Efectos pleiotrópicos de los agentes hipoglucemiantes: implicaciones en asma y EPOC

Introducción

La diabetes mellitus (DM), las enfermedades cardiovasculares, los cánceres, las enfermedades pulmonares crónicas son las principales enfermedades no transmisibles (ENT), que tienen factores de riesgo comunes como el humo del tabaco, la ingesta calórica alta, el aumento en la cantidad de ácidos grasos libres asociados con una mala alimentación, la reducción de la actividad física y el consumo excesivo de alcohol. Entre estos, la DM se puede considerar como la enfermedad paradigmática, la DM es una enfermedad compleja y multifactorial caracterizada por hiperglucemia debida a disminución de la secreción de insulina con o sin defectos de la acción de la insulina, dislipidemia aterosclerótica y modificaciones del metabolismo de las proteínas.

Alrededor de 90-95% de las personas con DM tienen diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), la cual es una enfermedad metabólica con niveles altos de resistencia a la insulina y falla de las células B pancreáticas; la segunda forma más común de DM es la diabetes mellitus tipo 1 (DMT1), una condición crónica caracterizada por producción y secreción de insulina casi ausente debido a la destrucción autoinmune o idiopática de las células B del páncreas. La DMT2 se asocia sobre todo con el aumento del depósito de tejido adiposo “adiposidad visceral” y una aceleración de los procesos de envejecimiento; de forma reciente, la activación de la inmunidad innata se relacionó con la fisiopatología de la DMT2. De manera reciente, diferentes estudios sugieren que la inflamación crónica podría estar implicada en la fisiopatología de la DMT2, en efecto, la glucotoxicidad, la lipotoxicidad, el estrés oxidativo y el retículo endoplásmico y otros mecanismos diferentes presentes en la patogenia de DMT2 podrían modular las respuestas inflamatorias. El aumento de la exposición a concentraciones altas de glucosa puede potenciar la producción de ROS (especies de oxígeno reactivo) en varios tejidos, lo que estimula la activación  del inflamasoma, y permite  la producción de interleucina-1β (IL-1β); este proceso podría iniciar la respuesta inflamatoria en la DMT2, que puede coexistir con la alteración de la función pulmonar caracterizada por la reducción de la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en 1s (FEV₁) y su relación entre 3% y 10%, no dependiente de la adiposidad  y el tabaco. Incluso si la DMT2 no es un predictor de disminución de la función pulmonar a lo largo del tiempo y las complicaciones pulmonares en la DMT2 no son progresivas. Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tiene una mayor prevalencia de DM, 18.7% comparado con 10.5% en la población general y también aumenta la prevalencia de asma en la población diabética con un valor de cerca de 13%. El terreno común entre la DMT2 y la enfermedad pulmonar crónica podría vincularse con el estado proinflamatorio y el dismetabolismo sobre todo la hiperglucemia que puede conducir a un mayor deterioro del control metabólico, lo que compromete la función respiratoria pulmonar. En tiempos recientes, evidencia diferente sugiere como la glicosilación de proteínas pulmonares y del árbol bronquial, el engrosamiento de la lámina basal, y la mayor vulnerabilidad a las infecciones respiratorias podrían disminuir la función pulmonar. Por último, la exposición a concentraciones altas de glucosa podría ser primordial para mejorar la capacidad de respuesta de los bronquios humanos y las concentraciones de calcio intracelular en las líneas celulares de músculo liso de las vías respiratorias (MLA) humanas a agentes contráctiles. Ya que la hipersensibilidad es un factor de riesgo para el declive acelerado del FEV₁ y el desarrollo de asma y EPOC, éste puede ser uno de los mecanismos fisiopatológicos que vinculan la DM y las enfermedades pulmonares obstructivas. De hecho, se podría suponer que los agentes hipoglucemiantes aparte de sus efectos clásicos en la reducción de las concentraciones de glucosa en sangre, también pueden mejorar la función pulmonar mediante una acción directa sobre el dismetabolismo, pero también para sus efectos pleiotrópicos en la reducción del estado proinflamatorio y el estrés oxidativo.

