domingo, 5 de marzo de 2017

El microbioma y la inmunidad innata

Las últimas dos décadas presenciaron una revolución en la comprensión de las interacciones huésped-microbio que llevaron al concepto del holobionte mamífero –el resultado de la coevolución de las partes eucarióticas y procarióticas de un organismo. La revolución requirió dos cambios de paradigma que tuvieron un impacto tremendo en sus campos respectivos. El primero ocurrió a finales de los años 90 con el descubrimiento de los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) en el sistema inmune innato que detectan microorganismos por medio de estructuras moleculares conservadas. En la actualidad se conocen diversas familias de PRRs y sus vías de transmisión de señales, como los receptores tipo Toll (TLRs), los receptores tipo oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) (NLRs), los receptores tipo RIG-I, los receptores de lectina tipo C, los receptores similares a ausentes en melanoma 2 (AIM2) y los receptores similares a OAS. Estos sensores se expresan mediante una variedad de compartimentos celulares y conforman un sistema de vigilancia continua por la presencia de microorganismos en los tejidos.

El segundo cambio ocurrió hace menos de 10 años y se dirigió por la caracterización independiente de cultura del microbioma – la totalidad de los microorganismos que colonizan el cuerpo humano y sus genomas. Dado a la gran cantidad de microorganismos que viven en la superficie corporal – la piel y los sistemas digestivo, respiratorio y urinario – parecía imposible que el reconocimiento inmune innato de los microorganismos pudiera asociarse al inicio inmediato de respuestas inmunológicas hacia ellos sin llevar a inflamación visible en todo el organismo con sus efectos dañinos. Por eso se estableció la hipótesis que la detección microbiana en la superficie corporal requiere una unión controlada de forma estrecha para asegurar una relación simbiótica entre el huésped y sus microorganismos comensales, y a su vez permitir el inicio de una respuesta rápida esterilizante al penetrar microorganismos hacia áreas no colonizadas. Esta idea se desarrolló aún más después de la comprensión que el mutualismo huésped-microbiota se pierde en la ausencia de un reconocimiento inmunológico innato de los microorganismos comensales, con efectos negativos en la salud. La diafonía entre la inmunidad innata y el microbioma se sabe en la actualidad que se extiende más allá del logro de un equilibrio cuidadoso entre la tolerancia a microorganismos comensales e inmunidad a patógenos. La microbiota se integra en la fisiología completa del organismo e influye en múltiples aspectos de la homeostasis del organismo mediante sus efectos en el sistema inmunológico innato. La detección por este sistema por lo tanto sirve como un reóstato para la actividad metabólica de la microbiota y su exposición a la dieta y xenobióticos, así como la presencia de infecciones en la mucosa. La información que se reúne se procesa a varios niveles de la fisiología para ajustarse de manera dinámica a la actividad del huésped para encajar en el estado del ecosistema microbiano a su alrededor. En cambio, el sistema inmunológico innato desempeña un papel importante en formar la comunidad y la ecología de los microorganismos indígenas a configuraciones que se pueden tolerar por el huésped y son benéficas para sus actividades metabólicas. Esta interacción compleja bilateral entre el huésped y su microbiota tiene un papel crucial en la salud humana. Muchos trastornos “multifactoriales”, antes considerados idiopáticos, podrían por lo tanto ser influenciados o hasta dirigidos por la alteración de la diafonía íntima que ocurre entre el sistema inmunológico innato y la microbiota durante la homeostasis. En esta revisión, se resaltan los paradigmas de las interacciones entre el sistema inmunológico innato y la microbiota, los mecanismos que se involucran en esta diafonía y cómo las aberraciones en cualquiera de los compañeros en esta red de comunicación contribuyen a la etiología molecular de los trastornos multifactoriales comunes. Dado que el papel de virus, hongos y parásitos se resumió en otras ocasiones, los autores se enfocaron en la interacción entre el sistema inmunológico innato y el microbioma bacteriano.
Funciones fisiológicas
Una red de interacciones caracteriza la interdependencia entre el sistema inmunológico innato y la microbiota. Los dos sistemas se afectan el uno al otro para orquestar la fisiología del organismo.
Células epiteliales
Aunque no se consideran de forma clásica que sean de buena fe células del sistema inmunológico innato, las células epiteliales intestinales están equipadas con un repertorio extenso de receptores inmunológicos innatos. La expresión de estos receptores y la trasducción activa de señales en el reconocimiento del microbioma es pivote para la homeostasis intestinal, ya que su eliminación específica a epitelio lleva a rupturas en la barrera epitelial, lo cual compromete la separación espacial entre las bacterias comensales y la lámina propia del intestino, por lo tanto, predispone al tejido a inflamación espontánea. Esto se demostró por componentes involucrados en la transmisión de señales TLR, como la proteína de respuesta primaria de diferenciación mieolide MyD88, el receptor de TNF asociado a factor 6 (TRAF6), y el regulador esencial NF-κB (NEMO), así como los orquestadores de la muerte celular, como la proteína cinasa 1 de interacción con receptor serina/treonina (RIPK1), la proteína de dominio de muerte asociada a FAS (FADD) y la caspasa 8.
La proteína 2 que contiene NOD (NOD2), la cual se expresa de forma amplia en las células de Paneth en el intestino delgado, se activa por el peptidoglucano microbiano y genera una respuesta celular que incluye la secreción de citocinas, la inducción de autofagia, el tráfico de vesículas intracelulares, la regeneración epitelial y la producción de péptidos antimicrobianos, por lo tanto, influyendo en la composición de la microbiota. El NOD1 epitelial es importante para tanto la generación de folículos linfoides aislados mediados por quimiocina motivo C-C 20 (CCL20) como la colonización por bacterias homeostáticas.
