viernes, 13 de julio de 2018

Seguridad y efectos adversos de los corticoesteroides inhalados en pacientes con asma

Los corticoesteroides inhalados (ICS) son la piedra angular del tratamiento del asma desde su introducción en el mercado a finales de la década de 1970. Redujeron la mortalidad y la morbilidad por asma al suprimir la inflamación de las vías respiratorias y, por lo tanto, disminuyen los síntomas del asma, mejoran la función pulmonar, reducen la hiperreactividad bronquial y disminuyen la tasa de exacerbaciones. Sin embargo, a pesar de la eficacia de los ICS como una clase de medicamentos, algunos pacientes pueden tener efectos adversos relacionados, que incluyen síntomas agudos leves como disfonía y aftas o síntomas más graves que pueden plantear el problema de continuar, suspender o modificar su dosis. Los efectos adversos a los ICS son un tema relevante ya que los objetivos a largo plazo del tratamiento del asma no son sólo lograr controlar los síntomas y mantener los niveles normales de actividad, sino también minimizar el riesgo futuro de exacerbaciones, la limitación fija del flujo aéreo y los efectos adversos.
El riesgo de los efectos adversos sistémicos es preocupante tanto para médicos como para los pacientes (Figura 1) lo que lleva a algunos pacientes a una adherencia subóptima a la medicación prescrita y que a su vez condiciona un control pobre de la enfermedad, un incremento de visitas tanto a emergencias como al hospital (hospitalizaciones) y a un aumento de los costos de atención de la salud relacionada con la enfermedad. El riesgo de efectos adversos de los ICS es relevante de forma particular en los asmáticos graves, que representan de manera aproximada de 5% a ​​10% de todos los pacientes con asma y que requieren dosis altas de ICS y que consumen alrededor de 50% de los costos relacionados con el asma. Con el aumento de los conocimientos sobre el asma que se debe entender como una enfermedad heterogénea, de los mecanismos inmunológicos subyacentes y del subsecuente desarrollo de nuevos tratamientos con medicamentos biológicos, la individualización del tratamiento del asma y el comienzo de una era de “medicina personalizada”, puede ofrecer un enfoque terapéutico más específico que resulte en una reducción de los efectos adversos de los corticoesteroides. El objetivo de este artículo de revisión es resumir la evidencia con respecto a los principales efectos adversos de los ICS, en particular en pacientes asmáticos y en aquellos con el espectro más grave de enfermedad.
BIODISPONIBILIDAD SISTÉMICA DE LOS ICS
La cantidad de un ICS que llega a la circulación sistémica es la suma de la droga disponible después de la absorción a través de la mucosa de pulmones y nasal, junto con la absorción en el tracto gastrointestinal del medicamento ingerido que escapa a la inactivación hepática de primer paso, y es diferente según cada molécula/dispositivo de ICS.
Los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos de los ICS, tales como la tasa de depuración sistémica, el volumen de distribución, la vida media, la acumulación, las propiedades de unión a las proteínas y el metabolismo hepático de primer paso, contribuyen a la exposición sistémica total. Otros factores relevantes son el tipo de molécula administrada de glucocorticoide, el tipo de dispositivo de inhalación utilizado, el tamaño de las partículas, las distintas formulaciones en aerosol, la dosis y la cantidad de medicamento que realmente se transporta y es absorbida por los pulmones.
Las potencias relativas de ICS son: mometasona > propionato de fluticasona > ciclesonida > monoproprionato de beclometasona (forma activa del dipropionato de beclometasona) > budesonida. La potencia es uno de los principales determinantes de las dosis comparables relativas que se citan en la Tabla I. Es importante destacar que una mayor potencia del fármaco no corresponde de manera necesaria a una mayor eficacia, ya que la potencia es la cantidad de droga que se necesita para producir un efecto dado, mientras que la eficacia se refiere al máximo efecto que puede producir de manera independiente de la dosis.
Por lo tanto, incluso pequeñas cantidades de ICS pueden ser absorberse de manera sistémica y producir efectos adversos, en particular en pacientes que usan dosis altas de ICS.
ICS Y SUPRESIÓN ADRENAL DEL EJE HIPOTALÁMICO HIPOFISIARIO
Cuando los ICS se utilizaron por primera vez, se pensó que la asociación con la supresión suprarrenal sería rara. Aunque se desconoce la tasa de prevalencia de la crisis suprarrenal después de la terapia con ICS, no es tan raro para los pediatras y endocrinólogos encontrar casos de crisis suprarrenal asociadas al uso de ICS en la práctica clínica. Algunos investigadores demostraron que no sólo el uso prolongado de dosis elevadas de cualquier tipo de ICS se asocia con un mayor riesgo, sino también que dosis medias e incluso bajas pueden conducir a efectos adversos.
