martes, 4 de octubre de 2016

Guías del Reino Unido para el tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica en adultos 2016

Antecedentes
El síndrome Stevens Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones mucocutáneas graves, usualmente causadas por medicamentos, que se caracterizan por la formación de ámpulas y desprendimiento epitelial. Ambos términos describen fenotipos dentro de un mismo espectro de gravedad, en el que el SSJ es la forma menos extensa y la NET la forma más extensa. La incidencia de SSJ/NET es aproximadamente de uno a dos casos por millón por año. Aunque es rara, es una enfermedad devastadora; en los casos graves la fase aguda puede acompañarse de una variedad de complicaciones sistémicas, como falla multiorgánica. La mortalidad del SSJ es inferior a 10%, la cifra asciende a 30% en la NET y juntos tienen una mortalidad alrededor de 22%. Además de tener una mortalidad elevada, los pacientes que sobreviven la enfermedad aguda a menudo desarrollan secuelas a largo plazo.

El SSJ/NET se caracteriza por apoptosis de queratinocitos epiteliales y necrosis generalizada, un proceso iniciado por linfocitos T citotóxicos inducidos por fármacos (CTL). La presentación del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I restringido a medicamentos conduce a la expansión clonal de CTLs CD8+ que se infiltran en la piel, mientras que los factores solubles inducen la apoptosis de queratinocitos. Las moléculas proapoptóticas que incluyen el factor de necrosis tumoral-α, interferón-χ y la sintasa inducible de óxido nítrico, pueden enlazar las respuestas inmunes inducidas por medicamentos al daño de queratinocitos. Aunque se implican al ligando soluble Fas, la perforina y la granzima en la activación de la apoptosis de los queratinocitos, la evidencia actual favorece a la granulisina como el mediador clave de la apoptosis en el SSJ/NET. Un estudio realizado por Chung et al demostró la presencia de concentraciones elevadas de granulisina secretora 15 kDa en el líquido de las ampollas en la NET, mientras que la inyección de granulisina 15 kDa en la piel del ratón induce apoptosis de queratinocitos, imitando al SSJ/NET.
Diagnóstico, evaluación inicial, causalidad de medicamento y pronóstico en el SSJ/NET
¿Cuáles son las características clínicas del SSJ/NET?
El SSJ/NET es una dermatosis aguda, grave, caracterizada por pérdida de la epidermis y mucositis en múltiples sitios acompañada por alteración sistémica. Un estudio realizado por Revuz et al de 87 pacientes consecutivos en una unidad especializada da una descripción detallada de las características clínicas observadas en el SSJ/NET. En general, un pródromo de fiebre, malestar general y síntomas de la vía respiratoria superior precede a la erupción por varios días. También puede desarrollarse inflamación ocular antes de los signos de la piel. El dolor cutáneo es una característica inicial prominente y la presencia de este síntoma debe alertar al médico sobre la necrólisis epidérmica incipiente. La observación clínica de la serie de pacientes de Revuz et al demostró una amplia variación en el tipo de lesión y el grado de afectación de la piel. Las primeras lesiones son en forma de diana atípicas (Fig. 1) y/o máculas purpúricas (Fig. 2). Los sitios afectados de manera inicial son la parte superior del torso, las extremidades proximales y la cara. Después las lesiones se extienden a involucrar el resto del tronco (Fig. 3) y las extremidades distales. El involucro de palmas y plantas a menudo es importante (Fig. 4). En casos graves se desarrollan grandes áreas de eritema confluente (Fig. 5). La piel lesionada es sensible al tacto; fuerzas mínimas de cizallamiento causarán descamación de la epidermis (Fig. 6). Esta fragilidad se demuestra por el signo de Nikolsky, en el que la presión lateral suave provoca desprendimiento de la epidermis (a diferencia de epidermis ya desprendida) que se desliza sobre la dermis. Aunque no es específico para SSJ/NET (también es positivo en el pénfigo) el signo de Nikolsky es un indicador clínico útil de necrólisis epidérmica. Las áreas involucradas se expanden y se unen, y alcanzan un máximo 5-7 días después del inicio de la enfermedad. Sobreviene la formación de ampollas en la que la epidermis necrótica se separa de la dermis subyacente y se producen ampollas flácidas (Fig. 7). La necrólisis extensa resulta en el desprendimiento de láminas de epidermis que dejan áreas expuestas de la dermis (Fig. 8). La dermis denudada exuda suero, se infecta y sangra con facilidad. El involucro de las membranas mucosas de los ojos (Fig. 9), la boca (Fig. 10), la nariz y los genitales (Fig. 11) suele ser una característica temprana y produce una mucositis erosiva y hemorrágica. En la serie de Revuz et al de 87 pacientes con SSJ/NET, 97% desarrolló lesiones erosivas en las membranas mucosas; se observó afectación oral en 93% de los pacientes, ocular en 78%, genital en 63% y los tres sitios en 66%. Puede ocurrir necrólisis del tracto respiratorio epitelial lo que resulta en obstrucción bronquial y compromiso ventilatorio; la necrólisis del epitelio gastrointestinal conduce a diarrea profusa. Puede ocurrir lesión renal aguda en la fase temprana del SSJ/NET por la hipoperfusión y la necrosis tubular aguda. Es común encontrar elevación leve de las enzimas hepáticas, es rara la insuficiencia hepática.
A pesar de la presentación clínica notable de SSJ/NET, una serie de trastornos puede presentar formación de ampollas en la piel y membranas mucosas; el diagnóstico clínico diferencial incluye el pénfigo, el penfigoide, otros trastornos inmunológicos y el eritema multiforme mayor (EMM) (Ver Tabla 1).
¿Cuáles son los fenotipos clínicos del SSJ/NET?
En un estudio de Bastuji-Garin et al, un grupo de médicos con experiencia en el tratamiento del SSJ/NET revisó las fotografías clínicas de más de 200 pacientes y clasificó los casos según el tipo de lesión cutánea y la extensión máxima del desprendimiento epidérmico:
• SSJ (área de desprendimiento epidérmico de menos de 10% de superficie corporal total [SCT] más máculas purpúricas generalizadas o dianas atípicas planas).
• Superposición de SSJ-NET (desprendimiento de 10% a 30% de SCT, más máculas purpúricas o dianas atípicas generalizadas).
• NET con manchas (desprendimiento mayor que 30% de SCT más máculas purpúricas generalizadas o dianas atípicas planas).
• NET sin manchas (desprendimiento mayor de 30% de SCT con desprendimiento de grandes láminas epidérmicas y sin máculas purpúricas o lesiones en diana).
Se reconoce que estos fenotipos no se excluyen de forma mutua; pueden existir casos con dos o más fenotipos.
En el lado menos grave del espectro, puede ser difícil diferenciar entre SSJ y EMM. En el EMM, existe involucro de membranas mucosas y ámpulas con desprendimiento epidérmico menor a 10% de la SCT, sin embargo, en contraste con el SSJ, en el EMM las lesiones cutáneas consisten en dianas típicas o elevadas, de manera predominante en las extremidades. Distinguir EMM de SSJ/NET tiene implicaciones de causalidad: EMM se relaciona principalmente con la reactivación del virus herpes simple (HSV) y rara vez con medicamentos; el SSJ/NET por lo general es provocado por un fármaco, rara vez por una infección. Se reporta SSJ inducido por Mycoplasma y en algunos casos, que son en su mayoría niños, se puede caracterizar por un fenotipo de involucro con predominio en membranas mucosas con pocas o ninguna lesión cutánea. Esta forma atípica de SSJ se denomina “mucositis asociada a Mycoplasma pneumoniae” (MPAM).
¿Cuáles son las características histopatológicas del SSJ/NET?
Aunque los signos físicos sugieren el diagnóstico de SSJ/NET, es necesaria la histopatología de una biopsia de piel para apoyar el diagnóstico clínico y excluir otras dermatosis ampulosas. De manera histológica, hay un daño epidérmico variable que va desde apoptosis de células individuales a la necrosis epidérmica confluente. Los cambios epidérmicos se asocian con degeneración vacuolar de células basales, vesículas subepidermales o formación de bulas. De manera ocasional se involucran los anexos de la piel como conductos sudoríparos y folículos pilosos. En la dermis, se puede encontrar un infiltrado leve, con predominio perivascular de linfocitos e histiocitos con un pequeño número de eosinófilos en algunos casos (Fig. 12).
¿Cuál debe ser la evaluación inicial de un paciente con SSJ/NET en atención secundaria/terciaria?
Si existe sospecha de SSJ/NET, se debe suspender de inmediato cualquier fármaco potencialmente culpable. El paciente debe someterse a una evaluación de los componentes críticos de la enfermedad. El examen clínico incluye una valoración general como en cualquier paciente con enfermedad aguda, así como evaluaciones específicas de SSJ/NET. Se debe establecer un plan de tratamiento tan pronto como se evalúe al paciente.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D [GPP], nivel de evidencia 4)
Obtener la historia clínica detallada del paciente (y/o familiares), con especial atención a lo siguiente:
• Preguntar sobre los síntomas sugestivos de SSJ/NET como enfermedad prodrómica (fiebre, malestar general, síntomas de vía respiratoria superior); aparición de exantema doloroso, de manera inicial en cara y tórax; involucro de mucosas (ojos, boca, nariz, genitales).