Los PRRs en el epitelio además son importantes para la eliminación de infección patogénica. La expresión epitelial de la proteína contenedora del dominio CARD de la familia NLR formadora de inflamosoma, un sensor de flagelina y sistema de secreción bacteriana, promueve la expulsión de las células epiteliales intestinales infectadas, por lo tanto, contribuye a la eliminación de patógenos entéricos. NLRC4 también protege al huésped de la carcinogénesis intestinal, la cual da evidencia para un modelo unificado en el que el NLRC4 epitelial protege la capa epitelial al identificar y expulsar células que se sometieron a insultos dañinos.
La transmisión de señales mediante la proteína de las células epiteliales intestinales NLRP6 que contiene dominios NACHT, LRR y PYD se modula por los niveles de aminoácidos y poliaminas en la luz intestinal. Regula la inferfase entre el huésped y los microorganismos mediante la producción de interleucina (IL)-18 mediada por inflamosomas y la expresión de péptidos antimicrobianos, y controla la secreción de moco por las células caliciales. La deficiencia de NLRP6 lleva al desequilibrio en la composición y la función de la microbiota (disbiosis), alteración en la biogeografía microbiana y susceptibilidad aumentada a infección entérica. Además, se describió a NLRP6 como un regulador de la inmunidad intestinal antiviral, lo cual sugiere que puede tener función en tanto las partes bacterianas y virales del microbioma.
Otros receptores también integran señales microbianas para ajustar los niveles de IL-18, como el receptor del ácido hidroxicarboxílico 2 (o el receptor 109A acoplado a la proteína G) el cual es un receptor para butirato y niacina, la proteína AIM2 inducible por el sensor DNA del interferón, y el componente NLRP3 del inflamosoma. Como consecuencia, la eliminación genética de estos receptores lleva a inflamación intestinal, tumorogénesis y susceptibilidad a infección entérica, lo cual resalta el papel central de la IL-18 epitelial en orquestar la interfase huésped-microbio.
De manera interesante, el impacto de los microorganismos en las células epiteliales intestinales se extiende más allá de las funciones inmunológicas clásicas de estas células. La colonización por comensales probablemente tiene un papel importante en el metabolismo de las células epiteliales intestinales. Los ácidos grasos de cadena corta derivados de la microbiota (SCFAs) sirven como fuente de energía para el epitelio y afectan tanto el consumo de oxígeno como la fortificación de la barrera epitelial mediado por el factor inducible por hipoxia (HIF). El metabolito microbiano indol promueve la función de barrera mediante el receptor pregnano X (PXR; también conocido como subfamilia del receptor nuclear 1 grupo I miembro 2 (NR1I2)) y aumenta la secreción del péptido 1 similar a glucagón (GLP-1), una incretina con influencias profundas en el metabolismo del huésped. La señal de TLR inducida por la microbiota en las células intestinales epiteliales además dirige la producción de hormonas intestinales mediante la coordinación del reloj circadiano, una red de factor de transcripción que controla de forma rítmica la sucesión diurna de la actividad metabólica celular. La microbiota por sí misma se somete a oscilaciones rítmicas en composición y función, lo cual sugiere que los niveles variables de influencia microbiana en el sistema inmunológico innato podrían estar detrás de las fluctuaciones marcadas a lo largo del día.
En conjunto, las células epiteliales intestinales integran las señales microbianas en la orquestación de la interfase huésped-microbio, la cual consiste de moco y péptidos antimicrobianos, y el ajuste dinámico del metabolismo celular.
Células mieloides
Los ratones libres de gérmenes tienen un sistema inmunológico innato profundamente alterado. La microbiota influye en el desarrollo y la función de las células mieloides en múltiples órganos y a diferentes puntos en el tiempo durante el desarrollo celular. En ausencia de la microbiota, se reduce el desarrollo de las células mieloides en la médula, lo cual resulta en el aclaramiento retardado de las infecciones bacterianas sistémicas. El nivel de mielopoyesis correlaciona con la complejidad de la microbiota intestinal y se ajusta en concordancia con el nivel de ligandos TLR presentes en el suero. Los SCFAs derivados de microbiota podrían de manera similar dirigir la mielopoyesis en la médula ósea. La influencia de la microbiota en la mielopoyesis inicia desde antes del nacimiento. La descendencia de los ratones tratados con antibióticos durante el embarazo tiene menores niveles de neutrófilos y sus precursores de médula ósea, y la colonización gestacional con microorganismos aumenta el número de células mononucleares intestinales en ratones recién nacidos.
El microbioma también influye en la maduración de células mieloides después de la hematopoyesis. La presencia continua de ligandos TLR derivados de microbiota dirige el envejecimiento de neutrófilos. El número de basófilos circulantes también se influencia por los ligandos TLR derivados del microbioma.
Además de afectar a las células mieloides, la microbiota influye en la biología de los macrófagos que residen en el tejido. La microglia, los macrófagos del sistema nervioso central, muestran una morfología alterada en ratones libres de gérmenes – un fenotipo que es en parte debido a una paucidad de SCFAs. En la piel, la microbiota influye en la composición y el potencial inflamatorio de las células mieloides residentes. En los pulmones, el tratamiento con antibióticos ocasiona un cambio en la polarización de los macrófagos mediada por la prostaglandina E2, lo cual aumenta la susceptibilidad a la inflamación de la vía aérea. En el intestino, los SCFas microbianos sirven como señal para alterar el perfil de expresión de los genes de los macrófagos locales. La microbiota también regula el tráfico de las células mieloides en el intestino. La colonización intestinal microbiana dirige la reposición de los macrófagos en la mucosa intestinal por monocitos que expresan el receptor tipo 2 de quimiocina C-C (CCR2).