EPOC y agentes hipoglucemiantes

En pacientes con EPOC, hay aumento de la frecuencia de DMT2 y esto se asocia con una reducción significativa de la capacidad de la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, con un notable impacto en la supervivencia. La metformina todavía se recomienda como tratamiento de primera línea en pacientes con DMT2 ya que disminuye 10 años la mortalidad por cualquier causa (RR 0.64, intervalo de confianza de 95% 0.45-0.91) y el infarto de miocardio (RR 0.61; IC de 95%: 0.41 a 0.89). La seguridad de este tratamiento en la EPOC se cuestiona porque podría asociarse con acidosis láctica, que puede ser fatal; sin embargo, un metaanálisis de los datos de ensayos clínicos reportó que el riesgo relativo es extremadamente bajo. Sin embargo, el tratamiento de DMT2 con metformina en pacientes con EPOC es limitado y no está bien establecido si es apropiado o no. De forma reciente, se evaluó la seguridad del tratamiento en una cohorte de pacientes con DMT2 hospitalizados por exacerbaciones de la EPOC, tres cuartos resultaron hipoxémicos, más de un tercio presentó insuficiencia respiratoria, y alrededor de un cuarto tuvieron acidosis respiratoria, con un riesgo alto de la aparición de acidosis láctica, incluso más en presencia de metformina. De forma sorprendente, los pacientes con DMT2 en tratamiento con metformina tuvieron un incremento menor en la concentración de lactato, sin ninguna implicación clínica e incluso si el tamaño de la muestra de la población fue pequeño y es probable que algunos confusores no se evaluaron, las curvas de Kaplan-Meier para todas las causas de mortalidad describieron un aumento significativo en la tasa de supervivencia en pacientes con DMT2 con EPOC tratados con metformina en comparación con los no que no se trataron con metformina. De manera distinta, en la población no diabética no se detectó el efecto de la metformina en las exacerbaciones por EPOC, por lo que es probable que la eficacia en la función pulmonar no es significativa en pacientes con EPOC sin DM. Se piensa que la metformina puede mejorar la función pulmonar debido a esta acción sobre la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) que aumenta la actividad de esta enzima. La transmisión de señales de AMPK puede inhibir las respuestas inflamatorias promovida por el factor nuclear (NF)-κB, lo que disminuye la expresión y la secreción de citocinas proinflamatorias. La transmisión de señales de AMPK parece reforzar el metabolismo energético y puede reprimir las respuestas inflamatorias ligadas al estrés crónico, por ejemplo, en la sobrecarga nutricional y durante el proceso de envejecimiento. Sin embargo, es posible la hipótesis de que están presentes otros mecanismos desconocidos, ya que la expresión de oct-1, un receptor transportador de metformina que permite la captación de metformina en las células, y que favorece su acción, que está disminuida en las células pulmonares. Además, la metformina puede reducir el flujo de glucosa a través del epitelio pulmonar, lo que puede correlacionarse con riesgo mayor de infecciones respiratorias y un estudio reciente describió cómo la metformina y también otros sensibilizadores de insulina pueden mejorar el FEV₁, que es un índice de función pulmonar bien demostrado, probablemente disminuyan los valores de glucosa en sangre. Por último, también es posible la hipótesis de que la metformina puede mejorar la función pulmonar y la supervivencia en pacientes con EPOC por su acción específica sobre el sistema nervioso autónomo. No hay resultados significativos con los otros medicamentos hipoglucemiantes, incluso si es posible se especula que justo al disminuir las concentraciones de glucosa debe mejorar la función pulmonar. Una clase de medicamentos hipoglucemiantes, similar al glucagón, son los agonistas del péptido semejante al glucagón 1 (GLP-1) que parecen tener un papel en mejorar de la función pulmonar en la enfermedad obstructiva pulmonar por sus acciones pleiotrópicas sobre la inflamación y el estrés oxidativo. Los agonistas de GLP-1 se derivan de GLP-1, ésta es una hormona incretina y su expresión y secreción se pueden aumentar por respuesta a la ingesta de nutrientes lo que estimula la secreción de insulina por el aumento de glucosa y reduce la liberación de glucagón por medio de una unión específica a su receptor (GLP-1R), la acción y expresión de GLP-1 está reducida en DMT2. Además, los agonistas de GLP-1, en particular cuando alcanzan una concentraciones suprafisiológicas, pueden tener efectos pleiotrópicos sobre todo en el apetito y la función cardiovascular y endotelial.

