miércoles, 24 de enero de 2018

Síndrome de activación de macrófagos: diferentes mecanismos que conducen a un síndrome clínico

Antecedentes
El término síndrome de activación de macrófagos (SAM) identifica una complicación potencialmente mortal de enfermedades reumáticas. Ocurre por lo general en el contexto de la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS), pero también puede ocurrir, aunque con menor frecuencia, en el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Kawasaki.
El SAM por lo general se caracteriza por fiebre alta, linfoadenopatía, hepatoesplenomegalia asociada de forma variable con hemorragias, signos de afectación hepática, del sistema nervioso central y del riñón, y puede provocar insuficiencia orgánica múltiple. Las anormalidades de laboratorio incluyen disminución de glóbulos blancos, plaquetas y hemoglobina, hipertransaminasemia, aumento marcado de ferritina y evidencia de activación de la coagulación intravascular.

Características clínicas y de laboratorio de SAM
Minoia et al colectaron en un estudio multicéntrico multinacional 362 casos de pacientes con diagnóstico de SAM, en el contexto de la AIJS, establecido por los médicos tratantes. Todos los pacientes tenían fiebre, un porcentaje relevante de ellos (58%) tenía esplenomegalia y linfadenopatía (51%). De manera sorprendente, 35% de ellos tenía síntomas sugestivos de afectación del SNC, 16% tenía pericarditis, lo que es consistente con la AIJ sistémica, y 20% tenía evidencia clínica de coagulopatía por consumo. Ver Apéndice 1: Caso 1 para anomalías de laboratorio en AIJS y SAM. En el gran estudio multinacional, la gran mayoría de los pacientes tenía ferritina alta. Todos los pacientes tenían afectación hepática y, en la gran mayoría de ellos, las transaminasas (94%) y la DHL (94%) eran anormales. La anemia (92%) fue muy frecuente; sin embargo, la trombocitopenia (70.3%) y la neutropenia (54.5%) no fueron tan frecuentes como en la de linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (pHLH). Los triglicéridos (93%) estaban elevados en la mayoría de los pacientes; la evidencia de coagulación intravascular, como lo demuestra el dímero-D elevado, estuvo presente en la gran mayoría de los pacientes (97%). El fibrinógeno no estaba por debajo del límite normal en una porción significativa de pacientes (48.6%), como se esperaba en la enfermedad altamente inflamatoria donde el fibrinógeno se comporta como una proteína de fase aguda positiva.
Clasificación
En general, el SAM se clasifica entre las formas secundarias de linfohistiocitosis hemofagocítica (sHLH), como una sHLH que ocurre en el contexto de una enfermedad reumática (Tabla 1), y la razón es que la HLH y el SAM comparten una serie de características clínicas y de laboratorio. Las diferencias más significativas se deben a los antecedentes inflamatorios del SAM: en particular los recuentos de plaquetas, así como los niveles de fibrinógeno, por lo general son más altos en el SAM en comparación con la pHLH. La HLH primaria es causada por una mutación en los genes que codifican proteínas involucradas en la función citolítica “mediada por la perforina”. Son proteínas como la perforina, involucradas de forma directa en la citotoxicidad, o las proteínas involucradas en el transporte de vesículas y la fusión con la membrana plasmática.
Hay varias condiciones asociadas con la HLH secundaria o adquirida o reactiva. Aunque faltan datos epidemiológicos definitivos, las sHLH parecen ser mucho más frecuentes que las pHLH. Entre las HLH asociadas a infección, el virus de Epstein Barr es sin duda el desencadenante más común. Los desencadenantes típicos adicionales incluyen otros virus Herpes, Leishmania e influenza H1N1. Hay una serie de casos asociados con linfoma y leucemia, con mayor frecuencia con linfomas de células T que producen receptores gamma-delta. Estos parecen ser raros en los niños, pero esta ocurrencia es bastante frecuente en adultos. La HLH también puede asociarse a una enfermedad reumática subyacente, donde la AIJS es la más frecuente. Esta forma de sHLH es lo que el reumatólogo pediátrico llama SAM o reuma-HLH. Hay un número significativo de casos en los que no se puede encontrar una enfermedad subyacente aparente o una infección subyacente aparente.