En un metaanálisis reciente, la prevalencia de insuficiencia suprarrenal en asmáticos con ICS varió de 2.4% (dosis baja) a 21.5% (dosis alta) y de acuerdo con la duración del tratamiento de 1.4% (<28 días) a 27.4% (>1 año). Además, la supresión suprarrenal puede persistir durante períodos prolongados después de la interrupción de los corticoesteroides, incluidos los ICS (alrededor de 6 a 9 meses).
La supresión suprarrenal es una condición caracterizada por la incapacidad para producir cantidades adecuadas de cortisol que es crítico durante los periodos de estrés fisiológico. La presentación clínica de la insuficiencia suprarrenal varía con el grado y la tasa de insuficiencia suprarrenal, la pérdida de función, así como con el grado de estrés al que el paciente se expone y si la producción de mineralocorticoide se conserva o no. La crisis suprarrenal después de la supresión completa de la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) es un efecto adverso grave del uso de ICS.
Los resultados de algunos estudios sugieren que dosis medias o bajas de ICS pueden alterar la secreción de cortisol basal, un marcador de supresión suprarrenal tanto en adultos como en niños, pero su relevancia clínica aún no está clara. En una revisión sistemática de la literatura, Zöllner mostró que, con la administración de una dosis y un tiempo de administración correctos, todos los ICS (100% de riesgo en pacientes tratados) podrían provocar la supresión del eje HPA, al menos de forma bioquímica. En la insuficiencia suprarrenal crónica secundaria (por ejemplo, por la supresión del eje HPA causada por ICS), la presentación clínica (debilidad, mareos, dolor abdominal, dolor de cabeza, crecimiento deficiente o pérdida de peso) no es específica. Estos signos pueden pasarse por alto de manera fácil o malinterpretarse. La hipotensión ortostática es un signo bien conocido, pero es improbable que los pediatras que atienden a niños asmáticos con terapia con ICS busquen de forma activa este signo de manera rutinaria. Los síntomas de la crisis suprarrenal incluyen hipotensión, hipoglucemia aguda (que a menudo conduce a convulsiones), disminución del estado de consciencia e incluso coma. La hipoglicemia inducida por supresión suprarrenal también puede no reconocerse, lo que lleva a una morbilidad significativa e incluso a mortalidad.
El cortisol endógeno puede sustituirse por los ICS, y dar un enmascaramiento de la supresión del eje HPA. Si el paciente se expone a estrés (por ejemplo, por infección, lesión, quemadura o cirugía), el requerimiento de cortisol puede superar el suministro del esteroide exógeno, y precipitar una insuficiencia suprarrenal aguda. La interrupción brusca de dosis altas de ICS puede tener el mismo efecto. A pesar de tener disponibles una variedad de pruebas que evalúan los niveles de cortisol, no hay una sola prueba lo suficientemente sensible como para detectar niveles bajos de supresión del eje HPA causados por los ICS. Las evaluaciones tanto basales como dinámicas de la función suprarrenal, que prueban la integridad del eje, están disponibles, pero no se emplean de forma habitual. El estándar de oro de las pruebas de función suprarrenal es aquel que evalúa todo el eje HPA luego de la estimulación de la hormona adrenocorticótropa (ACTH). Sin embargo, estas pruebas sufren de grandes variaciones en su ejecución y en general son caras. Por lo tanto, no es raro que los efectos adversos relacionados con ICS debidos a sus efectos en el eje HPA no se reconozcan o no se reporten.
Como alternativa, algunos investigadores sugirieron la combinación de exámenes regulares para optimizar el control y para el seguimiento de la integridad del eje HPA, lo que incrementaría la seguridad en el tratamiento de pacientes asmáticos, pero también esto implicaría consultas más frecuentes y mayores gastos relacionados. Por lo tanto, la evaluación rutinaria de la función dinámica del eje HPA en todos los pacientes que usan ICS puede ser prohibitiva, al considerar la carga de trabajo y las implicaciones de costos. La evaluación de la concentración basal sérica de cortisol puede ser útil para determinar qué pacientes deben estudiarse más a fondo para ver la integridad de todo el eje HPA.