Asma e hipoglucemiantes

El asma es una enfermedad heterogénea con una inflamación crónica de la vía aérea caracterizada por hiperreactividad bronquial y remodelación tisular de la estructura de las vías respiratorias. Diferentes estudios analizaron la asociación entre DM y el asma, incluso si se encontró un número alto de casos asma en países donde había una mayor prevalencia de DMT1, esta conexión aún no se confirma en estudios en la población infantil con DMT1. De forma diferente, en el caso de la DMT2 se documenta aumento en la prevalencia de asma, que se podría asociar con la inflamación en la obesidad y los niveles altos de resistencia a la insulina, condiciones presentes en esta población. Se demostró que la resistencia a la insulina es un factor importante que contribuye a la DMT2, se asocia mayor riesgo de asma, aunque independiente de la obesidad y la resistencia a la insulina, los individuos con DM pueden tener mayor riesgo de desarrollar asma; en la actualidad los mastocitos, principales mediadores de la reacción alérgica, están implicados en la fisiopatología de la obesidad y la resistencia a la insulina en estudios preclínicos. De hecho, las personas obesas y diabéticas tienen un aumento en la carga de mastocitos y este defecto podría llevar a enfermedades alérgicas como el asma. Entre los medicamentos hipoglicémicos, las tiazolidinedionas (TZD), como pioglitazone y rosiglitazone (no está en el mercado), pueden reducir la incidencia de nuevos episodios de asma, prevenir sus exacerbaciones y disminuir el uso de corticoesteroides inhalados y orales. Estos medicamentos son agonistas específicos del receptor gamma activado por el proliferador (PPARγ), que es un factor de transcripción, que regula la expresión génica al formar un heterodímero con el receptor retinoide X. La activación de PPARγ inhibe la síntesis y la liberación de las citocinas proinflamatorias. Un estudio reciente mostró que los pacientes asmáticos con DMT2 presentaron mejoría de los síntomas de asma con disminución en las exacerbaciones y en la prescripción de esteroides orales cuando se trataron con TZD. Dado que el tratamiento con corticoesteroides inhalados no siempre es exitoso y que podría estar asociado con efectos adversos, el uso de drogas como TZD puede tener un papel a considerar en el tratamiento del asma.