Los efectos específicos al tejido del microbioma en las células mieloides residentes van más allá de las funciones inmunológicas de buena fe. Las señales liberadas por la microbiota pueden influir en las interacciones entre las neuronas del sistema nervioso entérico y los macrófagos de la muscular intestinal para facilitar la motilidad gastrointestinal. Los microorganismos comensales regulan tanto la expresión de la proteína morfogénica de hueso 2 (MBP2) por los macrófagos de la muscular y la producción del factor estimulador de colonias 1 (CSF1; también llamado factor estimulador de colonias de macrófagos 1) por las neuronas entéricas, las cuales a su vez influyen en la contracción del músculo liso en la capa muscular intestinal. El microbioma también tiene influencia en la recuperación del tejido posterior al daño. Un estudio en 2015 encontró que la microbiota intestinal mantiene la inflamación y la linfadenopatía después de la infección con Yersinia pseudotuberculosis, lo que compromete el regreso a la inmunidad homeostática específica para el tejido.
Estos hallazgos sugieren que la colonización por microorganismos comensales modela de manera profunda el panorama mieoloide del huésped, tanto en tejidos en mucosa y de forma sistémica. Las concentraciones locales de los metabolitos derivados de microbiota, así como los niveles sistémicos de los productos microbianos parecen dirigir la diferenciación de las células mieloides y su función mediante señales PRR. De manera notable, estas alteraciones dirigidas por la microbiota en la reserva de células mieolides influyen de forma importante en la susceptibilidad del huésped a una serie de trastornos, lo cual va desde infección y sepsis hasta alergia, asma y enfermedad de injerto contra huésped. Además, regulan la eficacia de la vacunación y las terapias para el cáncer.
Células linfoides innatas
La influencia de la microbiota no se limita al desarrollo del brazo mieloide del sistema inmunológico innato. Sin embargo, la regulación de las células linfoides innatas por la microbiota parece seguir reglas y mecanismos diferentes de los principios aplicados a la regulación mieloide. Las células linfoides innatas (ILCs), una rama de los linfocitos del sistema inmunológico innato descubierta de forma reciente, se desarrolla de manera normal en la ausencia de la microbiota, pero la función adecuada de las ILCs depende de la colonización por microbios comensales. En lugar de ejercer su efecto durante la linfopoyesis, las señales que nacen de los microorganismos comensales parecen influenciar la maduración y la adquisición de las funciones de las ILC específicas para el tejido.
La familia de las ILC consiste en células citotóxicas (asesinas naturales) y no citotóxicas (ILC1, ILC2 e ILC3). La mayoría de los estudios que examinan la influencia de la microbiota sobre las ILC se enfocaron en las ILC3. La importancia de las células ILC3 en las interacciones huésped-microbiota se esclarece cuando su agotamiento – y la abrogación resultante de la producción de IL-22 – se mostró que produce una pérdida de la delimitación de las bacterias en el intestino. La microbiota además influye sobre las interacciones ILC3 con otros componentes del sistema inmunológico. La presentación de antígenos microbianos por ILC3 limita las respuestas de células T específicas para comensales para mantener la tolerancia de bacterias comensales. La detección microbiana y la producción de IL-1β por los macrófagos intestinales dirigen la secreción del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos, lo cual se requiere para la función de los macrófagos y la inducción de la tolerancia oral. La detección de la flagelina por las células mieloides que portan el antígeno CD103 se requiere para la producción mediada por IL-23 de IL-22 por las ILCs. Además, la producción de linfotoxina-α (tambien llamada factor de necrosis tumoral β) por las ILC3 es crucial para la producción de IgA y la homeostasis de la microbiota intestinal. Otra función importante de las ILC3 dirigida por la microbiota es su comunicación con células epiteliales. La producción de IL-22 inducida por microbiota por las ILC3 induce la expresión de la enzima fucosiltransferasa 2 (galatósido 2-alfa-L-fucosiltransefasa 2) y la fucosilación de las proteínas de superficie por las células epiteliales intestinales, lo cual se requiere para la defensa del huésped contra patógenos entéricos.
Aunque estos ejemplos resaltan la importancia de las señales microbianas para la maduración y la función de las ILCs, el mecanismo preciso mediante el cual ejercen su influencia no es claro y en algunos casos es controversial. Por ejemplo, algunos estudios reportan niveles elevados de IL-22 por las ILC en la ausencia de microbiota, mientras otras documentan la abrogación de secreción de IL-22. Se llegó a diferentes conclusiones en relación a si el número de ILC que residen en el tejido se altera en ratones libres de gérmenes o que se trataron con antibióticos. Se requieren más estudios para reconciliar estas observaciones y sus mecanismos subyacentes.
La microbiota podría también influir sobre la actividad de otros subtipos de ILC. Las ILC2 se activan por la IL-25 derivada de células epiteliales intestinales, la cual se produce de manera dependiente de microbiota. La eliminación del linaje ILC-1 del factor de transcripción T-bet (también conocido como factor de transcripción T-caja TBX21) en el sistema inmunológico innato resulta en inflamación intestinal dependiente de ILC y conducida por Helicobacter tyhplonius.
De manera colectiva, las ramas mieloide y linfoide del sistema inmunológico innato se forman por la microbiota, pero los mecanismos subyacentes se basan en principios distintos. Se podría imaginar un escenario en el cual la complejidad de la colonización por microbios comensales se refleja en la cantidad de ligandos PRR circulantes y la concentración de metabolitos derivados de la microbiota en los tejidos, en donde ambos afinan el nivel de mielopoyesis, así como la capacidad inflamatoria del sistema a corto plazo. En contraste, el desarrollo de las ILC podría programarse para anticipar la colonización microbiana. Las ILC residentes del tejido podrían integrar señales de la microbiota, mediante mecanismos reguladores que no se comprenden en su totalidad, para afinar las respuestas innata y adaptativa a nivel tisular.