CORTICOESTEROIDES INHALADOS Y REDUCCIÓN EN LA VELOCIDAD DEL CRECIMIENTO
Los ICS pueden tener efectos adversos potenciales sobre la velocidad de crecimiento y ésta es la preocupación familiar más común sobre los efectos adversos de los ICS, y que conduce a una mala adherencia al tratamiento. Se sabe que los glucocorticoides interfieren con muchos mediadores clave involucrados en el crecimiento: inhiben la secreción y la actividad de la hormona de crecimiento, la síntesis de colágeno, la producción de andrógeno suprarrenal, la bioactividad del factor de crecimiento insulínico 1, la actividad de los osteoblastos y la aceleración de la apoptosis de los condrocitos; regulan además la expresión del receptor de la hormona de crecimiento en la placa de crecimiento y el hígado.
La mayoría de los ICS muestra una actividad sistémica por medio de la disminución en la velocidad de crecimiento, lo que resulta en una reducción de crecimiento lineal de 0.5 a 3.0 cm (aproximadamente de 1 cm en promedio) durante los primeros años de terapia (en particular en el primer año); el tipo de glucocorticoide inhalado y el método de administración son factores cruciales para este efecto adverso. De manera particular, una revisión sistemática reciente y un metaanálisis destacaron que las dosis diarias inhaladas de 400 mcg de beclometasona y 200 mcg de mometasona se asociaron de manera significativa con la reducción en la velocidad de crecimiento, mientras que la dosis de budesonida inhalada fue más difícil de precisar.
El efecto dependiente de la dosis de los ICS sobre el crecimiento visto en los primeros años de administración en niños prepúberes, en general persiste como una altura baja en la edad adulta.. Además, el uso de ICS por periodos largos (>12 meses) se asocia con una reducción ligera en la velocidad de crecimiento y con una altura adulta final más baja en niños tratados. Sólo la ciclesonida a una dosis de 40 a 160 mg/día no mostró ningún efecto en algunos estudios, lo que revela las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de alta eficacia que tiene, con un riesgo bajo de exposición sistémica, pero una revisión de Cochrane aconsejó que se requieren estudios de más largo plazo y de superioridad para verificar los beneficios y riesgos de la ciclesonida antes de recomendarla como un estándar en la práctica clínica.
Algunos estudios mostraron que los ICS tienen efectos más reducidos y sólo a corto plazo sobre el crecimiento que son muy leves, pero persistentes de manera potencial a largo plazo. Sin embargo, los pocos estudios que siguieron a los pacientes hasta la altura final alcanzada, encontraron un efecto menor sobre la altura final con una reducción media de 1 cm. Son necesarios ensayos a más largo plazo (>1 año) para proporcionar una comparación equitativa de la seguridad a largo plazo de las diferentes opciones de dosis de los ICS. La reducción lineal del crecimiento en un niño con asma que usa ICS debería llevar a una reevaluación del régimen de medicamentos del niño.
CORTICOESTEROIDES INHALADOS Y OSTEOPOROSIS
Varios factores se identificaron como capaces de interferir con el contenido de masa ósea: el género, el estado de nutrición, la predisposición genética, factores endocrinos y la actividad física. Las mujeres son más propensas a desarrollar fracturas osteoporóticas donde hasta 40% de las mujeres posmenopáusicas sufrirán tales fracturas a lo largo de su vida. El asma grave, cuyo control requiere de dosis elevadas de ICS que pueden interferir con el metabolismo óseo, es más común en mujeres mayores de 50 años, lo que hace que tanto la osteoporosis como la osteopenia sean un importante problema clínico en las mujeres con asma.
Los glucocorticoides reducen la mineralización ósea y aumentan la resorción ósea por acciones directas sobre los osteoblastos y los osteoclastos asociados con una densidad mineral ósea decreciente; esto puede llevar a la presencia de osteoporosis y fracturas patológicas posteriores, lo que tiene un impacto sustancial en la calidad de vida (en particular en individuos de mayor edad) y con frecuencia es una causa directa de muerte. El costo estimado anual relacionado con las fracturas osteoporóticas supera los $ 18 mil millones de dólares en los Estados Unidos.
Aunque se afirma que la biodisponibilidad sistémica de los ICS es mínima, tales efectos tienden a ocurrir en un número significativo de usuarios con los ICS, en especial en aquellos que reciben una dosis moderada-alta de corticoides. Sasagawa encontró un deterioro significativo del estado de los huesos en las mujeres usuarias de ICS durante un período de 6 meses: este tipo de paciente puede tener un riesgo similar al de una dosis baja de corticosteroide sistémico.