Otra clase de agentes hipoglucemiantes son las biguanidas, en la actualidad la metformina es la única biguanida disponible en el mercado. El mecanismo o los mecanismos de acción de esta molécula no se entienden del todo, pero AMPK, una enzima que tiene una acción importante en la mejora de la acción de la insulina y el metabolismo de la glucosa podría modular el estado proinflamatorio como ya se reportó de forma previa e inhibir la proliferación de las células del musculo liso de la vía aérea. Además, la metformina podría atenuar la inflamación eosinofílica alérgica de las vías respiratorias en ratones obesos, al regular los niveles de la eotaxina y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) en el lavado broncoalveolar, y restaurar los niveles de AMPK en el tejido pulmonar. Por último, un estudio retrospectivo reciente de cohorte de 11 años de la Base de Datos de Investigación de Seguros de Salud Nacional de Taiwan, demostró que los riesgos relacionados con el asma fueron bajos en pacientes con asma y DM tratados con metformina comparado con los individuos no tratados. Los pacientes que tomaron metformina tuvieron menos probabilidades de tener hospitalizaciones por crisis asmáticas y/u otros problemas asmáticos que los no usaban metformina. Estos resultados resumen el importante beneficio clínico de la metformina en el asma, en una población que también tiene DM. Otro estudio reportó que la terapia con metformina redujo el riesgo de presentar asma en personas con DM y, de manera diferente, los pacientes con DM que usaron insulina tuvieron mayor riesgo de desarrollar asma. La insulina puede promover la activación de los mastocitos, que predisponen a la broncoconstricción al potenciar la hiperreactividad bronquial. La insulina podría modular la diferenciación de las células T al promover un cambio hacia una respuesta T cooperadoras tipo 2 y esto es un evento importante en la patogénesis del asma. Por último, los agonistas de GLP-1 pueden tener un papel potencial en el tratamiento del asma, los datos del estudio ex vivo con anillos bronquiales humanos aislados demostró por primera vez la presencia del receptor GLP1 (GLP1-R) expresado en el musculo liso de la vía aérea de los bronquios medianos, y una acción específica de los agonistas de GLP-1 en la hiperreactividad bronquial (HRA), y prevenir la HRA inducida por las concentraciones altas de glucosa por medio de la activación de la ruta de la proteína cinasa A dependiente de AMPc en las vías aéreas humanas; e introducir una posible “nueva” clase de fármaco para el tratamiento de pacientes con asma y DMT2.

Conclusiones

Se puede afirmar que hay un terreno común entre la fisiopatología de la DM, sobre todo de la DMT2, y la enfermedad pulmonar obstructiva. En la actualidad, se reporta la acción específica de las concentraciones altas de glucosa y el aumento de hiperreactividad bronquial y es posible que las concentraciones altas de glucosa pueden desencadenar el daño pulmonar presente en pacientes con DM. Además, la activación del sistema inmune innato con la inducción del estado crónico proinflamatorio con una respuesta Th-2 puede contribuir junto con la hiperglucemia y el estrés oxidativo, a la disfunción pulmonar en los pacientes con DMT2. De hecho, la prevalencia de EPOC y asma es mayor en pacientes diabéticos y viceversa, la prevalencia de DMT2 es mayor en individuos con EPOC y asma. De forma interesante, se puede suponer que la exposición al alérgeno, tabaco, el disruptor endocrino u otros noxas conduce a la enfermedad pulmonar al activar el sistema inmunitario innato. Esta condición también puede generar las alteraciones metabólicas, que llevan a la aparición de la DMT2. Además, en la DMT2, en especial cuando se asocia con sobrepeso u obesidad y niveles altos de resistencia a la insulina, la presencia concomitante de hiperinsulinemia,  hiperglucemia y el estado crónico proinflamatorio puede conducir a cambios en la función pulmonar,  con un riesgo aumentado de desarrollar asma y EPOC (Fig. 1). Basado en estas consideraciones y de los pocos estudios clínicos sobre la acción de los agentes hipoglucemiantes en el pulmón, ensayos clínicos aleatorios que utilizan estos fármacos en pacientes con asma y EPOC con y sin diabetes son necesarios. Para analizar los mecanismos específicos de estos agentes a nivel pulmonar se recomienda el desarrollo de nuevas formulaciones para posibilitar la administración por inhalación.

Paola Rogliani, Josuel Ora ,Nicola Di Daniele, Davide Lauro. Pleiotropic effects of hypoglycemic agents: implications in asthma and COPD. Current Opinion in Pharmacology Volume 40, June 2018, Pages 34-38

Author links open overlay panel

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán                    Profesor

Dra. Ligia Libeth Carrasco Díaz                   Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor