Interacciones inmunológicas, microbianas y epiteliales en la dermatitis atópica

Introducción

La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad inflamatoria crónica más común de la piel. Por lo general, comienza en la primera infancia y con frecuencia es un desafío terapéutico de por vida, en especial en su forma moderada a grave. Su etiología se entiende de forma parcial, pero se cree que es multifactorial, y es probable que tenga sus raíces en una combinación compleja de desviación inmunológica, función alterada de barrera y factores ambientales de riesgo. La sensibilización cutánea a los alérgenos parece ser un fenómeno que ocurre de forma secundaria a un defecto de barrera, pero es un debate continuo si esto es resultado de mutaciones genéticas que afectan la barrera epidérmica (modelo externo) o es causado por un proceso inflamatorio que inhibe la diferenciación de la epidermis (modelo de adentro hacia afuera). Debido a que la DA se identifica como una enfermedad heterogénea con activación de más de una vía inflamatoria en lugar de una condición uniforme con un solo eje inmunopatógeno como la psoriasis, es probable que los 2 modelos sean relevantes, con matices variables según la población con DA que se evalúe. Se encontró heterogeneidad para la DA en las formas intrínseca frente a la extrínseca, pediátrica frente a la adulta y la caucásica frente a la asiática. Además, la edad de inicio es bastante diferente, con una minoría de pacientes que muestra el advenimiento de la DA de inicio tardío durante la edad adulta, un subconjunto que tiene algunos desafíos diagnósticos debido a la presentación clínica atípica. Dilucidar esta enfermedad compleja es un esfuerzo continuo, pero los trabajos previos hicieron que se tenga una mayor comprensión. Es importante destacar que estos datos llevaron al desarrollo de nuevas terapias que ya se aprobaron o prometen en ensayos clínicos. Un concepto reciente importante es que las anormalidades inmunes, epiteliales y microbianas en la DA se extienden más allá de la piel inflamada y también involucran la piel con DA “normal de forma clínica”, lo que posiblemente refleja los aspectos sistémicos de esta enfermedad (Fig. 1).

La DA es más que la piel profunda

La dermatitis atópica a menudo se asocia con diferentes comorbilidades alérgicas y atópicas, que incluyen la alergia alimentaria, la rinoconjuntivitis alérgica y el asma. Las células T circulantes que habitan en la piel en pacientes con DA grave muestran marcadores de activación a niveles más altos que en controles sanos e incluso más que aquellos con psoriasis, además de alteraciones en citocinas polarizantes, con un sesgo en el tipo de célula T cooperadora (T_H) 2 y T_H22. Las anormalidades, como la activación inmune y las anomalías de barrera se encuentran no sólo en la piel lesionada con DA sino también en la no lesionada en la enfermedad pediátrica de larga evolución y de aparición temprana. También hay aumento en los biomarcadores séricos, con CCL17 (una quimiocina asociada a T_H2) que es un marcador sólido de la gravedad de la enfermedad.

De manera reciente, la DA se relacionó con otras afecciones no alérgicas. De forma similar a lo que se demostró en la psoriasis, los pacientes adultos con DA mostraron un aumento en los factores de riesgo cardiovascular. Entre ellos se incluyen aumento en el índice de masa corporal, mayor probabilidad de fumar de forma intensa, estilo de vida sedentario, hipertensión arterial, prediabetes de por vida, aumento del consumo de alcohol y disminución de la actividad física vigorosa en comparación con individuos sin DA. De manera reciente, se reportó que los pacientes con DA grave sin antecedentes de eventos cardiovasculares mostraron mayor prevalencia de enfermedad arterial coronaria, con placas coronarias en 48.1% de los pacientes con DA, en comparación con sólo 21.2% en sujetos sanos de control evaluados mediante angiografía por tomografía computarizada coronaria. Si la DA es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular es un debate que continua en curso, y podría haber heterogeneidad entre las poblaciones con DA.

