viernes, 11 de agosto de 2017

La inmunología de la dermatitis atópica y su reversibilidad con terapias de amplio espectro y dirigidas

La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad cutánea inflamatoria crónica más frecuente, con una prevalencia de hasta 7% en adultos y hasta 25% entre los niños. Los síntomas comienzan en los primeros 5 años de vida y en los adultos por lo general la enfermedad está presente por décadas. De forma similar a la psoriasis, la DA se considera una enfermedad mediada principalmente por linfocitos T, como lo demuestra la eficacia clínica de terapéuticas dirigidas de forma clara a las células T, como la ciclosporina, el efalizumab y el alefacept. Estos últimos 2 ya no están disponibles por razones de seguridad, la ciclosporina, los glucocorticoesteroides orales y la fototerapia (UVB de banda estrecha) se usan con frecuencia para tratar la enfermedad de moderada a grave. Sin embargo, la ciclosporina y, más aún, los glucocorticoesteroides no se utilizan por periodos prolongados debido a múltiples efectos secundarios. La fototerapia conlleva mucho tiempo de tratamiento y no está disponible para la mayoría de los pacientes. Por lo tanto, la DA tiene una gran necesidad de nuevas terapias efectivas y seguras. Aunque los modelos animales fueron de gran ayuda para descifrar componentes generales de la biología cutánea en salud y enfermedad, los mecanismos inmunes, la barrera cutánea y los desencadenantes potenciales intrínsecos y extrínsecos de la enfermedad no están bien representados en un solo modelo animal y por lo tanto necesitan tratarse y caracterizarse en sujetos humanos.
Una estrategia que fue de gran ayuda en la psoriasis para entender la patogénesis de la enfermedad y las citocinas activadas fue por medio de ensayos clínicos con biomarcadores tisulares. Tal enfoque también se implementa con éxito en pacientes con DA. Muchos tratamientos como los glucocorticoesteroides, la ciclosporina, los inhibidores tópicos de la calcineurina y la UVB de banda estrecha, sugieren la naturaleza inmune de la DA e indican la posibilidad de alteraciones de más de una vía de citocinas. Estos estudios prueban la naturaleza inmunológica de la DA y el involucro de la respuesta TH2 en esta enfermedad. En 1994 se describieron por primera vez los niveles elevados de IL-4 e IL-13 en pacientes con DA con lesiones y sin ellas, hace poco unos estudios demostraron la eficacia clínica del dupilumab, un antagonista del receptor de IL-4, lo que apoya la importancia de la respuesta inmune tipo 2 en pacientes con DA.
EL MAPA INMUNOLÓGICO EMERGENTE DE LA DA
Al igual que la psoriasis, que se centra alrededor de un eje TH17/IL-23, la DA se asocia con la activación de subconjuntos de células T. Aunque la DA parece estar caracterizada por activación importante de la respuesta inmune TH2 en la piel lesionada e incluso la no lesionada, las vías de las citocinas TH22, TH17/IL-23 y TH1 probablemente desempeñan un papel en la enfermedad, de manera particular en algunos subtipos de DA.
En las lesiones agudas, el inicio de la DA se caracteriza por incrementos profundos de las respuestas de los niveles de respuestas TH2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31 y CCL18) y TH22 (IL-22 y S100A). Estos mediadores demostraron disminuir la expresión de los genes de diferenciación terminal y los productos de unión estrecha, como las claudinas, lo que contribuye al defecto de barrera en los pacientes con DA. De manera reciente, se demostró que las células linfoides innatas del grupo 2 también puede producir citocinas TH2. Aunque presentes en frecuencias mucho más bajas que las células T, los niveles de las células linfoides innatas del grupo 2 se encuentran aumentados en las lesiones de DA en comparación con la piel de controles sanos, lo que posiblemente promueve respuestas TH2.
