en el campo (ver Tabla 3).
Hay una gran variación en el rango de protección, que varía de 14% a 85%. En los estudios más grandes y más recientes los porcentajes de protección son menores. La pregunta es si esto se debe a un sesgo en la selección, ya que en el pasado el reconocimiento de la mastocitosis era más bajo, las mediciones de triptasa estuvieron sólo disponibles de forma amplia para práctica de rutuna a principios de este milenio, y los marcadores más específicos como el CD25 y la mutación C-kit eran menos disponibles. Es razonable suponer que el escrutinio para mastocitosis se realizó en el pasado sólo en casos con efectos adversos graves. Sin embargo, éste no fue el caso en un estudio pequeño de Groningen (Holanda) con un porcentaje alto de efectos adversos graves, donde desde 1980 todos los pacientes con HVA se tamizaron de forma rutinaria para mastocitosis mediante metilhistamina en la orina (con sensibilidad comparable a la de la triptasa). Por el contrario, datos recientes de este mismo hospital también mostraron un porcentaje mucho más bajo de efectos adversos.
La efectividad de la VIT se evaluó por pruebas reto con picaduras y picaduras en el campo. En general, las pruebas de reto se realizaron en Múnich y Bern.
En total, las reacciones sistémicas se observaron en 11 de 46 (23.9%) de los retos descritos con picaduras, mientras que una reacción sistémica a una picadura en campo ocurrió en 19 de 86 (20%) pacientes durante la VIT. La reacción más grave descrita (que requirió resucitación y ventilación) fue en un paciente que no estaba en una fase de mantenimiento de la VIT. En general, la tasa de protección en estos estudios fue más baja de 80%, lo cual es más bajo que en los pacientes sin mastocitosis, mientras que la protección es cerca de 80% en los pacientes alérgicos al veneno de la abeja y cerca de 95% en los pacientes alérgicos al veneno de la avispa durante la fase de mantenimiento de la VIT. Muy importante, la eficacia de la VIT en estos pacientes incluso podría ser exagerada debido al bajo valor predictivo relativamente bajo de una reacción negativa a una única picadura en un paciente.
Los efectos secundarios durante la VIT quizá sean una indicación de fallo terapéutico, como también se demostró en la población general. En el estudio de González de Olano y colegas, todos los pacientes con una reacción a una picadura más tarde tuvieron efectos adversos durante la fase de inducción de la VIT, lo cual sugiere que al menos estos pacientes se les debe advertir que la VIT podría ser menos eficaz.
En la población general con IVA, se sugirió que al aumentar la dosis de veneno, se puede aumentar o lograr la protección. En la mastocitosis, el efecto de una dosis de mantenimiento más alta se demostró en dos pacientes con mastocitosis que reaccionaron a una picadura en el campo que toleraron picaduras subsecuentes después de aumentar la dosis de mantenimiento. En un estudio por Rueff y colegas de 8 pacientes con un nivel elevado de triptasa (>13.5 ng/ml) y un reto positivo, 7 estuvieron protegidos en un reto con picadura posterior al incremento de la dosis hasta una que proporcionó la protección a una picadura de insecto, la cual fue de 150, 200, o 250 μg, mientras que en el otro paciente no se repitió la prueba de reto con picadura.
No hay datos disponibles a la fecha que evalúen la efectividad a largo plazo de la VIT en los pacientes con mastocitosis. Sin embargo, se reportaron dos casos fatales en 2 pacientes que fueron picados por un himenóptero después de suspender la VIT: uno 4 años después de un curso de 5 años de inmunoterapia y el otro 6 meses después de 2.5 años de VIT. Aunque las guías de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica recomiendan el tratamiento de por vida en estos pacientes, en la actualidad no está claro si la continuación de la VIT será capaz de prevenir reacciones anafilácticas fatales.
En general se puede concluir que aunque la eficacia de la VIT en la mastocitosis puede ser menor en comparación con la población general tratada con IVA tratada con VIT, el número de reacciones sistémicas en los pacientes con mastocitosis parecen disminuir.
Efectos adversos de la VIT en la mastocitosis
La tabla 4 resume la evaluación de la seguridad de la VIT en la mastocitosis en un total de 201 pacientes.
En general, los efectos secundarios durante la VIT se documentaron en 38 (23.9%) pacientes, la mayoría de los cuales fueron sistémicos (73.7%). En el estudio de Bonadonna y colegas, los efectos colaterales se relacionaron a la abeja mielera, lo cual concuerda con la población general con IVA por la cual los efectos secundarios causados por el veneno de abeja mielera ocurren con mayor frecuencia en comparación con los pacientes alérgicos al veneno de la avispa, que varía de 26.6% (12% -30%) en los pacientes tratados con veneno de abeja de la miel a 11.2% (rango de 2% -20.9%) en los pacientes tratados con el veneno de la avispa. En la revisión por Niedoszytko y colegas, no se encontraron diferencias en los efectos secundarios entre los tratamientos con veneno de avispa y abeja mielera en los pacientes con mastocitosis.
En general, en comparación con la población general con IVA, los efectos secundarios fueron más frecuentes, en especial en los pacientes alérgicos a la avispa.
El tratamiento previo durante la fase de inducción de la VIT en pacientes con mastocitosis se describió en 2 artículos. Engler y Davis utilizaron prednisona, hidroxizina, ranitidina y astemizol durante los 5 días de la terapia rápida. González de Olano y colaboradores consideraron la VIT en los pacientes con mastocitosis como un procedimiento riesgoso, y por lo tanto utilizaron premedicación (cromoglicato disódico oral) y la unidad de cuidados intensivos o ambientes monitorizados con tratamiento para la reanimación en todos los pacientes. Sin embargo, en un estudio reciente por Bonadonna y colegas, el uso de regímenes de pretratamiento no se mencionó. En cuanto a la fase de mantenimiento de la VIT, las reacciones sistémicas también se reportaron. Por lo tanto, el pretratamiento también puede considerarse en esta fase de tratamiento.
Los pacientes con mastocitosis que experimentaron reacciones sistémicas deben llevar 2 o más autoinyectores de epinefrina. Esta práctica también se recomienda para todos los pacientes con mastocitosis tratados con VIT a pesar de haber llegado a la dosis de mantenimiento, debido al riesgo persistente de una reacción sistémica y la posibilidad que las reacciones sistémicas también pueden ocurrir después de una picadura de un insecto cuyo veneno no se utilizó para la VIT.
En general se puede concluir lo siguiente en relación al tratamiento:
1. Los pacientes con mastocitosis tienen un riesgo alto de reacciones graves a las picaduras
2. La VIT también se recomienda para los pacientes con mastocitosis
3. La VIT probablemente se deba continuar de por vida
4. La VIT en la mastocitosis puede acompañarse por una frecuencia ligeramente mayor de efectos secundarios
5. Se deben tomar en cuenta precauciones especiales, en particular en la fase de inducción de la terapia
6. La VIT es capaz de reducir las reacciones sistémicas, pero en menor medida en comparación con la población general con IVA
7. Los pacientes deben ser advertidos de que la eficacia de la VIT podría ser inferior a la óptima, y deben seguir llevando al menos 2 autoinyectores de epinefrina.
La perspectiva en los Estados Unidos
La relación mutua entre la mastocitosis y la IVA es objeto de creciente atención e investigación en los últimos 10 a 15 años. En la participación en las actividades de las Academias Europea y Americana durante estos años, se reconocen 2 percepciones muy diferentes de esta área por los especialistas en alergias en estas 2 regiones diferentes. Una revisión de la literatura sugiere que los Estados Unidos quizá estén vagamente conscientes que la alergia al veneno de los himenópteros puede desempeñar un papel en la mastocitosis, pero en Europa se está cada vez más consciente de que la mastocitosis desempeña un papel importante en la IVA.
La perspectiva de los Estados Unidos sobre el papel de la mastocitosis en la alergia al veneno sostuvo por largo tiempo que la única razón para considerar la posibilidad es cuando un paciente con una historia clara de anafilaxia por picadura de himenóptero tiene pruebas cutáneas y pruebas de IgE específica negativas al veneno; esto se vio como la coincidencia de 2 condiciones raras, y por lo tanto extremadamente raro. Muchos alergólogos en los Estados Unidos parecen considerar que nunca verán este caso en sus carreras.