• Anotar la fecha en que apareció por primera vez el exantema y documentar su progresión.
• Preguntar por síntomas que indican el involucro de la vía respiratoria: tos, disnea, hipersecreción bronquial, hemoptisis.
• Preguntar por síntomas que indican el involucro del intestino: diarrea, distensión abdominal.
• Determinar la fecha índice (inicio de la reacción adversa) al preguntar al paciente cuándo desarrolló el primer síntoma o signo de la enfermedad, por ejemplo, dolor de garganta, exantema, dolor en la piel, dolor en los ojos/boca.
• Registrar antecedentes médicos previos o en curso; preguntar de manera específica sobre los antecedentes de infecciones por HSV recurrentes e infecciones torácicas.
• Registrar todos los medicamentos que tomó durante los 2 meses anteriores, incluso los de venta libre y terapias complementarias/alternativas; documentar la fecha en que se iniciaron los tratamientos, y si hubo aumento de la dosis; documentar la fecha en que se interrumpieron los medicamentos.
• Tenga en cuenta si hay cambios en la marca o errores en los medicamentos.
• Documentar cualquier antecedente previo de alergia a medicamentos, que incluya detalles del tipo de reacción.
• Considerar otras causas de enfermedad grave de la piel caracterizadas por la formación de ampollas y la participación de membranas mucosas.
• Realizar un examen físico completo, que incluya el peso corporal. Registrar los signos vitales y medir la saturación de oxígeno.
• Busque lesiones en diana (en particular atípicas), máculas purpúricas, ampollas y zonas de desprendimiento de la epidermis.
• Examinar todas las mucosas en busca de mucositis, ampollas y erosiones.
• Registrar el grado de eritema y el grado de desprendimiento de la epidermis por separado en un mapa del cuerpo (Fig. 13); estimar para cada parámetro el porcentaje de SCT implicada con la tabla de Lund y Browder (L&B). El desprendimiento debe incluir epidermis desprendible (Nikolsky positivo), así como la epidermis desprendida; es esta medida, y no la cantidad de eritema, la que tiene valor pronóstico.
Las siguientes investigaciones deben llevarse a cabo:
• Biometría hemática completa (BHC), VSG, PCR, urea y electrolitos, magnesio, fosfato, bicarbonato, glucosa, pruebas de función hepática (PFH), coagulación, serología de Mycoplasma.
• Radiografía de tórax.
• Biopsia de la piel lesionada, justo al lado de una ampolla, evaluar histopatología de rutina; una segunda biopsia tomada de la piel perilesional de la ampolla debe enviarse sin fijar para excluir un trastorno ampuloso inmunológico mediante inmunofluorescencia directa.
• Enviar hisopos con piel lesionada a bacteriología.
• Organizar fotografías de la piel para mostrar el tipo y extensión de las lesiones.
Iniciar un plan terapéutico:
• Interrumpir cualquier medicamento potencialmente causal de SSJ/NET de inmediato (Ver tabla 2).
• Colocar un acceso venoso periférico; de preferencia en la piel no lesionada; iniciar la reposición de líquidos por vía intravenosa.
• Determinar si el paciente puede mantener adecuada hidratación y nutrición por vía oral; si esto no es posible, colocar una sonda nasogástrica
• Colocar una sonda urinaria cuando el involucro urogenital cause disuria o retención urinaria. Esto también permitirá la monitorización del gasto urinario preciso para ayudar a la reposición de líquidos.
¿Existe un método clínico para determinar el medicamento causal?
El SSJ/NET es de forma primaria un fenómeno inducido por medicamentos, el medicamento culpable se demuestra en aproximadamente 85% de los casos. La identificación del agente causal puede ser obvia si existe un solo medicamento implicado, pero puede ser difícil de identificar cuando el paciente se expuso a múltiples medicamentos. Es mandatorio suspender el medicamento tan pronto sea posible, esto disminuye el riesgo de muerte. Puede continuar el consumo de otros medicamentos regulares.
A partir de datos poblacionales de farmacovigilancia se pueden determinar los fármacos específicos que causan SSJ/NET y son útiles en la identificación de un posible culpable. Dos estudios multinacionales de casos y controles evaluaron el riesgo causal de medicamentos: el primero, llevado a cabo desde 1989 hasta 1995, incluyó 372 casos y 1720 controles; el segundo, llevado a cabo entre 1997 y 2001, consistió en 379 casos y 1505 controles. A partir de estudios de casos y controles, se elaboró una lista de medicamentos fuertemente asociados con SSJ/NET; estos medicamentos son responsables de la mitad de todos los casos. El paracetamol, la aspirina, el ibuprofeno y los corticoesteroides tienen una asociación dudosa, pero es probable que sean factores de confusión que se utilizan para tratar los síntomas prodrómicos de SSJ/NET.
Se desarrolló un algoritmo llamado ALDEN para definir la causalidad de medicamentos en el SSJ/NET. Se utiliza como herramienta retrospectiva, no tiene aplicación en la fase aguda. Los parámetros utilizados en ALDEN se pueden utilizar en la práctica clínica.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 3)
• Listar todos los medicamentos (incluir medicamentos sin prescripción) que se tomaron en los dos meses previos al inicio de los síntomas. Utilizar múltiples fuentes (paciente, familiares, médico general, farmaceuta) para obtener todos los medicamentos utilizados.
• Delinear una línea de tiempo para cada fármaco, identificar la fecha en que se inició el fármaco y en su caso, se descontinuó. Existen herramientas web gratuitas tales como www.drugrash.co.uk para facilitar el análisis de estos medicamentos. Siempre ocurre un período de latencia entre la ingesta del fármaco y la aparición del SSJ/NET; lo más común es un periodo de 28 días después de iniciar el tratamiento, a menos que exista historial de una reacción previa al mismo fármaco, en cuyo caso el periodo de latencia puede ser más corto.
• Estimar la probabilidad de que el fármaco estuviera presente en el cuerpo al inicio de la reacción, tomar en cuenta parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, la vida media), disfunción renal o hepática y posibles interacciones con otros medicamentos que podrían llevar a niveles mayores o menores del fármaco. Documentar cualquier exposición previa y cualquier reacción adversa anterior para cada fármaco tomado. Es más probable la implicación de un medicamento particular si el paciente refiere una historia de reacción de hipersensibilidad a fármacos con el mismo medicamento.
• Evaluar la notoriedad de causar SSJ/NET para cada fármaco tomado por el paciente.
• Cuando no se pueda identificar el fármaco causal, tenga en cuenta otros posibles factores etiológicos, como la infección por Mycoplasma.
¿Cuál es el valor de la puntuación pronóstica en el SSJ/NET?
En casos graves de SSJ/NET las secuelas agudas sistémicas conllevan a un fallo multiorgánico y la muerte. Se identificaron marcadores pronósticos asociados a mortalidad que incluyen: retraso en el ingreso a una unidad especializada, mayor edad del paciente, mayor involucro de superficie corporal, septicemia y granulocitopenia.
En 2000 Bastuji-Garin et al publicaron un sistema validado de puntuación pronóstica del SSJ/NET, llamado SCORTEN, utiliza siete parámetros clínicos para predecir la probabilidad de mortalidad hospitalaria. En el SCORTEN, se atribuye un punto a cada uno de los siete parámetros, las puntuaciones más altas predicen tasas de mortalidad más elevadas.
Un estudio longitudinal de 144 pacientes demostró que el SCORTEN aumenta ligeramente durante la hospitalización, con una diferencia significativa entre el día 1 y el día 4. Desde la publicación original de Bastuji-Garin et al, el análisis retrospectivo de varias series de casos de SSJ/NET confirma la capacidad de SCORTEN para predecir la mortalidad con precisión.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación C, nivel de evidencia 2+)
• Se debe calcular el SCORTEN en todos los pacientes con SSJ/NET dentro de las primeras 24 horas de ingreso.
Tratamiento inicial y de soporte
¿Qué cuidados se necesitan para el paciente con SSJ/NET?
El extenso desprendimiento epidérmico en SSJ/NET se acompaña de disfunción termorreguladora, grandes pérdidas insensibles e inestabilidad hemodinámica. Otras secuelas de la insuficiencia aguda de la piel incluyen anemia, leucopenia, insuficiencia renal, disfunción hepática y sepsis, esta última es la causa más frecuente de muerte. Por ello se recomienda que los pacientes con grandes áreas de desprendimiento epidérmico (superior a 10% de la SCT) se admitan en una unidad especializada de cuidados intensivos (UCI) para recibir cuidados críticos y de enfermería especializada. Puesto que el defecto cutáneo en el SSJ/NET es similar a una quemadura superficial, muchos pacientes se trasladan a un centro de quemados que pueda ofrecer los cuidados intensivos, así como la terapia dirigida a la piel. Tres estudios y una revisión sistemática de NET demostraron que la pronta admisión en un centro de quemados se asocia con una mejor supervivencia, mientras que el retraso se acompaña de aumento de la mortalidad.