Entre los mediadores inmunitarios TH2, se demostró que IL-4 e IL-13 desempeñan un papel clave en la patogénesis de la DA. De forma genética, la DA se asocia con polimorfismos de IL-4 e IL-13, y las características similares a la dermatitis atópica se pueden inducir en ratones transgénicos que expresan de forma incrementada estas citocinas. Los estudios de hibridación in situ de ARNm en sujetos humanos por Hamid et al, demostraron niveles aumentados de IL-4 e IL-13 en pacientes con DA aguda y crónica a un grado más alto que el IFN-γ. La IL-4 disminuye la expresión de varios genes en el complejo de diferenciación epidérmica que regula la función de la barrera epidérmica. Los queratinocitos diferenciados en la presencia de la IL-4 y la IL-13 tienen expresión reducida de forma significativa del gen de la filagrina (FLG), incluso en pacientes sin mutaciones FLG. Aparte del FLG, la loricrina y la involucrina también tienen menor expresión en la piel lesionada y no lesionada de la DA por la IL-4 y la IL-13, lo que contribuye a una barrera cutánea defectuosa en los pacientes con DA. Una barrera comprometida permite la penetración de bacterias y alérgenos en la piel, lo que ocasiona infecciones y sensibilización alergénica, ambas muy características de la DA.
La polarización TH2 facilita la unión y la colonización de Staphylococcus aureus, y la IL-4 y la IL-13 inhiben la producción cutánea de péptidos antimicrobianos (AMP), lo que a su vez exacerba la inflamación de la piel. También se demostró que el eccema vaccinatum, una infección viral cutánea diseminada que se presenta en pacientes con DA después de una vacunación con el virus vaccinia, depende de la expresión de IL-4/IL-13 por medio de la expresión reducida de los AMP. De forma mecanística, se demostró que la IL-4 y la IL-13 inhiben la β-defensina 3 humana inducida por el TNF-α y el IFN-γ mediante la activación del transductor de señal y activador de la producción de transcripción 6 (STAT6) en los queratinocitos. A pesar del hecho de que la IL-17 puede encontrarse en lesiones de DA, sus efectos antimicrobianos (por medio de favorecer la expresión de los AMP, como la β-defensina 2 humana en los queratinocitos) se inhiben cuando la IL-4, la IL-13, o ambas están presentes. El hecho de que la inflamación dirigida por IL-4/IL-13 puede truncar los mecanismos claves de defensa de la piel dependientes de TH1 (IFN-γ) y TH17 (IL-17) en pacientes con DA, así como el tratamiento exitoso de la DA con el dupilumab, que bloquea la unión al receptor tanto de IL-4 como de IL-13, prueba su rol central en la patogénesis de la enfermedad.
Las moléculas asociadas con TH17 (IL-17A, inhibidor de la peptidasa 3/elafin y CCL20) están elevadas de manera consistente en pacientes con DA aguda y en aquellos con DA crónica, pero en niveles más bajos que en los pacientes con psoriasis (comparado con piel normal). La IL-17A podría posiblemente contribuir a la desregulación inmune en pacientes con DA al favorecer de manera sinérgica la expresión de S100A7/8/9 junto con la IL-22. Las proteínas S100A, que se expresan de forma muy elevada en pacientes con DA, pueden actuar como agentes antimicrobianos y como moléculas inflamatorias. También hay evidencia que la IL-17 puede contribuir a las anormalidades en la barrera cutánea al reducir la expresión de FLG y afectar la expresión de los queratinocitos de los genes asociados con la adhesión celular.
Las respuestas TH2 y TH22 se intensifican en lesiones crónicas de DA, con activación paralela del eje TH1 (IFN-γ, CXCL9 y CXCL10) más que un “cambio” a sólo respuesta TH1. La IL-22 también se identificó como un mediador clave de la hiperplasia epidérmica. La IL-31, una citocina asociada con el prurito, muestra grandes incrementos en las lesiones agudas, que correlacionan con la gravedad de la enfermedad en algunos estudios.
LA DERMATITIS ATÓPICA MUESTRA VARIACIONES FENOTÍPICAS
Se describen varios subtipos de DA con variaciones considerables (Fig. 1). Se basan en los niveles de IgE (DA intrínseca vs extrínseca), el estado de mutación FLG, la raza y la edad.