La revisión de la actividad de investigación en los Estados Unidos en el área de la mastocitosis ayuda a explicar este punto de vista. La mastocitosis se estudió de manera intensa y se caracterizó con éxito en los estudios hechos en los Estados Unidos, pero los informes publicados no hacen mención sobre la alergia al veneno de los himenópteros en pacientes con mastocitosis. También hubo una investigación sobresaliente en la expresión de triptasa sérica y el significado de elevación en el suero. La triptasa sérica se estudió por su papel como un marcador de la anafilaxia aguda, y se vio como un marcador de la mastocitosis cuando excede de 20 ng/ml, pero a lo largo de los Estados Unidos la literatura publicada sobre la triptasa sérica no hace mención sobre ninguna relación entre los niveles basales y el riesgo de alergia al veneno de los insectos. A menos que el nivel total de triptasa sérica sea considerablemente superior a 20 ng/mL no se considera anormal por muchos alergólogos, por lo que la frecuencia y la significancia de la triptasa sérica basal de 12 a 18 ng/ml en pacientes con anafilaxia por picadura de insectos se ignoran en gran parte.
La revisión de la literatura publicada sobre la mastocitos y la alergia al veneno también es reveladora. En 1983, Müller reportó una asociación de la urticaria pigmentosa con las reacciones a las picaduras de insectos; no hubo publicaciones de los Estados Unidos sobre el tema en ese momento. En 1993, Kors y colegas reportaron sobre mastocitosis y reacciones a las picaduras. En 1994, Engler y Davis publicaron el primer reporte en los Estados Unidos sobre el tema (VIT rápida en un paciente con mastocitosis). En 1997, Fricker et al reportaron la asociación de la urticaria pigmentosa con reacciones a las picaduras y triptasa elevada, así como la seguridad de la VIT en dichos pacientes. También en 1997, Oude Elberink y colegas publicaron su reporte de casos sobre reacciones fatales por picaduras en pacientes con mastocitosis. No hubo más publicaciones en esa época en los Estados Unidos. En 2001, Ludolfo Hauser y colegas publicaron un estudio de los niveles de triptasa y las reacciones a las picaduras, y en 2003 Haeberli y colegas informaron sobre la relación del nivel de triptasa con la gravedad de la reacción tras la picadura, así como la seguridad de la VIT en estos pacientes. Una vez más no hubo más informes sobre el tema en los Estados Unidos en ese momento. Desde 2005 hubo cerca de 20 publicaciones europeas sobre este tema, sin estudios académicos y sólo un reporte de caso en los Estados Unidos.
También es muy revelador examinar los Parámetros Prácticos del Grupo de Trabajo Conjunto de los Estados Unidos sobre la alergia al veneno de los himenópteros que se publicaron en la década pasada. Uno de los coautores de este artículo (DG) fue uno de los autores del documento de 2004 y el presidente del grupo de trabajo (y autor principal) de la actualización de 2011. Los Parámetros Prácticos de 2004 declaran que “en raras ocasiones, los pacientes pueden tener una reacción anafiláctica tras una picadura a pesar de tener una prueba cutánea y pruebas in vitro negativas, posiblemente debido a un mecanismo no mediado por IgE”. No hay mención sobre la triptasa o la mastocitosis en el documento. En la actualización de 2011, hay varias declaraciones hechas en diversas secciones del documento, de la siguiente manera. “Se encontraron incrementados los niveles basales de triptasa sérica, en particular en pacientes que tuvieron una reacción de choque anafiláctico grave a la picadura de un insecto”. “Estos pacientes pueden requerir evaluación para mastocitosis o por trastornos de la función de los mastocitos”. “Los pacientes con mastocitosis, o un nivel incrementado de triptasa sérica basal, también están en riesgo mayor de reacciones graves a picaduras futuras”. No hay mención en cualquier parte del documento sobre la frecuencia y los datos demográficos de la mastocitosis o la triptasa elevada, o de las indicaciones para la medición de la triptasa sérica basal.