El uso de los diversos servicios especializados necesarios para el cuidado de SSJ/NET genera la necesidad de tener un equipo multidisciplinario de trabajo. El equipo multidisciplinario debe ser coordinado por un especialista en la insuficiencia de la piel, por lo general dermatólogo y/o cirujano plástico, y debe incluir médicos de cuidados intensivos, oftalmología y de enfermería especializada en el cuidado de la piel. Dentro de una unidad de cuidados intensivos el paciente debe tener aislamiento de barrera en una sala lateral para facilitar las medidas de contención y para mantener una temperatura ambiental en el entorno inmediato. Los estudios realizados en pacientes con quemaduras demostraron que, a temperatura ambiente, el gasto de energía aumenta 40% de la tasa metabólica basal con pérdida de la piel de 10% de la SCT, mientras que la pérdida de 80% de piel aumenta el gasto de energía en 120% de la tasa metabólica basal. En pacientes con necrólisis epidérmica extensa se produce la misma disfunción termorreguladora y por lo tanto se requiere de una temperatura ambiente elevada para reducir el consumo de energía y el estrés metabólico asociado.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación C, nivel de evidencia 2+)
• Los pacientes con pérdida epidérmica superior a 10% de la SCT deben ingresarse sin demora a un centro de quemados o en una UCI con experiencia en el tratamiento de pacientes con SSJ/NET e instalaciones adecuadas para el tratamiento de la pérdida extensa de piel.
• El equipo multidisciplinario SSJ/NET debe ser coordinado por un especialista en la insuficiencia de la piel, por lo general dermatólogo y/o cirujano plástico, y debe incluir médicos de cuidados intensivos, oftalmólogo y enfermería especialista en cuidado de la piel. Adicional al equipo multidisciplinario se puede requerir de un neumólogo, gastroenterólogo, ginecólogo, urólogo, medicina oral, microbiología, tratamiento del dolor, nutrición, fisioterapia y farmacia.
• Los pacientes con SSJ/NET deben tener aislamiento de barrera en una habitación con control de humedad, con un colchón neumático y con temperatura ambiente elevada entre 25 y 28ºC.
¿Qué régimen de cuidados de la piel se debe seguir en pacientes con SSJ/NET?
En el SSJ/NET, la epidermis necrótica se desprende de la dermis subyacente, por lo tanto, es esencial el tratamiento cuidadoso de la piel. Se debe tener cuidado para reducir al mínimo las fuerzas de cizallamiento aplicadas a la piel, en especial cuando se mueve y posiciona al paciente. Los cuidados del día a día se llevan a cabo de preferencia por enfermeras especialistas familiarizados con trastornos de fragilidad de la piel. Los médicos no familiarizados con los problemas de desprendimiento epidérmico, deben ser advertidos antes de examinar al paciente. A pesar de los cuidados de enfermería, la epidermis lesionada a menudo se desprende, en especial en las áreas de presión, lo que deja zonas de dermis denudada.
Existen dos diferentes enfoques para el tratamiento local de la piel lesionada sin evidencia de cuál de ellos es superior. En el enfoque conservador, la epidermis se deja in situ para actuar como un apósito biológico de la dermis subyacente. En los casos en que las ampollas son prominentes, se debe extraer el líquido y el techo de la ampolla se deja reposar en la dermis subyacente. La aplicación frecuente de un emoliente en toda la piel es muy útil durante la fase aguda del SSJ/NET para apoyar la función de barrera, reducir la pérdida transcutánea de agua y estimular la reepitelización. El uso de un apósito adecuado en las áreas de dermis expuesta reducirá la pérdida de líquidos y proteínas, limitará la colonización microbiana y ayudará a controlar el dolor. Cubrir la piel denudada también puede acelerar la reepitelización. Cuando cesan la formación de ampollas y el desprendimiento epidérmico, comienza la reepitelización. La cicatrización puede ocurrir dentro de unos días o puede prolongarse y tomar varias semanas.
El enfoque quirúrgico consiste en el desbridamiento de la epidermis para eliminar el material potencialmente infectado seguido del cierre fisiológico de la herida con apósitos biosintéticos, xenoinjertos o aloinjertos. Este enfoque más intenso puede considerarse tras el fracaso del tratamiento conservador, que se caracteriza por deterioro clínico, extensión del desprendimiento epidérmico, sepsis o pus subepidérmica, retraso en la cicatrización y la conversión de la herida (la progresión del defecto superficial de la piel a un defecto cutáneo profundo).
La dermis desnuda exuda suero y se recubre con restos necróticos. La dermis expuesta y la corteza hemorrágica actúan como un sustrato para la colonización microbiana, de manera inicial por Staphylococcus aureus y más tarde por bacilos gram negativos de la flora digestiva, en especial Pseudomonas aeruginosa. La infección cutánea perjudicará la reepitelización y puede provocar sepsis sistémica, que es la causa más común de muerte en el SSJ/NET. El uso indiscriminado de antibióticos sistémicos profilácticos puede aumentar la colonización de la piel, en particular con Candida albicans, por lo que la terapia antimicrobiana, sólo debe utilizarse si hay signos clínicos de infección. El proceso puede ir acompañado de fiebre que complica la detección de la sepsis secundaria; por lo tanto, se deben buscar de manera cuidadosa otros signos de infección sistémica como confusión, hipotensión, oliguria y disminución de la saturación de oxígeno. La infección cutánea puede acompañarse por aumento del dolor de la piel. El aumento de la PCR y la neutrofilia también son indicadores de sepsis. Si se detecta un monocultivo tomado de sitios diferentes, que de forma previa mostró un crecimiento mixto, indica que una cepa particular del organismo se está convirtiendo en predominante y aumenta la probabilidad de infección invasiva. Considere la posibilidad de activación de HSV en piel erosionada o vesicular que son lentas de curar, sobre todo en sitios genital y oral.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
Principios generales aplicables a todo paciente
• Emplear medidas de barrera estrictas para evitar las infecciones nosocomiales.
• El tratamiento cuidadoso de la piel y la reducción de las fuerzas de cizallamiento disminuirán el grado de desprendimiento de la epidermis. Limitar el trauma epidérmico al evitar el uso de esfigmomanómetro, derivaciones de ECG con adhesivos, apósitos adhesivos, etiquetas de identificación de las muñecas.
• Tomar muestras para cultivo de bacterias y Candida de tres áreas de piel lesionada, en particular las zonas descamadas o costrosas en días alternos durante toda la fase aguda.
• Tomar muestras para virus si se sospecha de infección por el virus del herpes. Administrar antibióticos sistémicos sólo si hay signos clínicos de infección. La elección del antibiótico sistémico debe guiarse por el consejo de microbiología local.
• En pacientes con diarrea que se encuentren inmóviles utilizar un sistema de manejo fecal para evitar ensuciar las heridas.
• Prestar mucha atención al dolor de base y de procedimientos.
Medidas específicas para el tratamiento de piel denudada y necrótica
Tratamiento de la piel con tratamiento conservador y/o quirúrgico basado en la decisión del equipo multidisciplinario para las necesidades del paciente.
Iniciar el tratamiento conservador con:
• Limpiar las heridas y la piel intacta de manera regular con irrigaciones suaves de agua tibia o solución salina estéril o un antimicrobiano como clorhexidina (1/5000).
• Aplicar un emoliente graso, con 50% de parafina blanda con 50% de parafina líquida (50/50 WSP/LP), sobre toda la epidermis, incluidas las zonas desnudas; considerar el uso de formulaciones en aerosol para reducir al mínimo las fuerzas de cizallamiento asociadas con las aplicaciones tópicas. Evitar las preparaciones que contienen sensibilizantes o irritantes.
• Aplicar un agente antimicrobiano tópico sólo en áreas desprendidas. La elección del antibiótico tópico debe guiarse por el consejo de microbiología local. Considere apósitos que contienen Ag (el uso de productos que contienen Ag debería limitarse si existen áreas extensas debido al riesgo de absorción).
• La epidermis lesional puede dejarse in situ para actuar como un apósito biológico. Se debe extraer el líquido de las ampollas
• Aplicar apósitos no adherentes a la dermis desnuda (Mepitel® o Telfa®).
• Utilizar espuma o apósitos para quemados para recoger el exudado (Exu-Dry®).
Considere la posibilidad del traslado a una unidad de quemados en pacientes con NET (> 30% de SCT con desprendimiento de epidermis) y evidencia de lo siguiente: deterioro clínico, extensión del desprendimiento de la epidermis, pus subepidérmica, sepsis local, conversión de la herida y/o retraso en la cicatrización. En una unidad de quemados se pueden implementar medidas conservadoras complementadas con un abordaje quirúrgico:
• Retire la epidermis necrótica/suelta infectada y limpie heridas con un agente antimicrobiano tópico (betadine o clorhexidina) bajo anestesia general.
• Considere el desbridamiento con VersajetTM.
• Cierre fisiológico con Biobrane/aloinjerto/xenoinjerto de piel en pacientes con presentación temprana que involucra grandes áreas confluentes no infectadas.
¿Qué régimen de rehidratación se debe seguir en SSJ/NET?