Efectos del sistema inmunológico innato en el microbioma
Al detectar información sobre el estado metabólico de la microbiota, el sistema inmunológico innato releva señales al huésped para adaptar la fisiología a nivel de tejido y podría además ajustar la composición y la función de la microbiota. La evidencia genética de humanos y ratones indica que el sistema inmunológico innato desempeña un papel importante en regular las variaciones en la composición de la microbiota a lo largo del tiempo y entre individuos. La disbiosis se reportó en varios modelos múridos de deficiencia de inmunidad innata, como en ratones sin genes NOD2, BLRP6 o TLR5. El sistema inmunológico innato podría por lo tanto funcionar para promover el crecimiento de los miembros benéficos de la microbiota y para contribuir al mantenimiento de una comunidad estable de microorganismos. Esto se demuestra mejor mediante la inducción de fucosilación epitelial por ILC3 e IL-22. Durante la inanición que se asocia con infección intestinal, el derramamiento de proteínas fucosiladas a la luz intestinal sirve como fuente de energía para las bacterias comensales. Los recursos del sistema inmunológico innato por tanto pueden movilizarse para apoyar a la microbiota durante las perturbaciones del ecosistema intestinal. De manera similar, las señales TLR1 se requieren para mantener la composición de la microbiota posterior a la infección por Yersinia enterocolitica. En contraste, los PRR no parecen tener un papel en el desarrollo de la microbiota al terminar el tratamiento antibiótico. Sin embargo, podría ser posible que las actividades de la microbiota independientes de PRR se involucran en controlar la sucesión de la colonización microbiana posterior a eventos catastróficos en el ecosistema.
Los mecanismos mediante los cuales la microbiota controla el desarrollo del sistema inmunológico innato empiezan a comprenderse, aunque se desconocen los principios y el propósito del control inmunológico innato sobre las dinámicas temporales en la función de la microbiota. Los estudios mecanísticos se requieren a futuro para definir mejor las características de un microbioma “saludable” que el sistema inmunológico del huésped pretende conservar. Las ideas sobre tales mecanismos surgen del hallazgo de que la disbiosis en ratones deficientes de NLRP6 se asoció con funciones metagenómicas similares como se estudió en diferentes instalaciones animales. La disbiosis se desarrolló de novo después de la colonización de ratones deficientes de NLRP6 libres de gérmenes, lo cual indica que ciertos PRR podrían crear panoramas específicos asociados con la conservación de las distintas funciones del microbioma.
Mecanismos de diafonía de sistemas
Una gama amplia de contextos fisiológicos se influencia por la comunicación entre la microbiota y el sistema inmunológico innato y es interesante considerar los mecanismos moleculares y celulares que median esta comunicación a nivel funcional. La colonización por microbios comensales influye en la actividad del sistema inmunológico innato de acuerdo a un número de principios comunes.
Reprogramación transcripcional
Una de las observaciones más importante hechas en ratones libres de gérmenes fue la reprogramación de la expresión de genes intestinales en animales colonizados con una sola bacteria comensal o virus entérico. Esto incluye la expresión de genes involucrados en la absorción y el procesamiento de los nutrientes, las funciones de barrera, la motilidad intestinal, la respuesta inmunológica intestinal, la angiogénesis y el metabolismo de xenobióticos. Los estudios de ratones libres de gérmenes y la colonización natural de microbios durante el desarrollo posnatal apoyan dichos hallazgos al mostrar que la reprogramación transcripcional del intestino por la microbiota abarca varias regiones del tracto digestivo y depende de manera parcial en los receptores de detección microbiana del sistema inmunológico innato. El impacto del microbioma en la transcripción va más allá del intestino. Por ejemplo, los hígados de ratones libres de gérmenes muestran alteraciones masivas en la expresión de una gama amplia de genes con funciones metabólicas y no metabólicas.
Las respuestas transcripcionales del huésped a la colonización bacteriana se conservan de forma evolutiva en parte, como se muestra por trasplantes recíprocos de microbiota entre peces cebra y ratones. Sin emabrgo, hay un grado considerable de especificidad de especies en las respuestas del huésped a la colonización microbiana, en especial con respecto a la maduración del sistema inmunológico. Aunque dichos ejemplos resaltan la importancia de las respuestas transcripcionales a la colonización por comensales para el sistema innmunológico innato, varias líneas de evidencia sugieren que la regulación también ocurre por otros mecanismos además de la expresión de genes. Los componentes de la microbiota se implican en la regulación de la transmisión de señales de la ubiquitina, la nedilación de proteínas, la traslocación nuclear de RelA (también conocido como factor de transcripción p65) y el tráfico vesicular, lo cual indica que está por definirse el alcance regulatorio completo por microorganismos comensales.
Programación epigenética
Debido a que una gran parte del transcriptoma se forma por el microbioma en una manera específica al órgano, los mecanismos reguladores de genes deben integrar las señales microbianas a la orquestación de la expresión génica. Aunque se aprecia que los patógenos bacterianos pueden modular la epigenómica del huésped, la interpretación epigenética de la colonización por microbios comensales por el sistema inmunológico innato empieza a investigarse. A escala de un organismo, la mediación de la reprogramación transcripcional de la expresión génica en el intestino por el panorama de cromatina abierta se descartó debido que la accesibilidad a la cromatina en los ratones libres de gérmenes es similar a aquella en ratones colonizados. En su lugar, la regulación microbiana de la transcripción de genes en el huésped podría lograrse por la expresión diferencial de factores específicos de transcripción y su unión a la cromatina. La exploración de esta posibilidad en escala orgánica podría revelar las vías reguladoras potenciales mediante las cuales la información en el estado de la microbiota se integra al panorama de cromatina en los tejidos del huésped.