Para ilustrar la perspectiva de los Estados Unidos sobre la mastocitosis y la alergia al veneno de los himenópteros, 3 casos centinela que se extrajeron de los archivos de los autores se revisaron aquí. El primer caso es el único reporte de caso en la literatura de los Estados Unidos, y se publicó como un preludio a un artículo de revisión sobre alergia a los insectos y enfermedad cardíaca por el profesor Muller (Current Opinion in Allergy and Immunology, 2007). Se trata sobre un hombre de 53 años de edad que fue picado en el cuello por una avispa, y 10 minutos después sintió náuseas y mareos. Condujo a una gasolinera, donde se desplomó en la acera. Los equipos de emergencia lo encontraron en fibrilación ventricular, sin urticaria u otros signos. Lo cardiovertieron en 4 ocasiones y lo intubaron, y no le dieron epinefrina. En la sala de emergencia se determinó que tenía un pecho pesado y disnea y alteraciones del segmento ST en el electrocardiograma. Se sometió a un cateterismo cardiaco, pero no se encontró ninguna anomalía significativa. Existe una historia familiar que su padre murió de forma repentina a la edad de 34 años. Sus medicamentos incluyen metoprolol, losartan, celecoxib, atorvastatina, Glucophage, gliburida, metformina, rosiglitazona, lansoprazole y litio. El diagnóstico de egreso fue una taquicardia ventricular familiar idiopática, sin mencionar la picadura de insecto. Al paciente se le implantó un desfibrilador. Se le realizaron pruebas cutáneas al veneno 6 semanas más tarde y fueron negativas, pero la IgE en el suero fue positiva (1 ng/ml) para la abeja, la avispa, el abejorro y los veneno de Polistes. La triptasa sérica basal fue de 30 ng/ml. La biopsia de la médula ósea se reportó con racimos de mastocitos anormales. El debate se centró en si se trataba de una anafilaxia en un paciente con mastocitosis (urticaria ausentes, como suele ser el caso), o una fibrilación por una taquicardia ventricular familiar idiopática. El cardiólogo insistió en que no podía ser una anafilaxia porque no hubo ronchas. Hubo un debate sobre si era eficaz y seguro para el paciente someterse a la VIT y también si se debía detener el bloqueador selectivo β1 y/o el bloqueador del receptor de la angiotensina. En el momento que en este caso se publicó, no había prácticamente ninguna conciencia en los Estados Unidos de la relación entre la anafilaxia tras la picadura de insectos, la mastocitosis y la triptasa sérica basal.
El segundo caso ilustra muchas de las características clínicas típicas de los pacientes con IVA y mastocitosis. El paciente se evaluó por primera vez en 2010, pero su historia comienza en los años 1970 y 1980 con múltiples reacciones casi fatales a picaduras de insectos caracterizados por choque de inicio rápido y pérdida de la conciencia sin urticaria. Recibió VIT de 1986-1992 sin reacciones a la VIT o las picaduras durante esos años. En 1992 tuvo una reacción anafiláctica grave a una inyección de VIT. A pesar de que se sometió a VIT rápida sin incidentes, optó por suspender el tratamiento. En 1993 tuvo una reacción anafiláctica inexplicable (sin aguijón), tuvo muchas picaduras sin reacción entre 1994 y 2010. En 2010 tuvo una reacción casi fatal tras una picadura. Admite haber tenido muchos episodios de mareos y enrojecimiento durante muchos años. La triptasa sérica basal fue de 23.5. Se sometió a VIT rápida (con tratamiento previo con omalizumab) sin problemas, y permanece actualmente con la VIT. La biopsia de médula ósea en 2011 confirmó el diagnóstico de mastocitosis.
El tercer caso ilustra la perspectiva de los Estados Unidos sobre la mastocitosis y la alergia a los insectos. En una consulta por correo electrónico a uno de los autores (DG), un alergólogo describe una mujer de 40 años de edad, quien tenía 10 picaduras por avispas que le causaron un colapso de inicio rápido sin urticaria. Su presión arterial era de 70/40 mmHg, y ella respondió bien a la epinefrina y líquidos por vía intravenosa. El alergólogo sospecha que la reacción grave se debió al efecto tóxico de múltiples picaduras. Cuestiona la necesidad de hacer pruebas y le preocupa que la prueba cutánea pueda causar una reacción grave. Los autores recomendaron evaluar la triptasa sérica basal y realizar pruebas cutáneas al veneno de himenópteros. El alergólogo informó más tarde con gran sorpresa que la triptasa fue de 16.7 ng/ml. Afirmó que “nunca lo hace a menos que la IgE específica al veneno y las pruebas cutáneas sean negativas”, y pregunta “¿cuál es el significado de este nivel de triptasa “al azar” sin erupciones u otros síntomas?”.
En resumen, la mastocitosis y la alergia al veneno de himenóptero no son simplemente un problema europeo, pero se reconocen como un problema sólo en Europa. Los alergólogos en los Estados Unidos no se percatan en general de la frecuencia de la mastocitosis en los pacientes con alergias a los insectos, o el significado clínico de la medición de la triptasa sérica basal en los pacientes con anafilaxia a los insectos que pican. La triptasa sérica basal no se mide de manera normal en los Estados Unidos (a menos que las pruebas cutáneas y las pruebas de IgE específica sean negativas). El Grupo de Trabajo Conjunto de los Estados Unidos sobre los Parámetros Prácticos continúa con la revisión del estado actual de los conocimientos y avanzó en varias otras preguntas. ¿Se debe medir la triptasa sérica basal en cada paciente que se evalúa para el tratamiento de las picaduras de insectos, o simplemente en aquellos con reacciones graves o con hipotensión? ¿Se deben realizar pruebas cutáneas e IgE específica en todos los pacientes con mastocitosis (y deberían recibir VIT si las pruebas son positivas)? ¿Los pacientes con anafilaxia grave tras la picadura deben evaluarse de forma rutinaria en el futuro por niveles anormales de triptasa u otros mediadores de la anafilaxia, como el factor activador de plaquetas (PAF), la prostaglandina D2, los leucotrienos C4, la quimasa, y la carboxipeptidasa?
RESUMEN
La ocurrencia de CMD (en particular la ISM sin lesiones de la piel o el síndrome de activación monoclonal de las células cebadas) en pacientes con HVA está ahora bien determinada, pero probablemente subestimada.
En particular, la HVA representa uno de los cuadros clínicos más frecuentes en la ISM sin lesiones cutáneas.
La fuerte asociación entre la CMD y la HVA es de particular interés, ya que sugiere un enlace patogénico específico entre la CMD y la anafilaxia al veneno de los himenópteros, lo que probablemente difiere de la anafilaxia atribuible a los medicamentos y alimentos.
El diagnóstico de la CMD es de relevancia clínica para establecer una VIT adecuada, que pueda proteger al paciente de otras reacciones graves o incluso mortales.
Los puntos críticos en la asociación de la HVA y la CMD son los pacientes con reacciones sistémicas al veneno de los himenópteros con pruebas cutáneas y serológicas negativas, el tratamiento adecuado de los pacientes sensibilizados sin reacciones sistémicas previas y, lo más importante, los criterios de selección para realizar una biopsia de la médula ósea.
El diagnóstico de IVA es obligatorio en los pacientes con mastocitosis que sufrieron de IVA. Si los resultados son negativos, los procedimientos como pruebas cutáneas y análisis de sIgE deben repetirse. Si el resultado persiste negativo, se debe realizar una BAT y pruebas con alérgenos recombinantes ya que aumentan la sensibilidad y conducen a un diagnóstico correcto en la mayoría de los casos.
El único tratamiento etiológico para la IVA es la inmunoterapia con alérgenos. La eficacia del tratamiento en pacientes con mastocitosis con dosis estándar es ligeramente inferior que en la población general. La seguridad del tratamiento también es menor, por lo que en la administración del tratamiento se debe considerar la hospitalización. Se recomienda un tratamiento de por vida en los sujetos diagnosticados con mastocitosis o un síndrome de activación de los mastocitos, debido a la falta de protección a largo plazo causada por la presencia de mastocitos atípicos.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal Profesor
Dr. Adrián Yong Rodríguez Residente 2° Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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