Las mutaciones en el gen FLG, que conducen a la deficiencia en la FLG, se asocian con DA más grave y persistente que con su contraparte tipo salvaje. Esto incluye un mayor grado de desregulación inmunológica con las respuestas al estrés mediadas por el interferón tipo 1 y niveles mayores de IL-1 y tasas mayores de infección cutánea y alergias. Sin embargo, las mutaciones FLG sólo se detectan hasta en 30% de los pacientes (y rara vez ocurren en las poblaciones afroamericanas con DA), y los pacientes con mutaciones FLG mostraron superar su enfermedad. De manera consistente, el tratamiento con dupilumab demostró funcionar de igual de bien de forma independiente del estado de mutación de la FLG.
La DA extrínseca se caracteriza por un incremento en los niveles de IgE total y específica para un alérgeno, tasas mayores de eosinófilos, y una historia familiar de enfermedades atópicas. En contraste, la DA intrínseca muestra niveles normales de IgE, y los pacientes de manera usual carecen de una historia personal o familiar de atopia. Ambos subtipos muestran fuerte activación TH2, que es consistente con la eficacia similar del tratamiento con dupilumab en ambas condiciones. Sin embargo, la DA intrínseca muestra una activación más fuerte de las respuestas TH17 y TH22, con niveles de algunos mediadores relacionados con TH17 (es decir, CCL20) que correlacionan con la gravedad de la enfermedad de la DA.
También se demostró que las diferencias étnicas contribuyen a la heterogeneidad de la DA. En pacientes asiáticos con DA, el eje TH17 se incrementó de forma significativa comparado con los pacientes europeos con DA, y su perfil general de citocinas, junto con las características atípicas de la DA, como la paraqueratosis, sugieren que la DA en los pacientes asiáticos parecer ser una mezcla de DA y psoriasis. Estudios futuros mostrarán si este efecto es genético o ambiental y si la DA en pacientes asiáticos se puede tratar de forma exitosa con medicamentos dirigidos a la IL-17, que se desarrollaron de forma inicial para la psoriasis.
DA DEL PACIENTE PEDIÁTRICO VS ADULTO: DIFERENTES FENOTIPOS INMUNOLÓICOS CON UN FONDO TH2 COMÚN
A pesar del hecho de que la DA por lo general comienza temprano en la infancia, la mayoría de los estudios de DA sólo investigaron pacientes adultos. Sin embargo, existen algunas pistas clínicas para las diferencias entre la DA pediátrica temprana y la DA del adulto, como las lesiones en las superficies extensoras en los infantes, mientras que los adultos muestran de forma típica afectación en zonas de flexión. Además, el microbioma de la piel difiere en pacientes con DA pediátrica vs del adulto. La mayoría de los estudios en niños con DA se limitan a estudios de sangre periférica, que demuestran que la actividad de la enfermedad correlaciona con varios biomarcadores séricos (es decir, IL-31, CCL17, CCL22, CCL27, eosinófilos e IgE) y una formación limitada de marcadores TH2/TH1 al usar la expresión de ARNm. De manera reciente, el fenotipo en sangre periférica de la DA pediátrica se caracterizó sólo por la expansión TH2 sin otros subtipos polares de células T en sangre. En contraste, la sangre de adultos con DA también muestra aumentos en la polarización TH22, lo que posiblemente refleja la estimulación inmunológica continua en el tiempo. También se detectaron diferencias notables en un estudio reciente entre los perfiles cutáneos de infantes y adultos. Aunque la DA pediátrica de inicio temprano y la DA del adulto muestran fuerte activación TH2, hay inflamación incrementada innata y relacionada con la IL-17 en las lesiones tempranas de la DA en los infantes. Este doble incremento en la expresión de ambas respuestas TH2 y TH17 podría explicarse por los niveles profundamente aumentados de la IL-19, una citocina que se puede inducir por IL-17 e IL-4/IL-13 y que amplifica los efectos de la IL-17 sobre los queratinocitos. Además de las respuestas TH17, la DA pediátrica de inicio temprano mostró niveles elevados de AMP, comparables con los de adultos con psoriasis. Este aumento de los niveles de AMP podría servir como una señal de peligro que desencadena la enfermedad, como se demostró en pacientes con psoriasis, en los cuales los complejos de AMP con ADN o ARN propio pueden estimular la activación de las células dendríticas. Sin embargo, el control cutáneo de infantes sanos también mostró niveles incrementados de los mediadores asociados a las respuestas TH17 y TH22, como los AMP, posiblemente arraigados en la necesidad de la piel del recién nacido de combatir las infecciones cuando el sistema inmunológico cutáneo no está desarrollado por completo.  Por todo esto, el papel patogénico de estos ejes inmunológicos en los niños necesita evaluarse finalmente por medio de ensayos clínicos.