Existen ejemplos específicos de este fenómeno en el contexto del sistema inmunológico innato. El análisis de las modificaciones epigenéticas en las células epiteliales intestinales de ratones libres de gérmenes reveló un nivel bajo de metilación en el gen que codifica para el sensor del lipopolisacárido TLR4, lo cual indica que las bacterias comensales podrían inducir tolerancia mediante la represión epigenética de PRRs. Se encontró que la colonización de ratones recién nacidos libres de gérmenes disminuye el nivel de metilación de la quimiocina que codifica para el gen Cxcl16, lo cual redujo su expresión y disminuyó el reclutamiento de células T asesina naturales invariables, lo que aminora la colitis y el asma alérgica. Una comparación de fagocitos mononucleares de ratones colonizados y libres de gérmenes reveló que la microbiota promueve la trimetilación de la histona H3 en lisina 4 del locus de genes inflamatorios, e incluye aquellos que codifican para interferones tipo I. La acetilación de las histonas se involucra de manera similar en la diafonía entre la microbiota y la rama innata del sistema inmunológico. Cuando la histona deacetilasa 3 se elimina de manera específica de las células epiteliales intestinales, la expresión de genes se altera de forma masiva y se pierde la integridad de la barrera epitelial. Estas aberraciones se conocen como dependientes de la microbiota ya que los ratones libres de gérmenes que no contenían histonadesacetil 3 no presentaron el mismo fenotipo que sus contrapartes colonizadas.
Aunque se desconocen las señales microbianas responsables de las alteraciones epigenéticas específicas, parece ser probable que los metabolitos microbianos, en lugar de la presencia o la ausencia de microorganismos, influyen de manera mecánica en la orquestación de la modificación de las histonas. Por ejemplo, se demostró que el SCFA butirato derivado de la microbiota modula la respuesta inmunológica de macrófagos colónicos mediante la inhibición de deacetilasas de las histonas, con una contribución potencial al mantenimiento de la tolerancia inmunológica a los microorganismos comensales. La reprogramación transcripcional mediante modificaciones epigenéticas por lo tanto es un mecanismo prominente mediante el cual la microbiota ejerce su influencia sobre la inmunidad innata del huésped. La elucidación de los mecanismos precisos mediante los cuales las moléculas microbianas influyen sobre los epigenomas huésped-célula y ajustan el transcriptoma para responder al estado de colonización microbiana es un área emocionante para investigación a futuro.
Ciclos de retroalimentación jerárquica
La contención local y el mantenimiento funcional de un ecosistema microbiano dentro del huésped es un reto considerable para el sistema inmunológico innato de los mamíferos. La coevolución entre la microbiota y el huésped condujo al desarrollo de bucles de retroalimentación sofisticados para completar esta tarea. Estos ciclos se pueden regular mediante varias capas de células dentro de la pared intestinal, Aunque con frecuencia se restringen al epitelio, el cual se expone de manera directa a la microbiota, en ocasiones se extienden a la lámina propia subyacente o incluso la circulación linfática o portal.
En términos evolutivos, los ciclos de retroalimentación que se restringen al epitelio podrían representar la forma más antigua de interacción huésped-microbiota. Dichos ciclos consisten de solo tres pasos: primero, el reconocimiento de los microbios por PRR; segundo, la respuesta transcripcional del huésped; y tercero, la secreción de moléculas efectoras. La ventaja de usar circuitos tan confinados es que la respuesta inflamatoria se puede limitar a la capa epitelial, sin involucrar tejidos completos o múltiples órganos. Algunos ejemplos incluyen la regulación epitelial autónoma del péptido antimicrobiano y la secreción de moco por NLRP6 y NOD2, así como el control de la muerte celular del epitelio intestinal por NLRC4, que puede ocurrir sin la aparente contribución de otras capas reguladoras de células.
La diafonía entre el sistema inmunológico innato y el microbioma también se puede extender a la lámina propia. La detección microbiana por las células mieloides de la lámina propia provee señales reguladoras que son cruciales para el mantenimiento del mutualismo comensal y la iniciación de respuestas inflamatorias del huésped. Las células mieloides modulan vías importantes como la producción de IL-22 por las ILC, la cual induce la producción de proteína regeneradora de epitelio derivada de islote 3 (RegIII) beta y RegIII gamma, péptidos antimicrobianos importantes para mantener una separación espacial entre la mayoría de las bacterias comensales y la capa epitelial intestinal, y esta modulación es además pivote para la contención de los comensales.
Los circuitos regulatorios que llegan a la circulación linfática y portal representan un nivel mayor de interacción entre el microbioma y el sistema inmunológico. La migración a los ganglios linfáticos mesentéricos de las células presentadoras de antígeno que llevan el material de los microbios comensales del intestino es esencial para la inducción de las respuestas inmunológicas adaptativas específicas para comensales. De la misma manera, las células detríticas llevan antígenos microbianos de la piel colonizada a los ganglios linfáticos de drenaje, donde la producción de citocinas determina la firma de la respuesta inmunológica anticomensal. Un “cortafuegos” similar podría aplicar en el hígado, en el cual los productos microbianos acceden mediante la vena porta.
Por lo tanto, niveles múltiples de la anatomía contribuyen a la contención mediada por la inmunidad innata de la microbiota y se ajustan a la respuesta inmunológica para las características específicas para el tejido de las interacciones huésped-microbiota.