La terapia con ICS durante la infancia, un momento crítico para el desarrollo de los huesos, podría afectar de manera adversa la masa ósea y predisponer a los niños asmáticos a la osteoporosis durante la edad adulta. Sin embargo, en un estudio reciente de Gray, los corticoesteroides sistémicos, pero no los ICS, se asociaron de manera significativa con un aumento de las probabilidades de fractura en la población con asma pediátrica. Kapadia sugiere que los niños que reciben dosis altas de ICS están en riesgo de disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en caso de tener también factores de riesgo concomitantes (por ejemplo, corticoesteroides orales frecuentes, malnutrición, enfermedades crónicas, etc.).
Con respecto al uso de estos medicamentos en adultos asmáticos, el uso de ICS a largo plazo puede dar lugar a la reducción DMO que es posible que conduzca a un aumento en las fracturas: un metaanálisis que incluye estudios observacionales de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en pacientes mayores y en pacientes con asma encontró un mayor riesgo de fracturas entre los pacientes con dosis altas de ICS.
Además, una disminución de 10% en la DMO basal aumenta los costos por el uso de ICS durante un período prolongado de tiempo.
Por todas estas razones, la salud ósea de los pacientes que usan ICS debe monitorearse de manera cuidadosa para evitar la pérdida de densidad ósea, lo que lleva a osteoporosis y a un aumento relacionado en los costos en salud.
En la actualidad, no hay recomendaciones validadas o consensos de sociedades científicas para el tratamiento de pacientes con riesgo alto de pérdida ósea inducida por los ICS. Sin embargo, al tener en cuenta lo mencionado antes, ante la evidencia de los efectos adversos potenciales relacionados con los ICS sobre la homeostasis ósea, se propone adaptar una modificación de las recomendaciones del Colegio Americano de Reumatología de 2010 para la prevención y tratamiento de la osteoporosis sistémica inducida por glucocorticoides, como se describe en la Figura 2. En particular, se propone evaluar el riesgo de fracturas osteoporóticas por medio de herramientas tales como FRAX (http://www.shef.ac.uk/FRAX/) o QFracture (http://www.qfracture.org/). Este último procedimiento tiene la ventaja de poder utilizarse en mayores de 30 años (mientras que FRAX es para personas mayores de 40 años) e incluir como factores de riesgo, la presencia de asma y el tratamiento con corticoesteroides orales. Se sugiere el abordaje de los pacientes de acuerdo con la evaluación del riesgo de fracturas osteoporóticas (Figura 2).
CORTICOESTEROIDES INHALADOS Y DIABETES
Los glucocorticoides pueden causar hiperglucemia por 2 mecanismos principales: mediante el aumento de la gluconeogénesis hepática y mediante la disminución de la sensibilidad a la insulina en varios tejidos. Al igual que con los corticoesteroides orales, el uso de los ICS también se asoció con un mayor riesgo de desarrollar diabetes y de un empeoramiento en el control glucémico en pacientes ya conocidos con diabetes.
Suissa encontró que el uso de los ICS se asoció con un aumento de 34% en el riesgo episódico de diabetes, en particular en pacientes que toman dosis altas de ICS (propionato de fluticasona ≥1000 mcg). Además, se encontró un mayor riesgo de empeoramiento de la diabetes en los pacientes tratados con ICS y con terapia con hipoglucemiantes orales; en estos pacientes, el inicio o el aumento de la dosis de ICS puede requerir cambios en el régimen de medicamentos para la diabetes. La asociación de uso de ICS con niveles altos de glucosa sérica en pacientes diabéticos parece ser dependiente de la dosis. Se reportó que los niños asmáticos que usan ICS por periodos prolongados de tiempo (al menos por 6 meses) tienen un aumento en el promedio de niveles de glucosa sérica. Además, Lelii diagnosticó una hiperglucemia sintomática transitoria en un niño con sibilancias recurrentes sin factores predisponentes para una pobre tolerancia a la glucosa, el cual se trató sólo con propionato de fluticasona.
Por lo tanto, los niveles de glucosa sérica en los pacientes con asma tratados con ICS, en particular entre aquellos con diabetes, deben monitorearse de forma estrecha.