Un objetivo importante de la atención de apoyo es la reanimación con líquidos para evitar la hipoperfusión tisular y el choque. El desprendimiento epidérmico extenso, resulta en grandes pérdidas insensibles transcutáneas, agravadas por la disminución de la ingesta oral debido a la afectación oral. En pacientes con quemaduras el volumen previsto de reposición de líquidos es proporcional a la superficie de la quemadura: por lo general se utiliza la fórmula Parkland, la restitución de líquidos en adultos empieza en el involucro >15% de la SCT. En el SSJ/TEN, los requerimientos son menores que aquellos predichos por Parkland; la reposición de líquidos intensiva se asocia con edema pulmonar, cutáneo e intestinal. En un estudio realizado por Shiga et al de 21 pacientes con NET, se registraron los requerimientos de fluidos durante los primeros 3 días de ingreso y se estimó la reposición con la siguiente fórmula: 2 ml/kg de peso corporal/%SCT de desprendimiento epidérmico.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 3)
• Colocar accesos venosos periférico y centrales a través de la piel no lesionada, siempre que sea posible y cambiar las cánulas venosas periféricas cada 48 h, si es posible.
• Vigilar de manera cuidadosa el equilibrio de líquidos; cateterizar en caso necesario.
• La reposición de líquidos se debe guiar por la diuresis y otras mediciones.
• La reposición de líquidos se debe individualizar y debe ajustarse a diario.
• Utilizar monitorización hemodinámica invasiva continua con una línea central para guiar la reanimación con líquidos. Es difícil estimar el balance de líquidos en los pacientes gravemente afectados, utilice la saturación venosa central y el monitoreo basado en el análisis del contorno de las ondas de pulso arteriales. Las mediciones seriadas de lactato sérico también pueden ayudar a detectar hipoperfusión tisular. Después de establecer la reposición adecuada de líquidos por vía intravenosa, la administración oral de líquidos se debe aumentar de manera progresiva, si se tolera.
¿Qué régimen de nutrición se debe seguir en SSJ/NET?
El SSJ/NET se caracteriza por un estado hipermetabólico con un gasto energético aproximadamente al doble del predicho en reposo. El gran desprendimiento epidérmico además se asocia a la pérdida de grandes cantidades de albumina y proteínas del líquido ampular. Por ello, es necesario en estos pacientes iniciar un régimen de nutrición temprano para contrarrestar las alteraciones metabólicas, minimizar las pérdidas proteicas y promover la recuperación. Como en otras situaciones de cuidados intensivos, se prefiere la nutrición enteral para reducir el riesgo de ulcera péptica y limitar la translocación bacteriana. Como la mucositis oral limita la tolerancia de la vía aérea, se debe iniciar por sonda nasogástrica de silicón cuando sea necesario. Las guías ESPEN contienen principios generales de la nutrición del paciente con cuidados intensivos y son aplicables para estos pacientes.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación C, nivel de evidencia 3)
• Administrar nutrición enteral continua en la fase aguda del SSJ/NET, ya sea por vía oral o nasogástrica si existe afección de la mucosa oral.
• Administrar hasta 20-25 kcal/kg/día durante la fase catabólica temprana. Durante la fase anabólica de recuperación administrar entre 25 y 30 kcal/kg/día
¿Qué analgesia se requiere en SSJ/NET?
El SSJ/NET se caracteriza por dolor cutáneo, más prominente en áreas de desprendimiento epidérmico. No existen estudios que investiguen diferentes regímenes de analgesia para este padecimiento. En ausencia de evidencia específica, se deben aplicar los principios de analgesia de la OMS.
Todo paciente debe recibir analgesia de base simple para asegurar su confort en reposo y además se deben agregar opiáceos a requerimiento, ya sea por vía enteral, analgesia controlada por el paciente (PCA) o por infusión continua. El involucro de la piel de las manos puede limitar el uso de PCA. Si el paciente presenta dolor moderado a grave que no se controla con analgesia simple se puede iniciar un régimen de opiáceos con morfina. Se debe tener monitorización del nivel de consciencia, frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno para la infusión segura de opiáceos. Se requiere de analgesia adicional para aquellos procedimientos como posicionamiento, cambio de apósitos y fisioterapia. Se puede utilizar diamorfina intranasal o fentanilo sublingual para procedimientos limitados, a menos que exista involucro de estas dos vías.
Los adyuvantes como análogos de GABA pueden tener un rol para evitar el uso de opiáceos. La anestesia tópica de las membranas mucosas puede facilitar la colocación de sondas nasogástrica o uretral.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• Utilizar una herramienta validada para el paciente para valorar el dolor en todos los pacientes conscientes al menos una vez al día. Si resulta leve, iniciar el tratamiento del dolor con paracetamol y suplementar con opiáceos orales como codeína u opiáceos sintéticos como tramadol. Se deben evitar el uso de AINE por el riesgo potencial de daño renal y gástrico.
•Si el dolor resulta moderado o grave, iniciar analgesia basada en opiáceos (morfina o fentanilo) por vía enteral, PCA o infusión continua. Los opiáceos intravenosos se pueden administrar con seguridad en UCI o unidades de quemados con enfermeras especializadas. En pacientes con este régimen se debe evaluar el dolor cada 4 horas y previo a cada intervención. Se debe involucrar al equipo de tratamiento de dolor.
• Los procedimientos como cambio de apósitos y el baño pueden requerir de analgesia suplementaria. Se puede utilizar EntonoxTM para este propósito cuando el área de involucro es pequeña (<10% SCT). Los pacientes con áreas más grandes de involucro requieren analgesia adicional. Se pueden utilizar técnicas de sedación si se cuanta con un ambiente con adecuada monitorización como una UCI. Considerar el uso de bolos de ketamina. Algunos pacientes pueden requerir anestesia general.
¿Qué otros medicamentos suplementarios se recomiendan en pacientes con SSJ/NET?
Como en otros padecimientos de cuidados intensivos, los pacientes con SSJ/NET son propensos a presentar úlceras por estrés gástricas o duodenales y si permanecen inmóviles, tienen riesgo de tromboembolismo pulmonar. Se recomienda la protección gástrica con un inhibidor de bomba de protones en aquellos que no se pueda utilizar la nutrición enteral. También se recomienda anticoagulante profiláctico con heparina de bajo peso molecular, a menos que esté contraindicada.
La anemia y leucopenia son complicaciones comunes en la fase aguda. La neutropenia aumenta el riesgo de sepsis y la administración de G-CSF recombinante humano se utiliza para disminuir las complicaciones infecciosas. También se sugiere que su uso tiene propiedades inmunomoduladoras y mejora la reepitelización.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación C, nivel de evidencia 3)
• Los pacientes que se encuentran en cama deben recibir heparina de bajo peso molecular como anticoagulante profiláctico para prevenir tromboembolismo pulmonar.
• Durante la fase aguda, en aquellos pacientes en los que no se puede iniciar la vía enteral se debe utilizar un inhibidor de bomba de protones para evitar úlceras por estrés.
• Los pacientes neutropénicos se pueden beneficiar del G-CSF.
Tratamiento del involucro ocular en el SSJ/NET
El involucro ocular ocurre al mismo tiempo que la enfermedad cutánea, pero puede aparecer antes o después de los signos cutáneos. Un estudio longitudinal de Gueudry et al de 159 pacientes con SSJ/NET demostró que 74% (117/159) presentó involucro ocular en la fase aguda. La inflamación de las superficies mucosas de ojos y párpados se acompaña de quemosis, conjuntivitis, formación de seudomembrana corneal y defectos epiteliales conjuntivales. Power et al describieron un sistema de calificación para involucro ocular que distingue las complicaciones oculares agudas. De los 159 pacientes en el estudio de Gueudry et al, 58% (92/159) tuvieron involucro leve, 8% (12/159) moderado y 8% (13/159) grave; el 26% restante (42/159) no tuvo involucro ocular o no se documentó.
Los pacientes con NET presentaron con más frecuencia involucro ocular que los pacientes con SSJ, pero no más grave. El 63% (31/49) de aquellos con involucro ocular agudo, desarrollaron complicaciones crónicas. Yip et al usaron la clasificación de Power et al para valorar el resultado de 117 pacientes con SSJ/NET de los cuales 81 (69%) tuvieron involucro ocular. Este fue leve en 40%, moderado en 25% y grave en 4%. A 44 pacientes se les dio seguimiento por 6 meses; 50% desarrollaron complicaciones tardías, de las cuales las más comunes fueron ojo seco y triquiasis. No hubo diferencias en la gravedad del involucro ocular al comparar a pacientes con SSJ y NET. Además, la gravedad del involucro ocular no fue factor de riesgo para complicaciones tardías. Este estudio concluyó que ni la gravedad del padecimiento sistémico, ni el grado de involucro ocular son predictivos de complicaciones tardías. Se debe dar un seguimiento apropiado ya que las complicaciones son tardías y no aparecen hasta que pasa el episodio agudo. Sin embargo, el tratamiento adecuado de la inflamación ocular aguda en las etapas agudas del SSJ/NET, resumido en la tabla 5, prevendrá o mitigará la ceguera aguda, las complicaciones corneales y puede disminuir la gravedad del padecimiento ocular crónico.
De manera reciente se publicó un sistema de calificación para el involucro ocular (Tabla 6). Este sistema se relaciona tanto con los factores predisponentes de complicaciones, así como con resultados adversos como falla visual y ojo seco. Parece ser más predictivo que el de Power.
Estas manifestaciones oculares representan las secuelas más significativas del SSJ/NET e incluyen cicatrices corneales, ojo seco por deficiencia de lágrimas secundario al proceso cicatrizal de los conductos y glándulas lagrimales, así como disfunción de glándulas de Meibomio, deficiencia de mucina secundaria a destrucción de células de goblet, distriquiasis, entropión, triquiasis, disfunción de la superficie ocular. Los pacientes con complicaciones crónicas requieren tratamiento de por vida para ojo seco, inflamación conjuntival y molestias oculares.