Impacto en las enfermedades
Las interacciones entre el huésped y su microbiota son cruciales para la conservación de la homeostasis del tejido. No es sorprendente por lo tanto que las interacciones alteradas surgen como un director pivote de varios estados de enfermedad crónica. Tres temas concurrentes de interacciones entre el microbioma y el sistema inmunológico innato emergen como importantes contribuyentes a los fenotipos de enfermedad mediados por microbioma. Primero, los productos microbianos podrían servir como estímulos perpetuos de respuestas inmunológicas crónicas, las cuales contribuyen a la ocurrencia de inflamación no resolutiva. Por ejemplo, las señales microbianas pueden mantener la inflamación y el daño a los tejidos después de un daño a la mucosa inducido por infección. En segundo lugar, el desarrollo microbiano anormal durante la maduración del sistema inmunológico innato resulta en una falla en la inducción de la tolerancia inmunológica, la cual después lleva a una autoinmunidad exacerbada y enfermedades autoinflamatorias más adelante. Un ejemplo de esto es la hiperreactividad de la vía aérea inducida por alérgenos. En tercer lugar, el microbioma influye en gran manera sobre los factores que controlan la inmunidad específica a los tejidos mediante mecanismos que pueden estar activos aún en sitios distales al microbioma. Por lo tanto, la disbiosis puede desencadenar fisiopatologías en órganos remotos y manifestarse como síntomas distintos en el contexto de tejidos “estériles”. Por ejemplo, la disbiosis intestinal dirige la remodelación del nicho de células madre hematopoyéticas en la médula ósea, y además altera la diferenciación de las células progenitoras en el contexto de la obesidad.
Un número de enfermedades que pueden ocurrir en humanos, o las condiciones equivalentes en animales, demuestran como las aberraciones en la diafonía entre el sistema inmunológico innato y el microbioma pueden contribuir a la patogénesis a nivel molecular y celular.
Infección
La microbiota contribuye a la salud del huésped al colonizar las mucosas de vía de entrada de los patógenos, donde ocupa nichos biológicos y evita la invasión del ecosistema por elementos extraños – un concepto conocido como resistencia por colonización. Además de la mediación directa de la competencia de nicho, la microbiota media la resistencia a la infección de manera indirecta al estimular la respuesta inmunológica innata.
Un ejemplo prominente de esto es la inmunidad intestinal a infecciones virales que ocurre cuando la respuesta del huésped se altera por la eliminación de las bacterias comensales por antibiótico. La inmunidad innata antiviral efectiva en el intestino se logra mediante la inducción de vías de interferón (IFN)-lambda e IL-18 o IL-22, las cuales después cooperan para inducir la activación de transducción de señal y activador de transcripción 1 (STAT1) y genes antivirales. Aunque la IL-18 y la IL-22 se inducen por bacterias comensales, la expresión de IFN-lambda se inhibe por la microbiota, lo cual permite una persistencia viral efectiva. De manera similar, ciertos virus pueden apropiarse de interacciones entre moléculas bacterianas y el sistema inmunológico innato, como la transmisión de señales LPS-TLR4, para asegurar su transmisión efectiva.
El microbioma y el sistema inmunológico innato también cooperan para la erradicación de la infección bacteriana. En ocasiones, ni la inmunidad innata ni la resistencia por colonización son suficientes para asegurar la expulsión de los patógenos. En su lugar, se requiere una combinación de las dos, como en el caso de cooperación en la defensa del huésped contra Citrobacter rodentium, una bacteria que puede causar enfermedad en ratones. Sin embargo, dichas respuestas combinadas pueden ser burladas por el patógeno. Durante la infección por Salmonella typhimurium, la IL-22 inducida por la microbiota provoca una respuesta dirigida contra bacterias comensales y libera un nicho de colonización para la bacteria patógena. Porphyromonas gingivalis, una bacteria oral que se asocia con periodontitis, evade al huésped al modular la vía TLR2 para apoyar un nicho para disbiosis e inflamación subsecuente.
Autoinmunidad y autoinflamación
La enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) es un grupo de enfermedades crónicas inflamatorias de etiología multifactorial que afectan el tracto digestivo y órganos extraintestinales. Estas enfermedades proveen modelos para estudiar diafonías alteradas entre la microbiota y el sistema inmunológico innato ya que integran todos los aspectos de la inmunología de mucosa en la interfase entre la colonización microbiana y la activación del sistema inmunológico innato. También demuestran de forma clara cómo las limitantes en la comprensión mecanística de esta diafonía impiden el desarrollo de tratamientos para enfermedades humanas comunes. La disbiosis tiene un papel central en la patogénesis de la IBD, y la introducción de bacterias asociadas con la IBD a un modelo múrido de colitis resultó en enfermedad crónica, lo cual sugiere que es necesaria la disfunción inmunológica como un adjunto a la alteración microbiana específica para el desarrollo de IBD. A pesar de esfuerzos a gran escala, no se identificó una especie o grupo de microorganismos comensales o patológicos como la causa de IBD en humanos. En su lugar, se estableció la hipótesis que múltiples mecanismos en la interfase entre el sistema inmunológico innato y el microbioma, como la detección microbiana, la liberación de especies reactivas de oxígeno y el procesamiento de antígenos contribuyen a la fisiopatología molecular de la IBD. Los estudios de asociación de genoma completo en humanos encontraron varianzas alélicas en varios genes que regulan el sistema inmunológico innato. Estos incluyen: NOD2, que se asocia a la activación del sistema inmunológico por peptidoglucanos; ATG16L1, que tiene un papel en la autofagia; y CLEC7A, que se involucra en el reconocimiento de hongos por las células dendríticas.
La disbiosis podría además promover otras enfermedades inflamatorias extraintestinales y enfermedades autoinmunes, aunque el mecanismo subyacente no se reveló por completo. La diabetes tipo I se asocia con composiciones de la microbiota caracterizados por diversidad baja y expansión de distintos grupos de bacterias. Ratones diabéticos no obesos, un modelo animal para diabetes tipo I, podría rescatarse de manera fenotípica por la eliminación del gen Myd88I. Sin embargo, ratones diabéticos no obesos libres de gérmenes, deficientes de MyD88 si desarrollan diabetes tipo I, que se podría atenuar por trasplante fecal, lo que demuestra que las interacciones microbiota-sistema inmunológico innato pueden modificar la enfermedad. Se encontró que la artritis reumatoide se asocia con una sobreabundancia de Prevotella copri y una tendencia a desarrollar colitis. Dichos ejemplos sugieren que aún las enfermedades autoinmunes clásicas pueden contener un componente autoinflamatorio dirigido por una comunicación alterada entre el huésped y la microbiota.
Las interacciones entre la microbiota y el sistema inmunológico innato además participan en fenómenos pulmonares y atópicos. Las bacterias comensales demostraron protección contra la alergia alimentaria y la inflamación alérgica de la vía aérea; ratones libres de gérmenes y ratones tratados con antibióticos desarrollan enfermedad exacerbada. Ratones deficientes en TLR2 y TLR4 desarrollan daño pulmonar con la ingesta crónica de una dieta hiperlipídica. Este daño se abroga en ratones libres de gérmenes o ratones que consumen antibióticos, y se puede transmitir a ratones tipo salvaje mediante trasplante fecal. En conjunto, estos hallazgos revelan el triálogo que existe entre la microbiota, el huésped, y los factores ambientales y que contribuye a enfermedades idiopáticas comunes.
Síndrome metabólico
La obesidad se tornó un problema de salud global; en 2014, aproximadamente 40% de la población mundial tuvo sobrepeso y 13% tuvo obesidad, según la Organización Mundial de la Salud. La asociación de obesidad con otros trastornos metabólicos, como la diabetes tipo 2, la hipertensión, la dislipidemia y la esteatosis hepática no alcohólica, se conoce como síndrome metabólico. Este grupo de enfermedades se asocia en gran manera con morbimortalidad cardiovascular, y se convirtió en la primera causa de muerte a nivel mundial.
La obesidad y la diabetes tipo 2 se asocian con inflamación crónica de grado bajo y una expresión aumentada de PRR en el tejido adiposo, el tejido muscular y los monocitos circulantes. Ambas enfermedades además activan la disbiosis, la cual es consistente con la idea de que la dieta y la activación de PRR forman la composición microbiana intestinal. En los ratones, ciertas deficiencias de receptores inmunológicos innatos inducen trastornos metabólicos y disbiosis, la cual se puede transferir a ratones tipo salvaje mediante trasplante fecal y abolirse con tratamiento con antibiótico. La microbiota, la inmunidad innata y el síndrome metabólico se ligan de manera directa mediante la secreción de IL-22 por las ILCs, un mecanismo que se encontró que preserva la integridad de la barrera de la mucosa intestinal, y por lo tanto atenúa los trastornos metabólicos.
Otras enfermedades componentes del síndrome metabólico, como la hipertensión y la dislipidemia, también se han ligado con bacterias intestinales. Las composiciones bacterianas de muestras de heces obtenidas de pacientes con estas enfermedades mostraron disbiosis y una diversidad taxonómica reducida. La patogénesis de la esteatosis hepática no alcohólica se encuentra ligada a interacciones entre la microbiota y el sistema inmunológico innato del huésped. Las deficiencias en los componentes del inflamosoma exacerban la esteatosis hepática no alcohólica debido a la inducción de la inflamación colónica con el subsecuente aumento en la liberación de antagonistas de TLR del intestino y su llegada al hígado mediante la circulación portal.
La aterosclerosis, un proceso inflamatorio progresivo que es otro trastorno componente del síndrome metabólico incluye el acúmulo de lípidos y la formación de placas alrededor de las paredes arteriales. Esta patología se encontró ligada con la microbiota intestinal como resultado de varias observaciones.
Primero, se demostró que la administración de antibióticos confiere efectos benéficos en los factores de riesgo cardiovascular en un modelo múrido de ateroesclerosis. Segundo, algunas de las especies bacterianas en las placas ateroscleróticas son comunes tanto en la microbiota oral como la intestinal, y la presencia o la ausencia de estos grupos correlaciona con los niveles del colesterol en el plasma. Tercero, el análisis metabolómico reveló que el N-óxido de trimetilamina, un fosfolípido encontrado en la carne roja y metabolizado de forma exclusiva por la microbiota intestinal, promueve la aterosclerosis y aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares. De manera interesante, la inhibición dirigida del N-óxido trimetilamina atenúa las características de la ateroesclerosis, lo cual forma el camino para un abordaje terapéutico para la enfermedad cardiovascular mediado por la microbiota. La aterosclerosis es también dependiente de la inmunidad innata del huésped, ya que una deficiencia en Myad88, TLR específicos o componentes del inflamosoma inhiben la enfermedad en modelos múridos.
Cáncer
La idea de que la inflamación crónica dirige la carcinogénesis se estableció de forma amplia en varios tejidos. Por ejemplo, el carcinoma hepatocelular surge en pacientes con hepatitis crónica, el cáncer colorrectal puede ocurrir en pacientes con IBD de larga evolución no tratada y las úlceras de Marjolin se desarrollan en la piel inflamada de forma crónica. La presencia de bacterias en sitios tumorales se describió hace más de 100 años, por lo que es sorprendente que el papel de la microbiota en la tumorogénesis se reconoció sólo de manera reciente. La carcinogénesis colorrectal se desencadena por una combinación de mecanismos de la microbiota y del huésped. Ciertas bacterias promueven la carcinogénesis de forma directa, mediante la secreción de sustancias que ocasionan daño al DNA. Ejemplos prominentes incluyen la liberación excesiva de óxido nítrico de células inmunológicas activadas por Helicobacter hepaticus, la producción de especies radicales de oxígeno por Enterococcus faecalis, y la secreción de una enterotoxina por Bacteroides fragilis, que activa al oncogen c-MYC. Otras bacterias dirigen la carcinogénesis de forma indirecta al prolongar un microambiente proinflamatorio, como la producción del factor de virulencia FAdA por Fusobacterium nucleatum, que aumenta la permeabilidad paracelular de las células colónicas epiteliales.