La dermatitis atópica también se asocia con tasas más altas de trastornos neuropsiquiátricos, como depresión, ansiedad, ideación suicida, trastorno por déficit de atención/hiperactividad y trastorno del espectro autista. Los mecanismos exactos aún no son claros, pero pueden deberse a los efectos nocivos de la DA en la calidad de vida, como el prurito crónico que desgasta acompañado de insomnio. Sin embargo, los trastornos psiquiátricos como la depresión, la ansiedad y el autismo se relacionan con niveles elevados de citocinas proinflamatorias que pueden penetrar en la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, pueden influir y modular el comportamiento y las emociones. Quizás estudios futuros mostrarán si la enfermedad de la piel con DA puede moldear la enfermedad sistémica e influir en las anormalidades inmunitarias sistémicas o viceversa.

Dilucidar el mapa inmune de DA por investigación clínica

El hecho de que la DA sea una enfermedad mediada por células T se demostró por la eficacia terapéutica de los agentes dirigidos a células T tales como la ciclosporina, el efalizumab y el alefacept. Debido a que ningún modelo animal único refleja el complejo fenotipo de la DA, los ensayos clínicos que utilizan terapias dirigidas en humanos son obligatorios para comprender por completo esta enfermedad.

Terapias de acción amplia

Las terapias inmunosupresoras amplias como la ciclosporina A, los corticoesteroides sistémicos y la luz ultravioleta B de banda estrecha se usaron durante décadas para tratar la DA moderada a grave, pero su aparición se basa más en la casualidad que en una comprensión detallada de su mecanismo de acción. Más tarde se demostró que la ciclosporina A y la luz ultravioleta B de banda estrecha mejoran la hiperplasia epidérmica y los infiltrados inmunes, como la disminución de infiltrados células dendríticas y células T, pero con menos efectos sobre los genes de diferenciación terminal como los de la loricrina y la filagrina. En general, la ciclosporina A produjo mejoría más rápida y más sólida en la desregulación genómica y celular y tuvo efectos más fuertes en la piel no lesionada. Además, los humectantes “inertes” como la vaselina pueden modular de forma concreta los antimicrobianos y la diferenciación epidérmica, de acuerdo con su respuesta beneficiosa en pacientes con DA. Aunque tales estudios pueden ayudar a identificar biomarcadores de enfermedades, las citocinas mediadoras de la enfermedad deben evaluarse con terapias dirigidas.

Citocinas T_H2

Transcurrió un tiempo considerable desde la primera identificación del aumento de interleucina (IL) -4 e IL-13 en la DA en 1994 hasta la aprobación del dupilumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la transmisión de señales de estas 2 citocinas T_H2 clave mediante el bloqueo del receptor de IL-4. El dupilumab se aprobó de manera reciente por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la DA moderada que no está bien controlada con tratamiento tópico. Se evaluó en 3 ensayos de fase III compuestos de pacientes adultos con DA sin control adecuado por medicamentos tópicos. Se incluyeron los pacientes con un puntaje de la Evaluación Global del Investigador (rango 0 - 4, las cifras más altas muestran una enfermedad más grave) mayor a 3. El objetivo principal final fue la proporción de pacientes que alcanzaron un puntaje de Evaluación Global de Investigador de 0 (limpio) o 1 (casi limpio) y al menos una mejora de 2 puntos. Los objetivos adicionales finales incluyeron una mejora de al menos 75% en el Índice de Gravedad y Área de Eccema (EASI-75) desde el inicio. Los objetivos finales se evaluaron en la semana 16 de tratamiento. Todos los estudios mostraron mejoría clínica significativa con el uso de dupilumab en comparación con el placebo. Los porcentajes de pacientes tratados con medicamentos que alcanzaron el objetivo primario con la dosis ahora aprobada (300 mg por vía subcutánea cada 2 semanas) fueron 38%, 36% y 39% en los 3 ensayos en comparación con placebo que fue de 10%, 8% y 12%, de manera respectiva.. Las respuestas en base al EASI-75 fueron de 51%, 44% y 69% con el dupilumab, pero sólo 15%, 12% y 23% con el placebo, de manera respectiva. El dupilumab fue bien tolerado en general. Es de destacar que los pacientes con dupilumab tuvieron tasas más altas de conjuntivitis que aquellos con placebo. Sin embargo, el mecanismo de este evento adverso aún no se dilucida.

Los datos de los ensayos de dupilumab demuestran que las citocinas T_H2 son las conductoras de la DA en pacientes adultos, y los ensayos clínicos en poblaciones pediátricas aún están en curso (NCT02407756, NCT02612454, NCT03054428).

Aún no se determina si el bloqueo de forma individual de las citocinas T_H2 (como IL-4 o IL-13) puede controlar la enfermedad de manera similar al antagonismo del receptor de IL-4. Aunque no hay datos clínicos sobre el bloqueo de IL-4, los estudios con los anticuerpos anti-IL-13 tralokinumab y lebrikizumab demostraron eficacia clínica en estudios de fase II. Sin embargo, las buenas respuestas al placebo en estos ensayos se deben, posiblemente, al uso tópico de corticoesteroides, y no permiten la comparación con los datos de monoterapia con el dupilumab. La aplicación concomitante de corticoesteroides tópicos puede tener efectos farmacológicos enmascarados, como se demostró en publicaciones anteriores de ensayos en DA. La IL-5, otra citocina asociada a T_H2, se asocia al reclutamiento de eosinófilos, y se sabe que se producen niveles elevados de eosinófilos en pacientes con DA. El mepolizumab, un anticuerpo humanizado dirigido contra la IL-5 libre, se evaluó en la DA moderada a grave, pero sólo mejoró poco la gravedad clínica, aunque en muy poco tiempo (estudio de 2 semanas), y en la actualidad se realiza un estudio de fase II (NCT03055195).. Otro enfoque de tratamiento centrado en T_H2 es el bloqueo de las respuestas de la IL-31, una citocina que funciona como un mediador del prurito. El nemolizumab, un anticuerpo humanizado que bloquea el componente del receptor A de la IL-31, mostró disminución significativa del prurito en comparación con el placebo en un ensayo de fase II, con disminución concomitante en la puntuación clínica. Por lo tanto, el bloqueo de la IL-31 parece ser una estrategia prometedora para la DA y posiblemente para otras enfermedades cutáneas pruriginosas. Otro enfoque de tratamiento centrado en T_H2 es el bloqueo de la linfopoyetina estromal tímica y la ruta OX40 (ligando de OX40), que se sugiere que está implicada en la activación inmune de TH2 y la inducción de tolerancia. Los bloqueadores de OX40 (NCT02683928) y los mecanismos relacionados, incluida la linfopoyetina del estroma tímico o su receptor (NCT00757042, NCT01732510), se investigan en la actualidad en ensayos clínicos en fase temprana.

Citocinas con objetivo más allá de T_H2: IL-17 e IL-22

Aunque el bloqueo de la inflamación centrada en T_H2 muestra resultados prometedores, el mapa inmune de la DA es más complejo y heterogéneo que la sola inflamación centrada en citocinas tipo 2. Aunque se lograron respuestas EASI-75 en aproximadamente la mitad de los pacientes que recibieron el dupilumab en estudios de fase III, la otra mitad no logró respuestas adecuadas, pero la causa aún no se encuentra. Aunque la activación de la vía T_H2 es común a todos los subconjuntos estudiados de DA, como los adultos europeos, americanos y asiáticos y los lactantes y adolescentes, otros ejes de células T cooperadoras se detectan de forma variable en diferentes poblaciones de DA, y sus roles relativos aún no se aclaran. El eje T_H1 parece aumentar en adultos con DA crónica, con niveles bajos de activación encontrados en las lesiones agudas y en enfermedades de inicio temprano en niños. Las poblaciones asiáticas de DA mostraron una activación adicional y fuerte de T_H17, con cierta superposición a la psoriasis. La DA pediátrica de inicio temprano también mostró un sesgo T_H17 con incremento en comparación con los adultos. Los ensayos en curso y futuros (NCT02594098) deben demostrar si el bloqueo T_H17 puede controlar la enfermedad de la piel con DA, y si estos resultados difieren según la etnia o la edad. Otro subconjunto de células T cooperadoras distintas que está aumentada en la DA es la vía de T_H22. Los receptores de la IL-22 están presentes en las células epiteliales, incluida la epidermis. Los estudios in vitro sugieren que la IL-22 inhibe la diferenciación epidérmica y promueve los defectos de barrera, un concepto que en la actualidad está a prueba en un ensayo clínico de fase II con el anticuerpo anti-IL-22 fezakinumab (NCT01941537).

Las interleucinas 12 y 23p40

El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal completamente humano que bloquea la subunidad de IL-12 e IL-23, que inhibe las respuestas T_H1, T_H17 y T_H22, es efectivo para la psoriasis. Un ensayo de fase II controlado con placebo realizado en los Estados Unidos que utiliza el método aprobado para la dosificación de psoriasis mostró una tendencia clara de eficacia en la DA, pero los efectos disminuyeron con el uso concomitante de glucocorticoesteroides tópicos. Además, los intervalos de tratamiento parecían demasiado largos, con recidiva de la enfermedad entre los períodos de dosificación. De manera similar, no hubo diferencias en los efectos de ustekinumab y placebo en una cohorte japonesa, pero el uso tópico de esteroides puede haber enmascarado los posibles efectos del tratamiento. Por lo tanto, se necesitarán ensayos con dosis más altas e intervalos de tratamiento más cortos para evaluar por completo el potencial de este agente terapéutico.

Inmunoglobulina E

Una proporción considerable de pacientes con DA muestra un aumento en la IgE sérica total y con frecuencia están sensibilizados a múltiples alérgenos ambientales. De hecho, el tratamiento con dupilumab suprimió los niveles sanguíneos de IgE específicas para una amplia gama de alérgenos en el suero de pacientes con DA después de 16 semanas de tratamiento. La IgE fue durante mucho tiempo un candidato lógico para el desarrollo del tratamiento de DA. Sin embargo, los ensayos aleatorizados no mostraron los efectos clínicos del bloqueo de IgE con omalizumab, un anticuerpo humanizado que es eficaz para tratar la urticaria espontánea crónica. Estos resultados, junto con una mayor activación inmune en pacientes con DA intrínseca que con extrínseca, sugieren que la IgE sea un epifenómeno en lugar de un impulsor de la DA, al mediar principalmente las comorbilidades alérgicas y atópicas, pero que no afecta de forma directa la inflamación atópica de la piel.

Interleucina-6

La interleucina-6 se incrementa en la piel y la sangre de los pacientes con DA, pero su papel en la patogénesis de la enfermedad no está claro. El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea el receptor de la IL-6, se aprobó por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de la artritis reumatoide. En una serie de casos de 3 pacientes con DA grave que se trataron con tocilizumab, todos los pacientes presentaron disminución sustancial del prurito y todos obtuvieron una respuesta EASI-50. Sin embargo, el estudio no se controló con placebo, y 2 pacientes desarrollaron signos de infección bacteriana, lo que concuerda con el aumento de las complicaciones infecciosas de este agente en pacientes con artritis reumatoide. Esto hace que el bloqueo de la IL-6 sea menos atractivo para el tratamiento de la DA, en especial a la luz de otros enfoques terapéuticos más seguros.

Factor de necrosis tumoral-α

El factor de necrosis tumoral α (TNF-α), que se relaciona con las respuestas T_H1/T_H17, es fundamental para varias enfermedades inflamatorias, incluida la psoriasis. Aunque el TNF-α puede aumentar en la piel y la sangre de los pacientes con DA, no existe evidencia convincente de que el bloqueo del TNF alivia la inflamación de la piel en estos pacientes. Por el contrario, hay varios reportes que muestran que el bloqueo del TNF conduce a una exacerbación de la DA y a la eosinofilia sanguínea, lo que indica que el TNF-α podría incluso tener un efecto protector en la DA.