El tratamiento de las consecuencias oftalmológicas agudas requiere minimización de la destrucción de la superficie ocular y del margen del párpado, tratamiento y prevención de las adherencias conjuntivales, profilaxis contra infecciones, pronta identificación y tratamiento de complicaciones por exposición corneal, ulceración e infección.
¿Es efectivo el tratamiento tópico para el involucro ocular?
El tratamiento ocular local es empírico y de soporte. La superficie ocular debe lubricarse y se debe mantener una higiene conjuntival en la fase aguda. Es esencial prevenir la exposición corneal en pacientes inconscientes internados en la UCI. El compromiso de las defensas corneales o la infección comprobada son indicaciones para antibiótico tópico. Los esteroides tópicos se utilizan a menudo para disminuir la inflamación conjuntival. Un estudio retrospectivo comparó 33 pacientes que utilizaron esteroide tópico durante la fase aguda contra 31 que usaron sólo lubricante; no dieron información de la dosis, la duración del tratamiento o el tipo de esteroide utilizado. El resultado visual, valorado en un tiempo no especificado, resultó mejor en el grupo que recibió esteroide tópico comparado con el grupo de lubricante.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación C, nivel de evidencia 4)
• Un oftalmólogo debe revisar los ojos como parte de la evaluación inicial. Debe haber una revisión oftalmológica diaria durante la fase aguda. Son de utilidad la oftalmoscopia directa para proveer iluminación, magnificación y una luz azul de cobalto para la examinación con fluoresceína.
• Aplicar lubricante cada 2 horas (gotas de hialuronato o carmelosa) desde el inicio y durante toda la fase aguda.
• Realizar a diario higiene ocular para remover restos inflamatorios y adherencias conjuntivales, se puede realizar con solución salina y fórceps. Puede requerir tijeras para remover adherencias. No se recomienda el barrido a ciegas con hisopos por el riesgo potencial de daño. Es necesario aplicar un anestésico tópico previo al procedimiento.
• La prevención de exposición corneal es esencial en el paciente inconsciente para evitar el riesgo de ulceración e infección. El establecimiento de una cámara de humedad con película de polietileno se debe usar para mantener la integridad del epitelio corneal.  Se puede usar papel adhesivo sobre la piel sana de los párpados para fijar la cámara de humedad; se debe tener cuidado si existe desprendimiento de la piel del párpado. Todas las UCI y centros de quemados deben tener protocolos de profilaxis de exposición corneal.
• Los autores recomiendan profilaxis con antibiótico de amplio espectro en el caso de tinción con fluoresceína o ulceración, una vez que se excluyó queratitis microbiana. La elección del antibiótico se debe hacer de acuerdo a patrones reconocidos de resistencia antimicrobiana. En el Reino Unido se recomienda el uso de quinolonas como moxifloxacino o levofloxacino 4 veces al día, las cuales tienen actividad contra gram positivos y negativos. Otros expertos recomiendan tomar cultivos conjuntivales al ingreso y guiar la profilaxis según la sensibilidad.
• Para sospecha de infección corneal que se manifiesta con pérdida estromal corneal en ausencia de infiltrado, se recomienda iniciar con antibiótico de amplio espectro por hora y guiar el tratamiento con cultivos y modificarlo según la sensibilidad. La queratitis por Candida es relativamente común por lo que se recomienda realizar cultivos tanto para bacterias y hongos.
• El uso de esteroide tópico en gotas (dexametasona 0.1%) supervisado por un oftalmólogo puede reducir el daño ocular en la fase aguda del SSJ/NET. Los esteroides también pueden enmascarar los signos de infección y se deben usar con precaución en caso de defecto epitelial.
• Se recomiendan gotas no preservadas (a diferencia de las preservadas); estas se encuentran disponibles en el Reino Unido para todas las preparaciones mencionadas de forma previa.
¿Es efectivo el tratamiento sistémico para el involucro ocular?
Dos estudios intentaron evaluar la eficacia de la terapia sistémica en el involucro ocular en el SSJ/NET. Un estudio realizado por Araki et al reporto cinco pacientes con SSJ/NET con involucro ocular agudo, ellos recibieron metilprednisolona intravenosa en pulsos, seguido de un ciclo de prednisolona por vía oral; no hubo grupo de control. El tratamiento comenzó 1.2 días después del inicio de las manifestaciones. A los 12 meses, la agudeza visual corregida (AV) era de 20/20 o mejor; hubo ligera molestia en 10/10 y requirieron lágrimas artificiales; no hubo evidencia de defectos epiteliales, neovascularización, opacificación o queratinización.
En una serie de casos retrospectivos de Yip et al se compararon los resultados oculares de 8 pacientes con NET tratados con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) con un grupo control de los cuales 5 recibieron prednisolona oral. Todos los pacientes del grupo de IGIV sobrevivieron. En total 25% (2/8) tuvieron involucro leve, 50% (4/8) moderado y 25% (2/8) grave. Todos los pacientes recibieron 2 g/kg de IVIG en dos días. El 87.5% (7/8) recibió prednisolona oral previo a la IVIG; 37.5% recibió prednisolona oral para destete después de la IVIG. Los resultados fueron complicaciones oculares y agudeza visual a las 6 semanas post IVIG. No hubo diferencia en la gravedad de las complicaciones oculares entre ambos grupos.
Otro estudio retrospectivo describe los resultados oculares del tratamiento sistémico inmunomodulador en 43 pacientes de tres centros tratados con cinco tratamientos sistémicos: esteroides (n=18), IVIG (n=5), esteroides con IVIG (n=14), esteroide sistémico en pulso (n=3) y cuidados de soporte (n=3). En este trabajo se llegó a la conclusión de que el sistema de clasificación utilizado tenía buen valor pronóstico para los malos resultados oculares pero su estudio no pudo demostrar beneficio terapéutico del uso del tratamiento inmunomodulador sistémico para mitigar las complicaciones oculares. Cuando se utilizan en la fase aguda, no hay evidencia del beneficio de los corticoesteroides sistémicos o la IVIG para mejorar los resultados oculares. Se requieren estudios adicionales para establecer el papel de cualquiera de las intervenciones.
¿Es efectivo el trasplante de membrana amniótica para el involucro ocular?
Existe un gran número de casos publicados y un ensayo de casos y controles que reportan buenos resultados con el trasplante de membrana amniótica (TMA) durante la fase aguda del SSJ/NET. Los beneficios del TMA incluyen disminución de inflamación, mejoría de la reepitelización, reducción de cicatrices y de la formación de sinblefaron. Un reporte de caso de TAM bilateral sugiere que con el trasplante temprano se pueden obtener mejores resultados que con su retraso. Ya está disponible la membrana amniótica criopreservada en un tamaño grande (5 x 5 cm), así como en tamaños más pequeños. Su gran tamaño es ideal para el revestimiento de toda la superficie ocular. La membrana amniótica se puede suturar en la superficie ocular, de manera usual bajo anestesia general o sedación profunda. La técnica se describe tanto por Muquit et al (con un procedimiento utilizado por los autores, con suturas absorbibles que no requieren un anestésico adicional para su remoción) y por Gregory et al que recomiendan un procedimiento similar, pero utilizan suturas no absorbibles, lo que añade pasos para la operación que pueden ser innecesarios. Para el TMA suturado el riesgo es bajo, sin complicaciones reportadas en la serie de casos disponibles, y el procedimiento no es complejo, pero ocupa mucho tiempo. Se tarda aproximadamente 90 min en cada ojo, y es más fácil de llevar a cabo en un quirófano bajo anestesia general, aunque, como con la mayoría de los procedimientos oftalmológicos, se puede llevar a cabo bajo anestesia local. Después del procedimiento se puede insertar un anillo simblefaron o conformador. Estos anillos están disponibles en el Reino Unido. Se reportó TMA en la camilla con anestesia tópica en cuatro publicaciones de ocho casos de SSJ/NET. En estos pacientes, se aplicó membrana amniótica con un dispositivo y el tejido aplicado en un anillo simblefaron de plástico.
Es posible colocar grandes láminas de membrana amniótica en el saco conjuntival sólo con estos anillos. El procedimiento se puede realizar en la cabecera de forma relativamente fácil. Un gran estudio retrospectivo comparó los resultados de TMA sin sutura en 39 pacientes contra 36 casos con sutura y demostró mejores resultados en aquellos que no se utilizó sutura.
Un estudio retrospectivo comparó 17 pacientes (33 ojos) con SSJ/NET con tratamiento ocular y 13 pacientes (25 ojos) tratados con TMA en la fase aguda de la enfermedad. La agudeza visual a los 3 meses del tratamiento demostró resultados significativamente mejores en el grupo de TMA.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 3)
• Para aquellos pacientes en los que no se puede realizar higiene ocular sin anestesia y para aquellos con pérdida extensa de la superficie epitelial y que no responden a medidas conservadoras, se debe considerar el uso de trasplante de membrana amniótica. El resultado es mejor cuando se aplica en la fase temprana en pacientes con ulceración grave de la superficie ocular. El TMA sin suturas con un anillo de simblefaron en la cama del paciente es una técnica prometedora de riesgo bajo.
Tratamiento del involucro oral en el SSJ/NET
El involucro oral en el SSJ/NET se caracteriza por eritema doloroso de la mucosa con formación de ámpulas y ulceración subsecuente. El involucro del borde bermellón progresa a un desprendimiento hemorrágico con formación de costras adherentes. La lengua y el paladar se afectan con frecuencia y en casos graves el área afectada se extiende a la orofaringe, la laringe, el tracto respiratorio y el esófago. De manea usual, se afecta la habilidad para comer y beber por el compromiso oral. Si los tolera, los alimentos deben ser blandos, húmedos y con acidez baja. Los líquidos deben administrarse de forma intravenosa y la nutrición por una sonda nasogástrica.
Una complicación a largo plazo son las cicatrices labiales e intraorales que restringen la apertura de la boca y provocan dificultad para comer o hablar. El síndrome de Sicca causa daño crónico en las glándulas salivares menores y se presenta hasta en 40% de los pacientes.
¿Es efectivo el tratamiento tópico para el involucro oral?
Las medidas de tratamiento local del involucro oral de SSJ/NET son empíricas y de soporte. Junto con el examen regular de la boca y labios, se deben aplicar emolientes de forma regular, analgesia y antisépticos tópicos. Los esteroides tópicos demostraron reducción de la inflamación oral en una serie de casos no controlados de pacientes con diferente variedad de ampollas que afectan la cavidad oral. Estos se utilizan de forma amplia en el SSJ/NET oral, sin embargo, existe poca evidencia aplicable para su uso.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• Se debe revisar la cavidad oral como parte de la evaluación inicial y de forma diaria si es necesario durante la fase aguda.
• Aplicar ungüento de parafina suave en los labios de manera inmediata y cada 2 horas en la fase aguda. Aplicar enjuague oral mucoprotector sobre mucosas ulceradas 3 veces al día (Gelclair®). Aseo oral diario con solución salina tibia o una esponja oral para reducir el riesgo de cicatrices fibróticas.
• Usar un enjuague antiinflamatorio oral o en spray con benzidamida cada 3 horas, en particular antes de comer. Si no se controla el dolor de forma adecuada se puede aplicar un anestésico tópico como lidocaína 2%, 15 ml por aplicación como alternativa. Si existe incomodidad grave, se pueden utilizar enjuagues con cocaína 2%-5% tres veces al día.
• Utilizar un enjuague con antiséptico oral 2 veces al día para evitar la colonización bacteriana de la mucosa. Para esto se cuenta con enjuague con peróxido de hidrogeno 1.5% o clorhexidina 0.2%. Esta última se puede diluir al 50% para disminuir el dolor asociado a este tratamiento.
• Se deben tomar muestras de cavidad oral y labios con regularidad si se sospecha de infección secundaria por bacterias o Candida. La infección por Candida se debe tratar con nistatina en suspensión oral 100,000 unidades 4 veces al día por 1 semana o miconazol en gel oral 5 a 10 ml 4 veces al día por 1 semana después de los alimentos. El retraso en la curación de la mucosa oral puede reflejar infección secundaria o reactivación por el VHS.
• Considere utilizar esteroide tópico 4 veces al día. Se puede aplicar una preparación potente de propionato de colbetasol mezclado con Orabase de manera directa en la mucosa durante la fase aguda.
¿Es efectivo el tratamiento sistémico para el involucro oral?
No existen ensayos controlados del tratamiento del involucro oral con esteroides sistémicos en SSJ/NET, sin embargo, de manera común se utilizan por especialistas orales en el EMM. Una serie de casos de 8 pacientes con EMM y 4 con SSJ se trataron con fluocinolona, prednisolona o metilprednisolona a diferentes dosis por 5 a 7 días durante la fase aguda. La valoración mostró remisión total de las lesiones orales 7 a 10 días posteriores al inicio del esteroide sistémico. Sin embargo, no existe en la actualidad evidencia suficiente para recomendar el tratamiento con esteroides sistémicos. No hay estudios publicados que reporten resultados con ciclosporina o IVIG.
Tratamiento del involucro urogenital en el SSJ/NET
El involucro urogenital se caracteriza por eritema de la mucosa, ampollas y erosiones. Durante la fase aguda predomina el dolor y la disfunción urinaria (disuria y retención). La infección secundaria por bacterias o Candida es una complicación frecuente. Puede ocurrir activación del VHS. Las erosiones de la mucosa genital pueden persistir por semanas después de que resuelve la fase aguda y al final dejar cicatrices. A largo plazo, estos pacientes presentan estenosis uretral, fimosis en varones y sinequias vaginales con disfunción urinaria y sexual.
¿Es efectivo el tratamiento tópico para el involucro urogenital?
Las medidas de tratamiento local del involucro urogenital del SSJ/NET son empíricas y de soporte. Además del examen regular se debe aplicar un emoliente de manera regular, un apósito adecuado y antimicrobiano tópico. Los esteroides tópicos pueden ser de utilidad para disminuir la inflamación urogenital.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• Examinar el tracto urogenital como parte de la valoración inicial del paciente con SSJ/NET. En las mujeres se recomienda la revisión por un experto para considerar el uso de dilatadores para prevenir sinequias vaginales. El examen debe ser con espejo vaginal de plástico para valorar todas las paredes. Se debe revisar la retractilidad del prepucio en los varones sin circuncisión. Se requiere de revisión diaria durante la fase aguda.
• Aplicar ungüento de parafina suave en la piel y mucosas urogenitales cada 4 horas durante el episodio agudo.
• Usar apósitos de MepitelTM en áreas erosionadas de la vulva y vagina para disminuir el dolor y la formación de adherencias. Envolver un tampón en MepitelTM y colocar en la vagina para evitar la formación de sinequias.
• Considere aplicar un esteroide tópico potente en ungüento una vez al día en superficies sin erosión.
• Colocar sonda urinaria para prevenir estenosis uretral.
¿Es efectivo el tratamiento sistémico para el involucro urogenital?
No existen estudios publicados del tratamiento con esteroides, ciclosporina o IVIG.
Tratamiento del involucro de vía aérea en el SSJ/NET
Las complicaciones pulmonares son de las manifestaciones más subestimadas del SSJ/NET y pueden ser indicadoras de gravedad y mortalidad. El involucro de la vía respiratoria no parece correlacionar con la extensión del desprendimiento epidérmico.
Un estudio prospectivo, unicéntrico categorizó a los pacientes con SSJ/NET e involucro de vía aérea en 3 grupos según la presencia de hipoxemia y su tiempo de evolución y síntomas respiratorios. Los pacientes sin hipoxemia durante la fase aguda (grupo 1) no tuvieron complicaciones o secuelas pulmonares y presentaron mortalidad baja. Un cuarto de los pacientes presentó manifestaciones pulmonares tempranas (grupo 2) como disnea y polipnea, la radiografía de tórax fue normal al ingreso, y de manera posterior con infiltrados difusos pulmonares. Hubo hipersecreción bronquial en 70% de los pacientes y la broncoscopía con fibroscopio reveló un patrón de desprendimiento epitelial bronquial de la vía área proximal con evolución del desprendimiento por necrosis epitelial. No hubo evidencia de infección en este grupo y la mucosa bronquial normal inició su recuperación al mismo tiempo que la piel. El 90% de los pacientes requirió ventilación mecánica y tuvo mortalidad elevada (70%). En los pacientes con necrólisis del epitelio de la vía aérea, el desprendimiento puede provocar tapones y obstrucción aguda. Un porcentaje pequeño de los pacientes con manifestaciones tempranas desarrollan problemas respiratorios crónicos como bronquiolitis obliterante, bronquiectasias y bronquitis crónica. El pronóstico es reservado con una mortalidad reportada de aproximadamente 40%. Las manifestaciones pulmonares tardías (grupo 3) ocurren en 19% de los casos e incluyen atelectasias, neumonía bacteriana y sobrecarga de líquidos. Se descartó el desprendimiento epitelial por biopsia en estos pacientes; no se requirió de ventilación mecánica en este grupo y todos los pacientes se recuperaron.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• La presencia de síntomas respiratorios e hipoxemia al ingreso debe discutirse con un intensivista para su traslado a la UCI ya que puede requerir de ventilación mecánica. Se debe informar a los familiares del pronóstico de esta presentación.
• Realizar broncoscopía con fibroscopio para identificar el involucro bronquial, evaluar el pronóstico e investigar la presencia de neumonitis con muestras para cultivo. Se debe retirar el material desprendido para evitar atelectasias y obstrucción de la vía aérea.
• A los pacientes con síntomas respiratorios persistentes se les debe monitorizar con pruebas de función pulmonar y TAC de alta resolución.
Terapia activa en el SSJ/NET
En la actualidad no existe un régimen terapéutico con beneficio inequívoco para el SSJ/NET. Existe sólo un ensayo aleatorizado controlado en NET: Se comparó el agente anti-TNF talidomida con placebo; sin embargo, el estudio se descontinuó por exceso de muertes en el grupo de tratamiento.
La base inmunológica del SSJ/NET llevó a los médicos a prescribir medicamentos inmunomoduladores, los cuales se aplicaron en series no controladas. Para esta guía se valoraron estas intervenciones si los estudios incluyeron al menos 8 pacientes con SSJ/NET en el grupo de intervención. De todos los medicamentos, sólo tres cumplieron los criterios; IVIG, corticoesteroides sistémicos y ciclosporina.
¿Es efectivo el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa para el SSJ/NET?
La evidencia del posible efecto de IVIG en el SSJ/NET proviene de un estudio que indica el rol de la interacción de Fas-Fas ligando (Fas-FasL) en la apoptosis de los queratinocitos. Este estudio mostró que las concentraciones elevadas de inmunoglobulina normal inhibían la interacción de Fas-FasL y la apoptosis por su actividad anti-Fas. Los autores hacen referencia a un estudio prospectivo no controlado de 10 pacientes con NET tratados con IVIG en el cual no hubo defunciones. Desde el reporte de Viard et al en 1998, 16 estudios de tratamiento con IVIG cumplieron los criterios de inclusión (Ver Tabla 7). De los 17 estudios, 11 son cohortes retrospectivas y 6 son prospectivos. Al juntar los estudios da un total de 374 pacientes con SSJ/NET que recibieron IVIG, sin embargo, un estudio incluía pacientes de otra serie de casos, por lo tanto, el número era menor. En todos los estudios el resultado primario era la mortalidad. En una revisión sistemática y metaanálisis de 2012 por Huang et al se estimó el riesgo de mortalidad al comparar la terapia de soporte contra IVIG. El análisis estadístico se realizó además para valorar las diferencias entre dosis alta y baja y entre pacientes adultos y pediátricos. La tasa de mortalidad de 221 pacientes con NET o con sobreposición (no se incluyeron pacientes con SSJ) tratados con IVIG fue 19.9%. La razón de momios de mortalidad de 6 estudios observacionales controlados que compararon IVIG contra tratamiento de soporte fue 1.00.  Los pacientes pediátricos tuvieron significativamente menor mortalidad que los adultos (0% vs 21.6%; p=0.001). Los adultos tratados con dosis más altas de IVIG tuvieron menor mortalidad (18.9% vs 50%; p=0.022); sin embargo, el análisis de regresión logística multivariado indicó que la dosis de IVIG no correlaciona con la mortalidad. Estos hallazgos deben interpretarse con cautela por las deficiencias metodológicas de las cohortes originales. Después del metaanálisis de Huang et al, un estudio posterior de Firoz et al que incluyó 23 pacientes con NET tratados con IVIG no mostró mejora en la supervivencia entre pacientes que recibieron IVIG o tratamiento de soporte. En 2013 Lee et al publicaron un análisis retrospectivo de 64 pacientes con NET y sobreposición tratados con IVIG en un centro especializado en Singapur. Al comparar la mortalidad en estos pacientes con el resultado de SCORTEN, no mostró beneficio de la terapia con IVIG. Además, al estratificar a los pacientes de acuerdo a la dosis utilizada, no hubo diferencia entre pacientes en quienes se usó dosis alta (>3 gr/kg) contra dosis baja (<3 gr/kg) de IVIG.
¿Es efectivo el tratamiento con esteroides sistémicos para el SSJ/NET?
Los esteroides se utilizan para el tratamiento de SSJ/NET por años. Los que están a favor enfatizan la importancia de utilizar dosis altas desde el inicio para inhibir la inflamación; los que están en contra sugieren que su uso aumenta el riesgo de sepsis. Diez estudios publicados de tratamiento con esteroides para SSJ/NET cumplieron los criterios para su evaluación: todos son series de casos, ninguno es aleatorizado o controlado, la mayoría son retrospectivos. El análisis retrospectivo de EuroSCAR indica una mortalidad más baja en pacientes alemanes (pero no en franceses) tratados con esteroides comparado con controles que recibieron terapia de sostén. Dos estudios investigaron los efectos de esteroides en pulsos a dosis altas. En el estudio de Kardaun et al, 12 pacientes recibieron 100 mg o 1.5 mg/kg de dexametasona IV por 3 días y refieren menor mortalidad comparada con SCORTEN. Hirara et al presentaron una serie de 8 pacientes con SSJ/NET que recibieron 1000 mg de metilprednisolona IV por 3 días consecutivos seguido de prednisolona para destetar o dos días más con la mitad de la dosis de metilprednisolona. Ninguna paciente murió a pesar de una mortalidad predicha de 1.6 con SCORTEN (Ver Tabla 8).
¿Es efectivo el tratamiento con ciclosporina para SSJ/NET?
La inhibición efectiva de la función linfocitaria es el beneficio teórico de la ciclosporina para el tratamiento de SSJ/NET. Cuatro estudios de cohorte que utilizaron ciclosporina cumplieron los criterios para su evaluación (Ver Tabla 9). Un estudio de Valeyrie-Allanore et al de un centro dermatológico en Paris, demostró su efectividad en 29 pacientes con SSJ/NET donde se usó a dosis de 3 mg/kg/día por 10 días seguido de su destete. No hubo defunciones a pesar de una mortalidad predicha por SCORTEN de 2.75/29. Singh et al reportaron 11 pacientes tratados con ciclosporina 3 mg/kg/día por 7 días y otros 7 días para destetar. Este grupo se comparó con 6 controles históricos con SSJ/NET tratados con esteroides sistémicos. Encontraron de manera significativa mayor velocidad de reepitelización y disminución de estancia hospitalaria en el grupo de ciclosporina. La comparación de mortalidad predicha por SCORTEN resultó mejor en el grupo de ciclosporina. Kirchhof et al publicaron una revisión retrospectiva unicéntrica de 64 pacientes que recibieron ciclosporina o IVIG. El análisis de mortalidad mostró un beneficio relativo del uso de ciclosporina sobre la IVIG.
Otros tratamientos utilizados para el tratamiento de SSJ/NET
Otros medicamentos se utilizan para el SSJ/NET, pero los estudios incluyen pocos pacientes y por lo general son no controlados. La plasmaféresis se utiliza en casos refractarios al tratamiento; los reportes indican que puede mostrar un beneficio rápido. Las propiedades biorregeneradoras e inmunomoduladoras del G-CSF llevaron a algunos a aceptar el beneficio (más allá del tratamiento de leucopenia) al detener la hipersensibilidad y estimular la reepitelización. De manera reciente hubo interés en los inhibidores del TNF-α. Paradisi et al reportaron una serie de 10 casos de SSJ/NET tratados con 50 mg subcutáneos de etanercept. No hubo grupo control. Todos los pacientes respondieron con una media de 8.5 días de reepitelización. Ninguno de los pacientes murió a pesar de tener una mortalidad predicha con SCORTEN de 50%.
Síntesis de la evidencia
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• No hay evidencia concluyente que demuestre el beneficio de alguna intervención sobre el tratamiento conservador, ni evidencia que demuestre daño de IVIG, esteroides sistémicos o ciclosporina en SSJ/NET. Estas intervenciones se deben llevar a cabo bajo la supervisión de algún especialista en estos padecimientos de la piel.
Alta y seguimiento
Mientras el paciente se recupera de las manifestaciones agudas mucocutáneas y sistémicas, se puede preparar para el alta. Se le debe entregar al paciente información sobre el medicamento que provocó la reacción. Se debe documentar la alergia al medicamento en el expediente del paciente y se le debe comunicar a todos los médicos involucrados en el cuidado del paciente. Las guías NICE más recientes hacen énfasis sobre la importancia de proporcionar información adecuada al paciente sobre su alergia. Las reacciones adversas a medicamentos se deben reportar a las autoridades de farmacovigilancia.
Al alta se le debe enviar una carta a su médico de cabecera. La carta debe indicar el medicamento culpable y describir las posibles complicaciones del SSJ/NET y se debe especificar el plan de tratamiento y seguimiento. Las guías NICE sugieren que para las reacciones cutáneas no inmediatas se debe referir con algún especialista en alergia a medicamentos, que en el contexto de SSJ/NET es probable que sea una unidad dermatológica con interés apropiado en la subespecialidad.
La fatiga y letargia son problemas frecuentes después del alta; el paciente, sus familiares y empleadores deben estar al tanto de esto. Requieren de un periodo de convalecencia después de su egreso. También son comunes problemas psicológicos como la depresión. Las complicaciones crónicas duelen presentarse semanas a meses después del episodio agudo y se asocian a morbilidad significativa y disminución en la calidad de vida. El daño ocular por las cicatrices corneales es la complicación más incapacitante. Las secuelas a largo plazo suelen involucrar otros órganos y los supervivientes requieren monitorización para complicaciones en otros sistemas.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• Dar al paciente información escrita sobre el medicamento que debe evitar. También se le deben dar los nombres de medicamentos relacionados que puedan tener reacción cruzada. Educar al paciente sobre la necesidad de evitar el medicamento culpable.
• Al egreso, referir al paciente a servicios sociales de su localidad para valorar si requiere de apoyo. Si es necesario referir al departamento de terapia ocupacional.
• Estimular al paciente para que use un brazalete con el nombre del medicamento a evitar.
• La alergia al medicamento se debe documentar en el expediente. Todos los médicos involucrados en el cuidado del paciente deben estar informados sobre el episodio y el medicamento culpable.
• Advertir al paciente sobre medicamentos de venta libre que se desconoce sus componentes.
• Reportar a las autoridades de farmacovigilancia.
• Si el paciente presentó involucro ocular, programar el seguimiento con oftalmólogo semanas tras el egreso.