La inflamación puede también promover alteraciones a nivel comunitario en el microbioma y facilitar la translocación bacteriana a tejidos neoplásicos, lo cual promueve aún más la expresión de citocinas inflamatorias y lleva al aumento en el crecimiento tumoral. La disbiosis que surge en ausencia de NLRP6 promueve el desarrollo de cáncer mediante la proliferación epitelial inducida por IL-6.
Se demostró que la influencia de la microbiota en la inmunidad innata afecta la respuesta del huésped al tratamiento para el cáncer. Por ejemplo, los ratones libres de gérmenes y aquellos tratados con antibiótico muestran una respuesta disminuida a inmunoterapia por oligonucleótidos y quimioterapia, que se debe a la función alterada de las células derivadas mieloides en el microambiente del tumor. Además, las Bifidobacetrium comensales mejoran la inmunidad a tumores mediante anticuerpos dirigidos contra el ligando 1 de muerte celular (PD-L1) por medio del aumento de la función de las células dendríticas. Estos estudios podrían abrir una avenida fascinante de investigación para prevenir el cáncer y desarrollar tratamiento para el cáncer mediante la manipulación de la microbiota.
Direcciones futuras
La importancia de la detección de los microorganismos comensales por el sistema inmunológico innato se reconoció hace una década. Desde ese entonces, se descubrieron múltiples niveles de interacción entra la microbiota y las células del sistema inmunológico innato, las cuales varían desde eventos moleculares a nivel de células individuales hasta la fisiología de órganos enteros. La importancia del microbioma en la salud de los mamíferos y la enfermedad se reconoce de forma clara, y en muchos casos el sistema inmunológico innato provee la relación causal entre las alteraciones en la microbiota asociadas a la enfermedad y los mecanismos fisiopatológicos del huésped. Sin embargo, muy pocos de los conocimientos obtenidos del estudio de las interacciones del microbioma-sistema inmunológico innato se usaron para desarrollar tratamientos clínicos para enfermedades inflamatorias. En la siguiente década, la investigación en el campo debe llegar a un número de metas que ayuden a aprovechar el conocimiento para dar aplicaciones clínicas.
Primero, la mayoría de las perspectivas hasta la fecha se obtuvieron de estudios en modelos múridos. La relevancia de estos principios para las interacciones del microbioma y el sistema inmunológico innato en humanos está por determinarse.
En segundo lugar, el conocimiento de cómo el microbioma influye en la respuesta inmunológica innata se basa principalmente en ejemplos bien conocidos y podría no representar en su totalidad la magnitud de los posibles mecanismos. Los estudios sistemáticos de tamizaje de miembros del microbioma según sus efectos en el sistema inmunológico sugieren que el rango de bacterias comensales que modula la maduración del sistema inmune podría ser aún mayor de lo anticipado. Si la totalidad de las interacciones de la microbiota y el sistema inmunológico innato se pueden clasificar de acuerdo a un número limitado de paradigmas ‒que es, si ciertos grupos de bacterias usan mecanismos comunes para modular el sistema inmunológico innato‒ está por determinarse.
En tercer lugar, en comparación con su efecto en el sistema inmunológico adaptativo, se conoce poco acerca de las especies bacterianas, las moléculas efectoras y los mecanismos moleculares mediante los cuales la microbiota ejerce sus efectos inmunomoduladores en las células de la rama innata del sistema inmunológico. Dado a su falta de especificidad antigénica, el sistema inmunológico innato podría actuar al evaluar de forma amplia la actividad del microbioma mediante la detección microbiana a nivel tisular en vez de responder a especies particulares de bacterias. La caracterización comprensiva de los componentes bacterianos y los metabolitos detectados por el sistema inmunológico innato, mediante PRR u otros sensores, así como sus efectos en el panorama transcripcional y postranscripcional del huésped facilitarán la habilidad para comprender la etiología molecular de los trastornos dirigidos por el microbioma.
En cuarto lugar, el conocimiento creciente sobre las interacciones entre el sistema inmunológico innato y el microbioma resultaría al final en el desarrollo de abordajes terapéuticos dirigidos hacia estos procesos. Dadas estrategias de intervención, en especial cuando se aplican a humanos, deberían tomar en cuenta la variación enorme tanto en las configuraciones del microbioma y la respuesta inmunológica innata que existe entre individuos. Sin embargo, el hecho de que el microbioma es susceptible a cambios rápidos mediante intervenciones dietéticas podría explotarse para construir dietas a la medida que alteren la función del microbioma y la regulación de las respuestas inmunológicas innatas para influir en trastornos multifactoriales. La modificación de la dieta podría alterar el microbioma de manera que permitiría prepararlo para intervenciones inmunomoduladoras subsecuentes, e integrar ambas modalidades de tratamiento. De manera alternativa, la identificación de los compuestos bioactivos posbióticos modulados por el microbioma podrían permitir vías comunes de la parte final de la cascada en el huésped para usarse como blanco, e influir en el desarrollo y el desenlace de los trastornos. El futuro de la inmunoterapia podría combinar la inmunomodulación farmacológica con modificación del microbioma y metaboloma para elegir como blanco de manera colectiva tanto los componentes microbioanos y del huésped de la etiología molecular de la enfermedad.

Review
The microbiome and innate immunity

  • Christoph A. Thaiss,
  •  
  • Niv Zmora,
  •  
  • Maayan Levy &
  •  
  • Eran Elinav

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz          Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles                   Profesor
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor      Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann                 Profesor

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