CORTICOESTEROIDES INHALADOS Y EFECTOS OFTALMOLÓGICOS
Aunque el uso de corticoesteroides sistémicos aumenta el riesgo para el desarrollo de cataratas, es difícil establecer un vínculo definitivo entre la terapia con ICS y la formación de cataratas. Hay datos contradictorios reportados: algunos estudios demostraron un riesgo mínimo de desarrollo de catarata subcapsular posterior en relación con el uso de ICS en niños asmáticos, mientras que el riesgo parece ser mayor en adultos. Los efectos oftálmicos pueden variar según la susceptibilidad de cada individuo y el momento de exposición al fármaco. Ernst y colaboradores encontraron una asociación significativa entre el uso de ICS entre los pacientes de edad avanzada y un mayor riesgo de cataratas, incluidas las formas graves que requieren cirugía. Aunque el aumento del riesgo era pequeño, estaba presente incluso con dosis de 500 mg/día de dipropionato de beclometasona o una dosis equivalente de otros ICS.
Se reportó un aumento del riesgo de incremento de la hipertensión ocular o de glaucoma de ángulo abierto relacionado con el uso de ICS. Gartlehner realizó un metaanálisis que reveló un riesgo modesto de cataratas y glaucoma de ángulo abierto. Este riesgo fue en gran parte atribuible a dosis altas (con razones de momios significativamente más altas para cataratas a dosis superiores a 1000 mcg/día de equivalentes de fluticasona y para el glaucoma en dosis de por menos 1500 mcg de flunisolida o 1600 mcg de otros ICS) y con el uso de ICS por periodos largos de tiempo.
Aunque hay limitaciones en la literatura, la mayoría de los estudios sugieren que los pacientes con ICS a largo plazo necesitan tener la presión ocular monitoreada de forma regular.
CORTICOESTEROIDES INHALADOS E INFECCIONES RESPIRATORIAS
Hay varios estudios que demuestran la supresión de la inmunidad mediada por células por los corticoesteroides orales. Hasta ahora es incierto si los ICS hacen lo mismo. Algunos reportes de caso sugieren que los ICS pueden causar la recurrencia de infecciones virales e infecciones atípicas, en particular de tuberculosis.
Varios ensayos clínicos y estudios observacionales demostraron un mayor riesgo de neumonía en pacientes con EPOC mientras usan ICS, pero otros estudios reportaron resultados opuestos.
El aumento de la incidencia de neumonía es el efecto adverso potencial más grave observado en estos pacientes. Aunque hay pocos y discordantes estudios en pacientes asmáticos que usan ICS, hay alguna evidencia de que este efecto adverso puede ocurrir, en particular en pacientes que toman dosis altas de ICS. Pocos estudios evaluaron la gravedad de la neumonía en relación con el uso de ICS: Sibila y colaboradores relacionaron una mayor gravedad en las neumonías con la necesidad de hospitalización y con el uso previo de ICS de manera ambulatoria. También encontraron una mayor incidencia de patógenos resistentes a los antimicrobianos.  Se necesitan estudios en el futuro para confirmar estos datos, los cuales difieren con los resultados de algunos otros estudios.
Tanto la infección como la reactivación de la tuberculosis (TB) pueden ser otros efectos adversos relevantes relacionados con el uso de corticoesteroides. Un metaanálisis realizado por Ni encontró que el uso de ICS (>500 mcg/día fluticasona) podría aumentar el riesgo de micobacterias o tuberculosis en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas, pese a que dicho mecanismo aún no es claro. Los ICS también se conocen por reactivar infecciones latentes por Mycobacterium tuberculosisen pacientes con una TB pulmonar previa. Sin embargo, se requiere de estudios bien diseñados de mayor escala y de mayor calidad para confirmar estos hallazgos.
CONCLUSIONES
En conclusión, el uso de los ICS tanto en niños como en adultos con asma se asocia con efectos adversos potenciales. Los niños y los adultos con asma grave corren un riesgo mayor de sufrir dichos efectos adversos y dicho riesgo aumenta con la dosis administrada; esta es la razón por la que muchos pacientes con asma grave pueden tener varios efectos adversos que dañen su salud, lo cual afecta de manera negativa su calidad de vida. Se sugiere, por lo tanto, que en este subgrupo de pacientes asmáticos así como en aquellos que padecen efectos adversos relevantes relacionados con los ICS, se utilicen agentes biológicos de manera rápida y preferencial (los cuales son capaces de reducir de forma significativa la necesidad de uso de glucocorticoesteroides, siempre que se verifique y logre una buena adherencia al tratamiento) y así considerar poder reducir la dosis de ICS tan pronto como los pacientes mejoren con la terapia biológica (al menos después de 3 meses del control del asma).


Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz                     Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López                               Profesor
Dr. Ivan Omar Peñafiel Quinteros                           Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                           Profesor
 

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