• Programar el seguimiento con dermatólogo o cirujano plástico semanas tras el egreso. Se deben monitorizar las complicaciones cutáneas, orales, urogenitales, respiratorias y gastrointestinales. Considerar apoyo psicológico.
Pruebas de hipersensibilidad a medicamentos en el SSJ/NET
Una vez que se establece el diagnostico de SSJ/NET, algunos estudios pueden ser de utilidad para confirmar o identificar el medicamento culpable. Ya que los mecanismos que predominan en el SSJ/NET son mediados por células T, no tienen valor los ensayos para medicamentos específicos mediados por IgE (es decir, pruebas cutáneas por escarificación y pruebas de IgE específica). Los estudios apropiados son aquellos que valoran la reacción de hipersensibilidad tardía tipo IV, como pruebas de parche o ensayos in vitro, como la proliferación de linfocitos T (pruebas de transformación de linfocitos) y producción de citocinas linfocitarias inducida por medicamento. No es ético intentar pruebas de provocación oral por el riesgo de reacción que amenaza la vida. Aunque es menor el riesgo, se reportan reacciones graves con las pruebas de parche.
¿Qué evidencia hay de que las pruebas de parche pueden identificar al medicamento culpable?
Se hicieron revisiones donde se comenta el valor de las pruebas de parche para alergia a medicamentos y se encontró diferente sensibilidad y especificidad con patrones de reacción diferente y con medicamentos diferentes. En un estudio de Wolkenstein et al usaron pruebas de parche en 22 casos de SSJ/NET y encontraron sólo 9% (2/22) positivos. Otro estudio de Lin et al demostró pruebas positivas con carbamazepina en 62.5% (10/16) en casos de SSJ/NET inducidos por carbamazepina comparado contra 0% de los controles. En este estudio se observó reactividad cruzada con otros anticonvulsivantes. Un estudio reciente multicéntrico en Francia reportó 17 pacientes de los cuales resultaron 24% (4/17) con pruebas positivas; sin embargo, 0% de los casos inducidos por carbamazepina fueron positivos.
¿Qué evidencia hay de que las pruebas in vitro pueden identificar al medicamento culpable?
El método de aislamiento de células mononucleares de sangre periférica seguido de reto in vitro con el medicamento sospechoso se utiliza en el contexto de hipersensibilidad a medicamentos. Aunque estos ensayos requieren el cultivo de PBMC con el medicamento sospechoso, se acepta que las células responsables son los linfocitos T.
a)     Prueba de transformación de linfocitos (LTT)
La proliferación de linfocitos medida por el consumo de 3H-timidina en células en división se refiere como LTT. Las variaciones en la metodología hacen que la interpretación comparativa sea más difícil. El número de reportes que caracterizan el valor de LTT en SSJ/NET es bajo. Los estudios reportan respuestas de LTT positivas en 100% (4/4) de casos de SSJ a una variedad de medicamentos y 75% (3/4) en otra serie de pacientes. Sin embargo, ninguno de ellos incluyó una población de control. Un estudio de Kano et al mostró que en dos casos de SSJ, la LTT fue positiva en la fase aguda y disminuyó en los próximos dos meses. Un reporte de Tang et al sugiere que el uso de LTT no tiene valor para el SSJ/NET inducido por lamotrigina ya que sólo resultó positivo en 21.4% (3/14) casos.
Un estudio de Roujeau et al reportó 11 casos donde se usó LTT dentro del primer mes de recuperación de NET. Aunque 44 % de los casos mostraron LTT positiva para el medicamento, el grupo control mostró resultados similares. Los autores concluyeron que la prueba no es de utilidad en casos de NET. Sin embargo, otras series mostraron positividad en 15% y 0% de los controles. En la serie de Polak et al, 56% (5/9) de los casos de EM/SSJ/NET mostraron LTT positiva con una tasa baja de falso positivo de 4.9%, mientras que otras series muestran LTT positiva en 27% (4/15) de los casos. No se utilizan otras técnicas de proliferación de linfocitos en el SSJ/NET. Un reporte reciente sugiere que el bloqueo de las moléculas inhibidoras de proliferación de células T durante la LTT puede aumentar la positividad de 32% a 50%.
b) Prueba de función de linfocitos
La producción de citocinas y otros mediadores inducida por medicamentos y medida con ELISA, ELISpot o fluorescencia intracelular tiene la ventaja de requerir de menos tiempo y no requiere el uso de radioisótopos. Además, no se basa en la proliferación de linfocitos, la cual probablemente es más susceptible a la toxicidad al medicamento in vitro. Sin embargo, estas pruebas son más técnicamente difíciles y requieren de equipo más complejo.
Estudios reportados sugieren medir IFN-g, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17, granzima B, sFasL, granulisina para valorar la hipersensibilidad a medicamentos in vitro. En el estudio de Polak et al, el estudio de IFN-γ por ELISpot 19 días después del inicio de la reacción identificó el medicamento causal en 78% (7/9) de los casos de EM/SSJ/NET. La IL-4 por ELISpot fue menos sensible y detectó 50% (4/8) de los casos. Una serie de 9 casos de SSJ/NET reportó IFN-γ por ELISpot positivo en 100% de los casos al medirlo 12 meses después de la reacción y 66.6% (6/9) de los casos con producción de sFasL. De manera, reciente, una serie de 15 casos demostró la detección de IFN-γ inducida por medicamento. También se encontró aumento de granzima B e IL-5 al compararlo con controles.
Debido a consideraciones éticas, en la actualidad no están validados estudios de reto con reexposición con el medicamento sospechoso. Se desconoce la verdadera sensibilidad y existe la posibilidad de falsos positivos y falsos negativos. Sin embargo, se acepta que la reexposición al medicamento que resulta positiva (prueba de parche o in vitro) representa un riesgo significativo de reiniciar SSJ/NET. Los exámenes diagnósticos no son de beneficio en casos en los que se le puede atribuir la reacción a un medicamento con alto índice de sospecha clínica (cuando se expone a un solo medicamento). En los casos que evitar el medicamento puede ser perjudicial o es posible la exposición accidental, se deben realizar estudios. Las pruebas de parche por lo general son seguras, pero de bajo valor diagnóstico para investigar la causalidad del SSJ/NET. La sensibilidad y especificidad de las pruebas de parche dependen del medicamento utilizado. Aunque la LTT tiene un valor diagnostico incierto, el IFN-γ inducido por linfocitos contra medicamento si tiene valor para investigar la causalidad. La evidencia de algunos grupos sugiere que la combinación de estos estudios muestra mejor sensibilidad que uno de los estudios solo. El uso de pruebas in vitro se determinará por la disponibilidad en laboratorios especializados. Los estudios diagnósticos deben interpretarse por médicos experimentados en el tratamiento de SSJ/NET y que estén familiarizados con el estudio. Los estudios descritos de forma previa no se valoraron en casos atípicos de SSJ/NET.
Recomendaciones: (Grado de la recomendación D, nivel de evidencia 4)
• No se recomienda el estudio de rutina de hipersensibilidad a medicamentos en el SSJ/NET.
• Buscar el consejo de un especialista para los casos en los que el medicamento culpable no se puede establecer con seguridad y cuando es perjudicial la evitación del medicamento o es posible la exposición accidental. La evidencia apoya el uso de IFN-γ inducido por medicamento como parte de la investigación.
Direcciones futuras
Mejorar el tratamiento de los pacientes con SSJ/NET requiere de atención a los procesos de atención, así como a componentes individuales del tratamiento terapéutico. Se sugiere que el tratamiento de estos pacientes sea en centros regionales equipados con UCI y especialistas con experiencia. De esta manera, se asegura el tratamiento de calidad con mejores resultados clínicos. Establecer una red nacional de centros de SSJ/NET asegura la implementación de estructuras gubernamentales apropiadas como: base de datos nacional para el registro de casos; conferencias para validación de casos y estandarización del tratamiento; oportunidad de entrenamiento y desarrollo profesional continuo para la red de miembros.
La investigación a futuro del tratamiento de la fase aguda de SSJ/NET debe resolver las siguientes preguntas:
• ¿Cuál es el tratamiento de soporte óptimo?
• ¿Cuál es el tratamiento sistémico óptimo?
• ¿Cuáles son las investigaciones óptimas para identificar el medicamento culpable?
Puntos recomendados de auditoría
Para cada paciente con SSJ/NET en los últimos 5 años:
1. ¿Se le realizó al paciente un SCORTEN en su ingreso?
2. ¿Se realizó una evaluación de la causalidad de medicamento en las primeras 24 horas de su ingreso?
3. ¿Fue visto el paciente por un oftalmólogo dentro de las 24 horas de su ingreso?
4. ¿Tuvo una evaluación inicial del involucro de la boca y el tracto urogenital dentro de las primeras 24 horas de su ingreso? ¿Se hicieron evaluaciones diarias oral y urogenital durante la fase aguda?
5. A su egreso:
a. ¿Se hizo contacto con el médico general del paciente?
b. ¿Se le aconsejó al paciente evitar en el futuro el medicamento culpable?
c. ¿Se le recomendó usar un brazalete o identificación con alerta médica?


UK guidelines for the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016☆☆☆☆☆



Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor
Dra. Marisela Hernández Robles                  Profesor
Dr. Daniel Cantú Moreno                             Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor

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