Moléculas pequeñas

Varias moléculas pequeñas también se evaluaron para el tratamiento en la DA. El crisaborol es un inhibidor tópico de la fosfodiesterasa 4 aprobado de manera reciente para el tratamiento de la DA de leve a moderada en pacientes de al menos 2 años. La actividad de la fosfodiesterasa 4 aumenta en la piel con DA, lo que resulta en una disminución de los niveles intracelulares de adenosín monofosfato cíclico, lo que a su vez conduce a una producción mayor de citocinas proinflamatorias. El crisaborol disminuye los niveles de TNF-α, IL-12 e IL-23 y otros mediadores inflamatorios que aumentan en la DA. Otras moléculas pequeñas con resultados prometedores incluyen el inhibidor de la fosfodiesterasa 4 oral apremilast, los bloqueadores de las cinasas como el tofacitinib, el baricitinib y el PF-04965842 (NCT02001181, NCT02576938, NCT02780167) y el antagonista de los receptores H₄ de la histamina, el ZPL389, pero su eficacia debe demostrarse en ensayos clínicos más grandes.

En resumen, se demostró que las células T son impulsores esenciales de la DA, pero hasta ahora lo demostrado consiste en una contribución considerable de un eje inmune específico de células T en humanos sólo para el eje T_H2 (IL-4, IL-13, IL-31). Otros ejes de células T inmunes (T_H1, T_H17/IL-23, T_H22) también podrían contribuir al fenotipo complejo y heterogéneo de la DA (Fig. 2), y su bloqueo (Tabla 1) podría cerrar la brecha terapéutica de pacientes que no respondieron lo suficiente a varios enfoques de tratamiento centrados en T_H2.

Epidermis‒Víctima y perpetrador

Aunque una brecha en la barrera epidérmica es un componente característico de la DA, su papel patogénico para el desarrollo de la enfermedad es el menos claro. Las mutaciones de pérdida de función del gen de la filagrina (FLG) dan como resultado una expresión defectuosa de la proteína de barrera filagrina, que en la actualidad es el factor de riesgo más fuerte para la DA. La filagrina es un componente clave de la diferenciación terminal y la función de barrera de la piel que también implica la regulación del pH y la hidratación epidérmica. Las mutaciones de la pérdida de función de FLG se relacionan con DA más grave y persistente, lo que conduce a un mayor grado de desregulación inmune con respuestas de estrés mediadas por interferón tipo 1, niveles elevados de citocinas como IL-1 y aumento de las tasas de sensibilización alérgica e infecciones cutáneas. Sin embargo, esta mutación se encuentra sólo en una fracción de los pacientes y rara vez está presente en pacientes afroamericanos. Por el contrario, los pacientes con mutaciones FLG pueden superar su enfermedad. Además, se demostró que el dupilumab funciona igual de bien en los portadores de mutación de filagrina y los portadores del tipo salvaje. Es importante destacar que la filagrina está disminuida en todos los pacientes adultos con DA, independiente del estado de mutación de FLG, muy probable debido a la inflamación T_H2/T_H22. La IL-4 y la IL-13 disminuyen de manera significativa la expresión del gen FLG de los queratinocitos in vitro, un efecto que también se observa con el tratamiento con la IL-22 de equivalentes de piel de espesor completo diseñados para reflejar los efectos de las citocinas in vivo. Estos datos sugieren que las respuestas T_H2/T_H22 en pacientes adultos con DA comprometen de forma directa la barrera cutánea. Es interesante que la DA pediátrica de inicio precoz no muestre tal disminución en la expresión de la filagrina a pesar de la presencia de mediadores inflamatorios asociados a T_H2 y T_H22, lo que obliga a realizar más investigaciones sobre la regulación de la barrera en este grupo de edad.

Otra característica epidérmica de la DA es la respuesta inmune innata que da como resultado una colonización mayor microbiana y, por lo tanto, infecciones cutáneas recurrentes. Este proceso es más pronunciado en la piel mutada de FLG, de acuerdo con la observación de que los componentes de filagrina también tienen actividad antimicrobiana. Sin embargo, independiente de la expresión de filagrina, los péptidos antimicrobianos, un componente clave de la defensa del huésped de la piel, muestran una deficiencia relativa en pacientes con DA, muy probable debido a los efectos supresores de la IL-4 y la IL-13. La IL-22, en especial en combinación con la IL-17, puede favorecer la expresión de los péptidos antimicrobianos, lo que sugiere que la activación de T_H2 está principalmente implicada en la deficiencia de péptidos antimicrobianos en la DA