Genética del SAM: contribución a la citotoxicidad defectuosa
Como se mencionó de forma previa, en la pHLH, todos los genes causantes codifican proteínas involucradas en la vía citotóxica, en la que los gránulos citolíticos se transportan y se fusionan con la membrana celular, y por último se secretan proteínas formadoras de poros, como la perforina, en estas sinapsis inmunológicas. Si la HLH se considera un síndrome clínico es concebible que algunos de los mecanismos patogénicos de la pHLH puedan estar implicados en otras formas de HLH. Ver el Apéndice 2: Caso 2 para el impacto potencial de la heterocigocidad para mutaciones de los genes de la pHLH en el desarrollo de una enfermedad manifiesta clínica y de una citotoxicidad defectuosa.
También se puede esperar que un papel significativo para la genética pueda tener un impacto en la recurrencia de la enfermedad. De hecho, el SAM recurrente en pacientes con AIJS es un fenómeno bien conocido. Sin embargo, falta información sobre la frecuencia de las recurrencias en las series grandes reportadas en documentos recientes.
Kaufman et al realizaron la secuenciación completa del exoma en 14 casos de SAM en AIJS y encontró que 5 de 14 pacientes (36%) eran heterocigotos para al menos una mutación de los genes conocidos relacionados con pHLH. Además, encontraron que 22 variantes raras ocurrieron en al menos dos pacientes. La mayoría de estas variantes codifican las proteínas involucradas en la organización de microtúbulos y el transporte de vesículas. Esto sugirió que el ensamblaje celular y la organización del citoesqueleto pueden estar implicados en el posible defecto en la citotoxicidad celular de estos pacientes. Varios otros estudios analizaron de forma previa la frecuencia de variantes en los genes que causan pHLH y en general todos encontraron una cantidad de pacientes portadores de variantes hipomórficas o mutaciones patógenas en heterocigocidad tanto en UNC13d como en PRF1. En el contexto del Registro Nacional Italiano de HLH familiar, se realizó un análisis de mutación de los genes implicados en las pHLH en 31 pacientes con AIJS y SAM. El análisis incluyó PRF1, UNC13d, STX11, STXBP2y RAB27a, e identificó mutaciones monoalélicas en 11 de los 31 pacientes (35.5%).
Tres de 31 pacientes (9.7%) portaban una mutación en 2 genes. De manera interesante, se reportó de manera reciente que los ratones portadores de mutación heterocigótica en más de un gen implicado en pHLH tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar HLH después de una infección viral. En general, las características clínicas y de laboratorio del SAM en pacientes portadores de mutaciones no fueron diferente a las de los pacientes que no portan la mutación. Sin embargo, las recurrencias de SAM parecen ser más frecuentes en pacientes que portan las mutaciones (mutado 27% versus 10% no mutado). En esta serie de pacientes, un paciente murió a causa de SAM y ella era heterocigótica por una mutación conocida patogénica PRF1 (N252S). En conjunto, estas observaciones, lejos de ser concluyentes, apuntan a la presencia de una contribución genética al SAM similar a la del pHLH. En conjunto, estas observaciones sugieren que los eventos relacionados con la patogénesis de pHLH son relevantes en sHLH en general, y en SAM en particular: a) acumulación de defectos genéticos parciales en uno, o más de uno, del gen relacionado conocido con pHLH, b) los posibles efectos negativos dominantes de algunas variantes heterocigotas. La citotoxicidad defectuosa puede afectar la eliminación de las células infectadas y/o prolongar las interacciones linfocito-APC, ambos eventos conducen a una producción incrementada de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IFNγ) por los linfocitos T.
Diferentes contribuyentes al desarrollo de un síndrome clínico único
En las pHLH, la contribución de la genética es tan fuerte que, incluso en ausencia de un desencadenante demostrable, las anomalías inmunes causadas genéticamente son suficientes para llevar al individuo a una HLH clínica completa. En la HLH secundaria a infección, en algunos casos, la fuerza del agente infeccioso es suficiente para causar HLH. La mayoría de los pacientes que murieron de H1N1 o H5N1 murieron con HLH. Hay otros agentes que causan HLH bastante a menudo, como se mencionó de forma previa. En estos casos, debe haber una contribución del agente infeccioso, o de manera más precisa de la respuesta provocada por un agente infeccioso. En este sentido, es interesante observar que los perfiles de expresión génica de las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con mononucleosis sintomática muestran similitudes evidentes con los perfiles de expresión génica de pacientes con HLH o SAM. Sin embargo, también debe haber una contribución del fondo genético. Schulert et al encontraron variantes poco comunes en los genes relacionados con pHLH en 5 de 14 casos de infección por influenza H1N1 mortal, todos los cuales tenían evidencia de hemofagocitosis. Cinco pacientes eran heterocigotos para la mutación LYST, dos de ellos también portaban una mutación PRF1.
En el SAM, el síndrome clínico de HLH se desarrolla en el contexto de una enfermedad altamente inflamatoria como la AIJS. También en la AIJS aparece un desencadenante infeccioso que desempeña un papel importante. Varios SAM parece ser desencadenados por infecciones agudas en pacientes con AIJS activa. En una encuesta multinacional reciente, esta ocurrencia se documentó en aproximadamente 1/3 de los casos. En el SAM, es obvio que se debe proporcionar una contribución adicional por el estado inflamatorio del paciente; de hecho, la mayoría de los episodios de SAM se producen durante las fases activas de la enfermedad o al inicio de la enfermedad.
Contribución de la inflamación activa al desarrollo del SAM
Se generó un modelo de SAM con un ratón transgénico interleucina-6 (IL-6) (IL-6TG). En estos ratones, la administración de ligandos del receptor tipo toll (TLR), que incluyen lipopolisacáridos (LPS) y poli(I:C), induce el desarrollo del SAM al imitar una infección aguda en un antecedente de niveles altos de IL-6. Este enfoque experimental recapitula lo que ocurre en pacientes con AIJ sistémica: una infección desencadena el SAM en un contexto de enfermedad activa, que en efecto se caracteriza por niveles elevados de IL-6.
En comparación con los ratones de tipo salvaje, los ratones transgénicos IL-6 expuestos a LPS muestran una tasa de mortalidad aumentada y muestran características hematológicas y bioquímicas presentes de forma típica en pacientes con SAM, como niveles más bajos de neutrófilos y plaquetas, niveles más altos de ferritina y DHL, así como una tormenta de citocinas.
Cuando se observa el efecto estimulante de la IL-6, se demostró que, in vitro, la exposición prolongada de macrófagos humanos a la IL-6 conduce a una mayor producción de citocinas y quimiocinas, como el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) y (CXC Motif) ligando 8 (CXCL-8), tanto a nivel basal como después de la estimulación con ligandos TLR, lo que sugiere un papel para la IL-6 en la amplificación de la respuesta inflamatoria. Además, se demostró que la IL-6 amplifica la respuesta inflamatoria inducida por TLR también en células que se originan en el sitio inflamatorio, tales como células mononucleares del líquido sinovial y sinoviocitos similares a fibroblastos aislados de pacientes con artritis. De hecho, los tratamientos de estas células con IL-6 aumentaron la producción basal de CXCL8, el ligando 2 de quimiocina motivo C-C (CCL2) y la interleucina-1β (IL-1β) después de la estimulación por poli(I: C) y el dipéptido muramil.
La otra característica principal del SAM en el contexto de AIJS es el defecto transitorio en la función citotóxica celular. Grom et al demostraron que en la mayoría de los pacientes con AIJS disminuyó de manera profunda la actividad de las células asesinas naturales (NK). La actividad citotóxica reducida observada de las NK se asoció, en algunos pacientes, a una expresión disminuida de perforina en las células NK y, en otros pacientes, a una expresión disminuida de perforina en las células T. Sin embargo, en general, la gran mayoría de los pacientes muestran un defecto de la actividad citotóxica de las NK.
De manera consistente, se encontró que la actividad de las NK estaba alterada también en el modelo múrido de SAM, el IL-6TG. De hecho, los ratones IL-6TG desafiados con poli(I: C), un sustituto del dsRNA vírico, mostraron una disminución significativa en la citotoxicidad de las células NK, asociada a menores niveles de expresión de perforina y granzima B, en ausencia de exocitosis alterada del gránulo. Se demostró que la IL-6 que conduce a una disminución de la actividad citolítica de los linfocitos por encima de un defecto genético subyacente. De forma similar, los experimentos in vitro revelaron que la exposición de PBMC humanas a niveles elevados de IL-6, como los que están presentes de forma típica en la AIJS, inhibe la citotoxicidad de las células NK mediante la disminución de la expresión de perforina y granzima B. En conjunto, esta evidencia sugiere que los niveles altos circulantes de IL-6 en pacientes con AIJ, además de su papel en el aumento de la activación de macrófagos y la respuesta TLR, desempeñan un papel importante en la inducción de un defecto transitorio en la citotoxicidad además de un defecto genético subclínico.
Además de la IL-6, otras citocinas inflamatorias pueden desempeñar un papel en la predisposición al SAM. De hecho, incluso en pacientes tratados con tocilizumab, en los que la IL-6 se neutralizó por completo, puede aparecer el SAM. Uno de los posibles candidatos es la IL-1β. Hay una serie de observaciones que apuntan a la eficacia de dosis altas de anakinra en algunos pacientes con SAM. Por otro lado, hay una serie de estudios que describen pacientes que desarrollaron SAM de forma clínica mientras recibían tratamiento con los bloqueadores de la IL-1 anakinra y canakinumab. En contraste, en las criopirinopatías, que son las mediadas puramente por la IL-1β, no se describen casos de SAM. En general, estos datos sugerirían que ni la IL-6 ni las IL-1β solas pueden ser los principales contribuyentes a la predisposición al SAM.
Un número creciente de pruebas sugiere que la interleucina-18 (IL-18) podría ser otro mediador relevante en la AIJS. En un estudio realizado en Japón, el subconjunto de pacientes con AIJS caracterizados por altos niveles de IL-18 (y de manera recíproca con niveles bajos de IL-6) tuvieron una mayor frecuencia de episodios de SAM. Estos datos deben confirmarse en una población occidental. Aunque en un pequeño número de pacientes, los datos de Put et al son consistentes con esta observación: en pacientes con AIJS, los niveles elevados de IL-18 no aumentan de forma marcada durante el SAM activo, lo que indica que la IL-18 es una citocina predisponente. Los mecanismos detrás del efecto predisponente de la IL-18 aún no están claros. Se sabe bien que la IL-18 afecta la actividad de las células NK, pero la evidencia preliminar sugiere que también puede regular las respuestas de los macrófagos.
Contribución de la genética a la hiperinflamación
Además del papel conocido de la genética en los genes de citotoxicidad en la HLH, la evidencia reciente en animales y humanos sugiere que la genética también puede desempeñar un papel importante en la contribución a la hiperinflamación y en particular a las hiperrespuestas de los macrófagos. De hecho, los datos en los animales apoyan de manera clara esta hipótesis. El modelo más estudiado de HLH controlada de forma genética son los ratones que no expresan la perforina que, tras la infección por el CMV, desarrollan una HLH completa y mueren. Cuando se cruzan ratones deficientes para UNC13dcon ratones deficientes para MYD88, que es un elemento central en la trasmisión de señales intracelular de los TLR, los animales están protegidos contra el desarrollo de la enfermedad, lo que demuestra que, al menos en animales, la trasmisión de señales de los TLR y las respuestas de los macrófagos son cruciales. La evidencia indirecta en humanos la proporcionó un estudio que sugiere que un polimorfismo en IRF5, un transductor de TLR intracelular, se asocia con el riesgo de SAM en pacientes con AIJS. Además, y mucho más importante, la evidencia directa en humanos la proporcionó una observación reciente de que la ganancia de las mutaciones funcionales de NLRC4, un sensor inflamasomal, causa una enfermedad caracterizada por HLH recurrente o dramática. Esta observación demuestra en humanos que las anormalidades inducidas de forma genética en la autoinflamación causan HLH. La enfermedad, que aún se describe en muy pocos pacientes, parece caracterizarse por la aparición temprana de fiebre, erupción cutánea, afectación gastrointestinal grave, esplenomegalia y SAM/HLH recurrente y grave. Los estudios inmunológicos revelaron que la anormalidad más llamativa está representada por niveles sorprendentemente altos de IL-18 que apuntan al hecho de que la proteína NLRC4 es en particular importante en la regulación de la producción de la IL-18 y apoya aún más el papel de la IL-18 como factor predisponente para HLH/SAM.
¿Diferentes colaboradores y un mediador patogénico?
Es razonable la hipótesis que varios factores, que actúan en diferentes pasos, contribuyen al desarrollo de SAM y sHLH. Se propuso un modelo multicéntrico de eventos patogénicos que conducen al desarrollo de SAM, que incluye genética, actividad inflamatoria e infección, lo que contribuye a alcanzar un umbral de activación que da como resultado una manifestación de SAM. En ratones que carecen de perforina infectados con LCMV, el modelo de ratón más utilizado de HLH primaria, la neutralización de varias citocinas no produce ningún efecto clínico relevante. Sin embargo, la neutralización del IFNγ conduce a la protección contra la enfermedad y la supervivencia de los animales. De acuerdo con una serie de experimentos tanto en ratones como en células humanas, se formuló la hipótesis que las mutaciones de los genes que afectan a la actividad citotóxica generan una incapacidad de las células T citotóxicas para lisar las células diana. Este defecto conduce a la hiperactivación prolongada de las células T con hiperproducción de IFNγ. Los niveles altos de IFNγ conducen a la activación de los macrófagos, como un mecanismo compensatorio dirigido a la fagocitosis de las células infectadas. De hecho, estos pacientes no sucumben a las infecciones abrumadoras. Estos macrófagos activados producen cantidades muy grandes de citocinas inflamatorias y generan una tormenta de citocinas, que es el impulsor de las características clínicas y de laboratorio de la HLH y que al final conduce al huésped a la muerte, si no se trata.
La traducción de pHLH a SAM y de acuerdo con las similitudes en las características clínicas y de laboratorio, así como en la contribución genética, se investigó de manera reciente si el IFNγ podría estar involucrado de manera potencial también en el SAM. Se encontró que los niveles de IFNγ son más altos en los pacientes con SAM activo al momento del muestreo en comparación con los pacientes con AIJS activa sin SAM en el momento del muestreo. Con el modelo de ratón mencionado de forma previa de SAM en ratones transgénicos para IL-6, también se encontró que la neutralización del IFNγ mejoró la supervivencia y revertió las anormalidades bioquímicas. De manera interesante, en pacientes con SAM también se observó un aumento marcado en los niveles de CXCL9. Se sabe que CXCL9 se induce de manera específica por el IFNγ. De hecho, en pacientes con SAM activos los niveles de IFNγ y CXCL9 se relacionaron de forma estricta con las características de laboratorio de SAM, incluidos los niveles de ferritina, los recuentos de glóbulos blancos y plaquetas y la DHL. Estas correlaciones no estaban presentes en pacientes con AIJS activa sin SAM. Estos datos sugieren que, durante el SAM, pero no durante la AIJs activa, hay una activación específica del IFNγ y de la vía del IFNγ. Cabe destacar que en el paciente NLRC4, reportado por Canna et al, una de las citocinas que aumentó de manera significativa durante los episodios de HLH activa es de hecho CXCL9. También se encontraron altos niveles de CXCL9 en un paciente con enfermedad inducida por NLRC4. Las observaciones en SAM y en la enfermedad inducida por NLRC4 muestran que la hiperinflamación inducida por respuestas inflamatorias desreguladas puede causar de manera directa la sobreproducción de IFNγ.
CONCLUSIONES
En conjunto, estas observaciones son consistentes con la hipótesis de que la HLH puede ser un síndrome clínico mantenido por un mecanismo efector, que implica una mayor activación de macrófagos y una mayor activación de las células T. En este ciclo, el IFNγ parece desempeñar un papel importante. En la pHLH clásica, las mutaciones genéticas y el consiguiente defecto en las vías citotóxicas son suficientes para llevar a un paciente por encima del umbral que provoca este círculo vicioso. La enfermedad inducida por NLRC4 proporciona la prueba del concepto de que la predisposición genética a la hiperrespuesta del inflamasoma por sí sola puede conducir a los pacientes de manera directa al mismo círculo vicioso. En pacientes con SAM, varios agentes desempeñan un papel aditivo/sinérgico, que incluye desencadenantes infecciosos, genéticos, respuesta de citotoxicidad e inflamatoria, y actividad inflamatoria de la enfermedad reumática subyacente. La evidencia generada de manera reciente apunta al IFNγ como el principal mediador también de la HLH secundaria a infecciones, así como de SAM. Estos hallazgos pueden tener un valor significativo de traducción. Un anticuerpo monoclonal contra el IFNγ se encuentra en ensayo clínico en HLH primaria con respuesta satisfactoria inicial y se planifica un ensayo en SAM.
Apéndice 1: Caso 1
Caso 1
Un niño de 8 años de raza blanca con un inicio de AIJS un año antes, desarrolla fiebre persistente, convulsiones generalizadas, hipotensión, púrpura y esplenomegalia. La imagen de laboratorio fue diferente por completo si se compara con su laboratorio en el inicio de la AIJS. El hemograma mostró leucopenia con neutropenia y anemia. La velocidad de sedimentación de eritrocitos (VSG) fue relativamente baja, sin embargo, la PCR fue alta como lo fue. El fibrinógeno fue bajo debido a la activación intravascular de la coagulación, los dímeros fueron altos. Presentó también afectación hepática con algún grado de insuficiencia hepática. La característica más llamativa fue la hiperferritinemia, que fue marcadamente más alta en comparación con la presentación de AIJS (Tabla 2). Este caso representa una imagen típica de SAM como complicación de AIJS. Los cambios en las características del laboratorio son el sello distintivo y estos se caracterizó de manera reciente de forma matemática en un esfuerzo de multinivel. Sin embargo, el SAM puede representar un desafío significativo cuando ocurre en el inicio de la AIJS.
Apéndice 2: Caso 2
Caso 2
Varón de 15 años de raza caucásica con fiebre persistente desde 4 semanas, diarrea, vómito, erupción cutánea, hepatoesplenomegalia y artritis de los codos. Los análisis de sangre mostraron ferritina alta (5896 ng/ml), inflamación hepática (AST 224 UI/l, ALT 635 UI/l, DHL 676 UI/l) y activación intravascular de la coagulación con dímeros d altos (2.26 μg/ml), y una biopsia de médula ósea mostró hemofagocitosis. Se trató con glucocorticoides, ciclosporina A y ciclofosfamida con buena respuesta. Tres años más tarde, volvió a presentarse con fiebre persistente, erupción cutánea, artralgia difusa y mialgia. Se refirió al malestar y la artralgia como la “misma enfermedad” que 3 años antes. Tan pronto como la ferritina comenzó a aumentar de manera significativa (5481 ng/ml), la dexametasona y la ciclosporina A se iniciaron con una respuesta inmediata. Se descubrió que portaba una copia única de mutación heterocigótica errónea en RAB27a. Esta misma mutación se encontró en su padre, que en aparencia estaba sano, pero que tenía un nivel basal de ferritina sérica alto de forma moderada (800 ng/ml). Las pruebas funcionales mostraron un defecto marginal en la degranulación de CD107a en el paciente y su padre sano. De hecho, los experimentos con esta misma mutación demostraron un impacto en la función citotóxica, así como en la duración de la sinapsis inmune. Este paciente parece haber tenido dos episodios de HLH, que no pueden definirse de manera estricta como HLH primaria o genética; sin embargo, es tentador especular que la portación de esta mutación desempeña un papel importante en las dos recurrencias de la HLH secundaria.


Claudia Bracaglia, Giusi Prencipe and Fabrizio De Benedetti. Macrophage Activation Syndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome. 

Pediatric Rheumatology 201715:5. https://doi.org/10.1186/s12969-016-0130-4

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz                    Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal                              Profesor
Dra. Rosalaura Virginia Villarreal González            Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                            Profesor

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