De manera sorprendente, la deficiencia de FLG de la DA del adulto se pierde en etapas tempranas de la DA, tal vez en desafío de la noción de una FLG defectuosa como un factor primario para el desarrollo de la enfermedad y un promotor de la marcha atópica. Se necesitarán más estudios para determinar de forma adicional las características de la barrera epidérmica en pacientes con DA de inicio temprano.
De forma asombrosa, la piel no lesionada de infantes y niños pequeños también mostró hiperplasia significativa y citocinas activadas a niveles tan elevados o incluso mayores que aquellos en pieles adultas no lesionadas. Así, la piel no lesionada de los niños con DA de inicio temprano puede verse como un verdadero estado de inicio de la enfermedad. De manera interesante, a los 2 meses de edad antes del inicio de la DA, la piel sin lesiones del infante muestra niveles elevados de linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citocina que impulsa la diferenciación celular TH2.
En resumen, el eje TH2 parece ser patogénico entre todos los fenotipos de DA. Sin embargo, otros ejes de citocinas pueden tener un papel patogénico en algunos subtipos de DA. Se necesitan ensayos clínicos con antagonistas específicos TH2, TH17/IL-23 y TH22 en diferentes partes del mundo y en diferentes fenotipos para ser capaces de analizar la contribución patogénica de cada eje a la enfermedad.
LA DA COMO UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA
A menudo, la DA comienza durante la infancia temprana, y los adultos suelen tener la enfermedad durante décadas. Las células T circulantes con movimiento dirigido a la piel marcadas con el antígeno linfocítico cutáneo (CLA) en pacientes con DA grave muestran incrementos significativos en los niveles de marcadores de activación y citocinas polares, incluso comparado con aquellos vistos en pacientes con psoriasis, cuando se compara con los niveles en sujetos sanos. También se observan incrementos significativos en el recuento de células B en sangre en pacientes con DA, pero no en aquellos con psoriasis, lo que tal vez refleja las asociaciones atópicas o alérgicas que caracteriza la enfermedad y la marcha atópica. La naturaleza sistémica de la DA también se refleja en las amplias anormalidades vistas en piel no lesionada de pacientes adultos con enfermedad grave crónica porque incluso la piel no lesionada alberga activación inmunológica considerable y defectos de diferenciación terminal. La DA sin lesiones muestra niveles elevados de expresión de citocinas TH2 (CCL22, CCL18 e IL-13), TH22 (IL-22) y TH1 (MX-1), que correlacionan de manera significativa con la gravedad de la enfermedad. Además, se caracteriza por disminución profunda en la expresión de los genes de diferenciación terminal, y esta expresión correlaciona de forma inversa con la actividad de la enfermedad, definida por las puntuaciones del SCORAD. Estas anormalidades sin lesiones tienen implicaciones terapéuticas, que sugieren la necesidad de tratamientos sistémicos para los pacientes con DA grave.
Cada vez más se reconoce que la DA se asocia con otras condiciones no alérgicas. Al igual que la psoriasis, los adultos con DA tienen más riesgo de enfermedad cardiovascular. Hasta ahora, los pacientes con DA mostraron tener más probabilidad de tabaquismo intenso, consumo incrementado de alcohol, y tasas disminuidas de actividad física comparados con los sujetos sin DA. En línea con esto, se identificó que los adultos con DA tienen más factores de riesgo cardiovascular, como un índice mayor de masa corporal, mayores probabilidades de hipertensión arterial y prediabetes en toda la vida, y un estilo sedentario de vida. De manera reciente, se reportó un incremento de enfermedad coronaria en pacientes con DA grave sin enfermedad cardiovascular conocida, que muestra la presencia de placas coronarias en 48.1% de los pacientes con DA, lo cual es un incremento significativo comparado con lo visto en sujetos sanos con una tasa de 21.2%, evaluado con angiotomografías coronarias.
Ahora está bien establecido que la inflamación crónica acelera la aterosclerosis causada por daño vascular repetitivo. De forma mecanística, se piensa que los niveles elevados de TNF-α, IL-17 e IL-22 contribuyen al riesgo cardiovascular incrementado en los pacientes con psoriasis crónica tipo en placa, otra enfermedad inflamatoria crónica de la piel. Estas citocinas también se activan en la piel de pacientes con DA, y los números de las células T circulantes se sesgan hacia la producción de varios de estos marcadores que también se incrementan en pacientes con DA, y posiblemente median el daño endotelial en esta población de pacientes. Los datos in vitro sugieren que la IL-17 puede en realidad contribuir a los cambios proinflamatorios en las células endoteliales, y la inhibición de la IL-17 en un modelo múrido de aterosclerosis disminuyó de manera considerable la enfermedad.
Será importante caracterizar los marcadores séricos de riesgo cardiovascular (y los mediadores inflamatorios asociados) para estimar mejor el riesgo de enfermedad y monitorear el tratamiento para su efecto sobre los factores de riesgo cardiovascular.
TRATAMIENTOS DIRIGIDOS COMO HITOS EN EL ENTENDIMIENTO DE LA PATOGÉNESIS
Debido al advenimiento de nuevas terapéuticas dirigidas (Fig. 2A), el conocimiento en las vías clave de la enfermedad crece de forma rápida. Los estudios controlados en curso o publicados de manera reciente se resumen la Tabla 1.
La IgE, cuyos niveles están aumentados de manera profunda en 80% de los pacientes con enfermedad extrínseca, se consideró durante mucho tiempo como clave en el desarrollo del eccema. Hasta el momento, dos estudios controlados aleatorizados no mostraron efectos clínicos del bloqueador de la IgE omalizumab, lo que sugiere que los niveles incrementados de la IgE son un epifenómeno de la DA, que median las comorbilidades, como la alergia alimentaria, el asma y la rinoconjuntivitis, pero no la DA en sí misma. Sin embargo, aún están pendientes los resultados de un ensayo actual con un anticuerpo anti-IgE de mayor afinidad (QGE031). Los eosinófilos, que pueden encontrarse en niveles elevados en los pacientes con DA tanto en sangre como en la piel, también parecer no ser centrales para el desarrollo de la enfermedad. A este respecto, la IL-5, que actúa de forma específica sobre los eosinófilos, lo que resulta en eosinófilopoyesis acelerada, quimiotaxis, activación celular y apoptosis retardada, quizá no desempeñe un papel clave en la DA, debido a que el mepolizumab, un anticuerpo monoclonal antagonista de la IL-5, no mostró eficacia en ensayos iniciales. Sin embargo, son necesarios ensayos más largos y definitivos para definir el rol de la IL-5 en pacientes con DA porque los estudios iniciales fueron de tan sólo 2 semanas de duración, lo que podría ser un período de tiempo demasiado corto para juzgar el efecto del tratamiento en pacientes con esta enfermedad.
Por otra parte, el dupilumab, un mAb que se dirige de forma específica al receptor α de la IL-4, y bloquea así a la IL-4 y la IL-13, los 2 mediadores clave de la vía TH2, es muy eficaz para controlar la enfermedad cutánea en pacientes con DA moderada a grave (Fig. 3). El dupilumab mostró excelente seguridad y eficacia en los ensayos de fase II, con respuestas en el Índice de Área y Gravedad del Eccema (EASI) 50, EASI75 y EASI90 de 82.5%, 60.3% y 36.5%, de manera respectiva, después de 16 semanas de tratamiento (300 mg una vez a la semana) en comparación con 29.5%, 11.5% y 3.3% de respuestas respectivas en el grupo placebo. Estos resultados también se confirmaron en dos grandes estudios fase III con dupilumab (SOLO1 y SOLO2) en 671 y 708 pacientes con DA moderada a grave, de manera respectiva (Tabla II). Las dosis semanales de 300 mg de dupilumab (sin glucocorticoesteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina) provocaron una mejoría de 72% y 69% en las puntuaciones basales del EASI, y 37% y 36% de los pacientes alcanzaron la eliminación o casi eliminación de las lesiones cutáneas comparado con sólo 10% y 8% en el grupo placebo (P < .001).
Los estudios actuales con mAb que se dirigen de forma exclusiva a la IL-13 (tralokinumab [NCT02347176] y lebrikizumab [NCT02340234]), derramarán luz adicional sobre la cuestión si la IL-4 y la IL-13 son redundantes o complementarias en la patogénesis de la DA. Existen investigaciones actuales sobre el bloqueo de la IL-31 (BMS-981164), la citocina TH2 asociada al prurito. Una única dosis subcutánea de CIM331 (nemolizumab), un mAb bloqueador del receptor A de la IL-31, fue bien tolerada en un estudio de fase I en voluntarios sanos y pacientes con DA, disminuyó el prurito, los trastornos del sueño y el uso de glucocorticoesteroides tópicos en los últimos. Los estudios futuros deberán aclarar el papel del tratamiento anti-IL-31 para la actividad de la DA versus el control del prurito asociado con la enfermedad.
Se sugirió de manera reciente que la vía del ligando TSLP-OX40 (OX40L) es un factor iniciador de la activación inmunitaria exacerbada TH2. Los queratinocitos y las células de Langerhans en piel lesionada de los pacientes con DA mostraron expresar altamente TSLP, lo que dispara la expresión de OX40L en las células dendríticas. El bloqueo de TSLP se evalúa actualmente en un ensayo clínico de fase I (AMG-157 [NCT00757042] y MK-8226 [NCT01732510]). El OX40L y el OX40 (un receptor coestimulador expresado en las células T activadas) son importantes en la generación y el mantenimiento de las respuestas TH2, así como en el desarrollo de inflamación alérgica innata y adaptativa. La interacción OX40-OX40L también se demostró en pacientes con una variedad de otras condiciones inflamatorias asociadas con alergia, como el asma alérgica, la rinitis y la conjuntivitis. El bloqueo de esta interacción predispuesta por la vía TH2 podría ser un objetivo terapéutico futuro y se está evaluando en un ensayo clínico actual (NCT02683928).
Se demostró que el receptor DP2 de prostaglandina (CRTH2; CD294), un receptor acoplado a la proteína G expresado por células TH2 positivas al antígeno linfocitario cutáneo, es importante para la inflamación cutánea alérgica después del reto cutáneo al antígeno. Los polimorfismos en CRTH2 se asocian con la sensibilización alérgica. El bloqueo de CRTH2 (Fig. 2B) por medio de las pequeñas moléculas fevipiprant (QAW039, NCT01785602) y OC000459 (NCT02002208) se evalúa actualmente en ensayos clínicos.
Aunque la eficacia del dupilumab prueba el papel patogénico de las respuestas inmunitarias tipo 2 en pacientes con DA, el papel de otras vías de citocinas aún no se aclara, el dupilumab reduce la expresión de moléculas asociadas a TH2, como CCL17, CCL18 y CCL26, pero también disminuye los mediadores asociados con las respuestas TH17 y TH22, como las proteínas S100A, el inhibidor de la peptidasa 3/elafin y la IL-23p19 (Fig. 4). El eje TH17/IL-23 se expresa en los pacientes con DA y podría tener un rol en el desarrollo de la DA, lo cual está en línea con los hallazgos recientes en un modelo de ratón de cola escamosa que muestran que la transmisión de señales de IL-4 puede regularse por la vía de la IL-17 y las respuestas TH17 que se expresan en la DA de inicio temprano en los niños.
El ustekinumab es un bloqueador de IL-12/IL-23p40 que inhibe las respuestas TH1 y TH17/TH22, que se utilizó con éxito para el tratamiento de pacientes con psoriasis moderada a grave. En un pequeño estudio de fase II con la dosis aprobada por la FDA, el ustekinumab tuvo efectos clínicos y moleculares claros y sostenidos, pero los resultados (comparado con el brazo de placebo) pueden estar sesgados por el uso permitido de glucocorticoides tópicos en estos pacientes y los efectos menguantes del tratamiento después de 8 a 10 semanas de cada una de las dos dosis de ustekinumab, lo que sugiere subdosificación del medicamento. De manera interesante, el tratamiento con ustekinumab en pacientes con DA y en aquellos con alopecia areata indujo disminuciones significativas en el eje TH2, además de las reducciones esperadas en los ejes TH1, TH17 y TH22.
Debido a que las células T TH22 y TC22 se correlacionan con la gravedad de la DA y la citocina TH22 IL-22 está implicada en la hiperplasia epidérmica y los defectos de barrera en pacientes con DA, el tratamiento anti-IL-22 podría ser eficaz en pacientes con DA crónica. Este enfoque se encuentra en estudio con el ILV-094 que bloquea a la IL-22 (NCT01941537).
El tratamiento anti-IL-17 (secukinumab [NCT02594098]) también está en exploración para en pacientes DA intrínseca y extrínseca.
Enfoques más amplios de tratamiento (Fig. 2B) que muestran resultados prometedores, pero necesitan verificarse en estudios controlados más amplios, incluyen el apremilast (anti-fosfodiesterasa [PDE] 4), la inhibición de la cinasa Janus (JAK) y los antagonistas del receptor H4 de la histamina.
El apremilast, que mostró efectos de tratamiento en pacientes con psoriasis y se evalúa actualmente en un estudio controlado en pacientes con DA (NCT02087943), inhibe la PDE-4, y por lo tanto incrementa los niveles intracelulares de AMPc, lo que a su vez resulta en reducción de los niveles de mediadores inflamatorios (por ejemplo, IFN-γ, TNF-α, IL-12, IL-17 e IL-23) y un incremento en los efectos antiinflamatorios. El crisaborol, un inhibidor tópico de la PDE-4, demostró un perfil favorable de seguridad y mejoría en la gravedad clínica de la enfermedad en estudios de fase III, tanto en niños y adultos con DA.
Se cree que en los pacientes con DA, el transductor de señal JAK y el activador de la vía de transmisión de señales de transcripción tiene múltiples efectos, que incluyen la inducción de la polarización TH2 y la disrupción de la barrera cutánea, la activación de los eosinófilos y la maduración de las células B, favorece la expresión de citocinas epidérmicas y disminuye la expresión de AMP. El tofacitinib tópico, un inhibidor de JAK1/3, mostró resultados prometedores en un ensayo de fase II controlado con placebo. Varios inhibidores orales de JAK1 y JAK2 están ahora en ensayos de fase II en pacientes con DA moderada a grave (baricitinib [ NCT02576938] y PF-04965842 [NCT02780167]).
Se identificó de manera reciente que el receptor H4 de la histamina participa en la proliferación de queratinocitos en pacientes con DA. El ZPL389, una molécula pequeña que bloquea este receptor, se encuentra en estudios clínicos para psoriasis (NCT02618616) y DA (NCT02424253). En pacientes con DA, se anunció una mejoría significativa en las puntuaciones de EASI y SCORAD sobre el placebo en un reporte de congreso.
PANORAMA
Actualmente, los ensayos clínicos con tratamientos dirigidos se volvieron clave para comprender la fisiopatología de esta enfermedad debilitante de la piel. Tanto los enfoques exitosos de tratamiento como los tratamientos fallidos profundizaron la comprensión de la DA y ayudarán a dar forma a las terapias futuras, con un ritmo de éxito similar al observado para la psoriasis en los últimos 15 años.

Patrick M. Brunner, MD, Emma Guttman-Yassky, MD, PhD∗, Donald Y.M. Leung, MD, PhD. The immunology of atopic dermatitis and its reversibility with broad-spectrum and targeted therapies. JACI April 2017 Volume 139, Issue 4, Supplement, Pages S65–S76

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz        Jefe y Profesor
Dra. med. Lucía Leal Villarreal                   Profesor
Dra. Illian Santoyo Granados                     Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann               Profesor

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