El microbioma en la configuración del sistema inmune

Durante la última década, se demostró que la interacción entre la microflora ambiental y el sistema inmunitario regula la respuesta inmune. El perfil del metagenoma completo sugiere que los microbiomas asociados a la DA pueden aumentar el riesgo de desarrollar exacerbaciones de DA al influir en el microambiente de la superficie de la piel y mediante interacciones con el sistema inmune del huésped. El Staphylococcus aureus parece desempeñar un papel eminente en este sentido, y la piel con DA de manera frecuente está sobreinfectada con este patógeno. De hecho, los antibióticos o los baños de cloro diluidos que tienen actividad antimicrobiana se convirtieron en una opción de tratamiento. En general, las exacerbaciones de DA se asocian con una disminución de la diversidad de la microbiota de la piel acompañada de una mayor abundancia de S aureus. La investigación a nivel de especie de los brotes de DA demostraron que S aureus tiene un mayor predominio en pacientes con DA más grave, mientras que el predominio de Staphylococcus epidermidis se encuentra en pacientes con enfermedad menos grave. De manera consistente, S aureus aumenta la expresión de la IL-4, la IL-13 y la IL-22 en la piel. De manera interesante, las cepas de S. aureus de pacientes con DA más grave indujeron engrosamiento epidérmico y expansión de las células T_H2 y T_H17 en un modelo de ratón que era más fuerte que el S. aureus de pacientes con DA menos grave y controles sanos. Es importante destacar que las bacterias comensales de la piel como S epidermidis y Staphylococcus hominisson protectoras contra S. aureus mediante la producción de péptidos antimicrobianos. Estos péptidos antimicrobianos altamente potentes y específicos de la cepa que pueden aniquilar a S. aureus de manera selectiva están presentes en la piel de los controles sanos, pero rara vez se encuentran en la piel con DA. Por el contrario, la reintroducción de cepas comensales que albergan actividad antimicrobiana en pacientes con DA disminuyó la colonización por S. aureus in vivo. Esto demuestra que las bacterias comensales de la piel pueden proteger contra los patógenos y que la disbiosis puede conducir a la enfermedad.

De manera reciente, se demostró que las estructuras y la diversidad de la comunidad bacteriana cambian con el tiempo, en una cohorte de nacimiento que evaluó las muestras de piel el día 2, el mes 2 y el mes 6 de vida.. En esta cohorte, el aumento de estafilococos comensales en fases temprana de la vida redujo el riesgo de desarrollar DA en el mes 12, mientras que en la DA de inicio infantil no hubo diferencia entre la población con DA y los controles sanos, lo que aumenta la noción de que la DA es una enfermedad bastante heterogénea.

Debido a que la DA se caracteriza por un nivel alto de defectos en la barrera cutánea, acompañada de una frecuente sobreinfección bacteriana y viral, el bloqueo de las vías inmunitarias podría aumentar la preocupación de aumentar el riesgo de infecciones cutáneas. Sin embargo, el dupilumab no sólo fue bien tolerado, sino que también disminuyó la abundancia de S. aureus en la piel lesionada y no lesionada con DA en un ensayo de fase II. De hecho, el tratamiento con dupilumab resultó en tasas más bajas de eventos adversos infecciosos que con el placebo en los ensayos clínicos, lo que demuestra que la activación inmune conduce de manera directa a la disbiosis y la infección de la piel, como lo sugieren los datos preclínicos.

Conclusión

La interacción de las respuestas inmunitarias en la DA con la disfunción epitelial y la disbiosis microbiana es compleja, pero los ensayos clínicos ayudan a dilucidar pasos clave en este proceso. Los ensayos clínicos futuros con terapias dirigidas contribuirán aún más a la compresión de la biología de la piel con DA. Los resultados no sólo podrían optimizar los enfoques de tratamiento, sino que también aumentarían la comprensión de la heterogeneidad de la DA.

Brunner PM1, Leung DYM2, Guttman-Yassky E3.Immunologic, microbial, and epithelial interactions in atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018 Jan;120(1):34-41. doi: 10.1016/j.anai.2017.09.055. Epub 2017 Nov 7.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz        Jefe y Profesor

Dr. Marisela Hernández Robles                    Profesor

Dr. Roberto Carlos Ramírez Rodríguez        Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor