DEFINICIÓN
El término “inmunodeficiencia común
variable” (IDCV) se acuñó en 1971 por un comité de la Organización Mundial de
la Salud para distinguir a los síndromes mal definidos, caracterizados por
deficiencia de anticuerpos de aquellos con descripción clínica coherente y
herencia mendeliana. Por consiguiente, el síndrome hipogamaglobulinémico de la
IDCV se convirtió en un diagnóstico de exclusión. Desde entonces, el Comité de
Expertos en Inmunodeficiencias Primarias de la Unión International de Sociedades
Inmunológicas redefinió las condiciones en 2009 como “trastornos de inmunodeficiencia
común variable”, y así mantener el acrónimo IDCV, pero haciendo énfasis en la
naturaleza heterogénea de estos estados hipogamaglobulinémicos. De acuerdo a la
propuesta de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias y el Grupo Panamericano de
Inmunodeficiencia en 1999, la IDCV se define como:
La IDCV es probable en un paciente
masculino o femenino con una disminución marcada de la IgG (por lo menos 2 DE
por debajo de la media para la edad) y una disminución marcada en al menos uno
de los isotipos IgM o IgA, y además cumple todos los siguientes criterios:
1.- Inicio
de la inmunodeficiencia a una edad mayor de 2 años
2.- Ausencia de isohemaglutininas y/o pobre
respuesta a vacunas
3.- Se excluyeron causas definidas de hipogammaglobulinemia
de acuerdo a una lista de diagnóstico diferencial (Tabla I).
Como se discutirá más adelante, la IDCV
comprende un grupo heterogéneo de síndromes de falla primaria de anticuerpos
caracterizados por hipogammaglobulinemia. El número de entidades distintas en
este grupo se desconoce, y el diagnóstico es aún de exclusión. Se describen
formas monogénicas, pero es más común la herencia poligénica. A pesar de que se
describen defectos monogénicos con IDCV subyacente, debido a la rareza de cada
defecto y la falta de impacto en el tratamiento, así como el costo del estudio,
no se considera de rutina realizar estudios genéticos en pacientes con IDCV.
La producción de anticuerpos siempre se
encuentra afectada en pacientes con IDCV. A menudo es el resultado de
disfunción de células B, pero también puede deberse de forma primaria a daño en
la función de células T y falta de suficiente ayuda para la producción de
anticuerpos. La susceptibilidad a infecciones es principalmente a bacterias
encapsuladas extracelulares del tracto respiratorio, sin embargo, suele haber
otras manifestaciones clínicas en otros sistemas. El fenotipo es muy amplio,
desde infecciones bacterianas y progresión de una enfermedad similar a IDCV
hasta enfermedades graves similares a inmunodeficiencias combinadas
posiblemente de diferente etiología. Algunos pacientes tienen una presentación
inicial diferente con enfermedades autoinmunes, enfermedad granulomatosa o
enteropatía sin infecciones recurrentes (se discutirá en detalle más adelante).
El rango normal de IgG sérica varía de
acuerdo a los distintos grupos etarios; es de suma importancia que estos
valores se tomen en cuenta de acuerdo a la edad de dicha población. Se propuso
un valor mínimo absoluto de IgG para adultos de 4.5 g/L, ya que cerca de 95% de
los pacientes con IDCV en una cohorte europea cumplieron este criterio. Sin
embargo, se reconoce que algunos pacientes con IDCV tienen niveles residuales altos
de IgG (hasta 6 g/L) al momento del diagnóstico al mismo tiempo que tienen
disfunción en la formación de anticuerpos específicos. Además, el rango normal
de los niveles de IgG varía de acuerdo a la raza y la etnicidad. Así que, para
propósitos prácticos, la definición de hipogammaglobulinemia depende del rango
de referencia local o regional aplicable al paciente. En adición al nivel bajo
de IgG, debe existir también disminución en el nivel de IgA o IgM para un diagnóstico
definitivo de IDCV. Nótese que no todos los inmunólogos clínicos están de
acuerdo con estos criterios de laboratorio. Algunos no consideran el diagnóstico
de IDCV si el nivel de IgA se encuentra normal. Se publica aquí el criterio menos
riguroso ya que es un estándar aceptado por muchos médicos. Es de suma
importancia que todas las mediciones de inmunoglobulinas se interpreten de
acuerdo a los rangos normales específicos para la edad y que los niveles sean
consistentemente bajos en mediciones repetidas con al menos 3 semanas de diferencia.
La respuesta a vacunas se discutirá a
fondo mas adelante. La disfunción de la respuesta de IgG a las vacunas es un
elemento muy importante para la definición de IDCV. Nótese que, de acuerdo a
las circunstancias, algunos inmunólogos omiten la medición de inmunoglobulinas
si la IgG total es muy baja (<100 mg/dL) o si la presentación clínica y
otros hallazgos de laboratorio son característicos (ver en sección de diagnóstico).
Definición por consenso de IDCV
1. La
mayoría de los pacientes tendrá al menos una de las manifestaciones clínicas
características (infección, autoinmunidad, linfoproliferacion). Sin embargo, se
puede considerar el diagnóstico de IDCV en individuos asintomáticos que cumplan
los criterios 2 a 5, en especial en casos familiares.
2. La hipogammaglobulinemia
se define de acuerdo al rango de referencia ajustado para la edad por el
laboratorio que realizó la medición. El nivel de IgG debe estar bajo en al
menos 2 tomas con 3 semanas de diferencia en todos los pacientes. La medición
repetida| se puede omitir si el nivel es muy bajo (IgG <100-300 mg/dl según
la edad), si están presentes otras características clínicas y si se considera en
el mejor interés del paciente iniciar la terapia con IgG tan pronto como sea
posible.
3. Los
niveles de IgA o IgM también deben estar bajos (nótese que algunos expertos
prefieren una definición más estricta que requiere niveles bajos de IgA en
todos los pacientes).
4. Se
recomienda de manera enérgica que todos los pacientes con niveles de IgG por
arriba de 100 mg/dL deben estudiarse para respuestas a antígenos dependientes
de células T (TD) e independientes de células T (TI), cuando sea posible. En
todos los pacientes a los que se realice la prueba, debe demostrarse disfunción
de la respuesta al menos a uno de los dos tipos de antígenos (TD o TI). A
discreción del médico, la medición de anticuerpos específicos quizá se dispense
si se cumplen todos los otros criterios y si el retraso por la medición de
anticuerpos antes y después de la vacunación se cree que afecte la salud del
paciente.
5. Se excluyeron
otras causas de hipogammaglobulinemia (Tabla I).
6. Por lo
general, no se requieren estudios genéticos para investigar formas monogénicas de
IDCV o para polimorfismos que modifican la enfermedad para el diagnóstico y el tratamiento
en la mayoría de los pacientes, en especial para aquellos que se presentan sólo
con infecciones, sin desregulación inmune, autoinmunidad o enfermedades
malignas. En este último grupo de pacientes, sin embargo, los defectos de un
solo gen pueden ser susceptibles de mejoría con terapia específica (por
ejemplo, terapia con células madre) y se debe considerar el diagnóstico
genético molecular cuando sea posible.
Ameratunga et al propusieron nuevos
criterios diagnósticos para IDCV. Las diferencias entre los criterios de
Ameratunga et al y los indicados de forma previa se resumen en la Tabla II. Aunque
los criterios que se presentan aquí no definen formas “posibles” o “probables”
de IDCV, se reconoce que algunos pacientes con niveles bajos de IgG y respuesta
inadecuada a vacunas pueden no cumplir con los criterios de IDCV (al menos a la
evaluación inicial) ya que los niveles de IgA o IgM no están bajos. Ésta es una
forma de hipogammaglobulinemia con deficiencia de anticuerpos que no se debe
llamar IDCV (puede llamarse “deficiencia inespecífica de IgG” o “hipogammaglobulinemia
inespecífica”). De manera alternativa, los niveles de IgG e IgA pueden ser
bajos, pero la respuesta a vacunas parecer normal por criterios estándar. En
todos estos casos, los pacientes deben valorarse en repetidas ocasiones debido
a que los niveles y la función de las inmunoglobulinas pueden decaer hasta el
punto de que se cumplan los criterios anteriores y se puede realizar el diagnóstico
de IDCV. Independientemente de si existe deterioro en el transcurso del tiempo,
muchos pacientes con respuestas anormales de niveles o función de anticuerpos que
no cumplen los criterios para IDCV pueden tener una carga importante de
infecciones y se debe valorar el beneficio de la terapia de reemplazo de IgG.
Los autores no ven ningún beneficio en
definir categorías de diagnóstico posible o probable de acuerdo a los criterios
diagnósticos de laboratorio o histopatológicos. El requisito de niveles bajos IgA
(o IgM) provee especificidad diagnóstica adicional. Los autores creen que es más
apropiado definir hipogammaglobulinemia de acuerdo a las normas de laboratorio
regional y ético que usar un criterio numérico simple en todos los ámbitos.
EPIDEMIOLOGÍA
Las inmunodeficiencias primarias por lo
general se consideran “enfermedades raras”. Sin embargo, en conjunto, este
grupo de enfermedades puede no ser tan raro como antes se pensaba. No se conoce
la prevalencia o incidencia real de las inmunodeficiencias primarias. La
mayoría de los estudios tienen limitaciones geográficas y se basan en datos de encuestas
o revisión de bases de casos diagnosticados y/o registrados. Se desconoce el número
de casos no diagnosticados, ya que aún no se desarrolla en todo el mundo un
proceso de selección basado en la población completa definido para
inmunodeficiencia primaria.
Casi todos los registros disponibles de
inmunodeficiencias primarias para consulta reportan un predominio de defectos
de anticuerpos (por lo general >50%), y en la mayoría de ellos, la IDCV es
la deficiencia de anticuerpos sintomática diagnosticada con más frecuencia en
adultos. La deficiencia de IgA ocurre con frecuencia más alta en general, pero
la mayoría de estos pacientes están asintomáticos. Nótese que, en niños, se
diagnostica más a menudo la deficiencia de anticuerpos específicos. El Grupo
Latinoamericano de Inmunodeficiencias reportó en 2007 un total de 3321
pacientes registrados, la forma más común de inmunodeficiencia primaria fue de
manera predominante la deficiencia de anticuerpos (53.2%), la deficiencia de
IgA y la IDCV fueron los tipos más frecuentes. Un reporte reciente de la
Sociedad Europea de Inmunodeficiencias que incluye 13,708 pacientes de 41 países
estableció que la IDCV representa la entidad más común con 2880 pacientes o 21%
de todos los participantes. El registro de la Red de Trabajo de
Inmunodeficiencias de los Estados Unidos contiene 3459 pacientes, con 1049 sujetos
con IDCV (30%).
No hay datos precisos sobre la
prevalencia de IDCV, pero se estima entre 1: 100,000 y 1: 10,000 de la
población. El registro de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencias estima una
prevalencia total de inmunodeficiencias primarias de 1.3 (Polonia) a 5
(Francia) por cada 100,000 personas vivas en los países europeos. La
prevalencia calculada de IDCV en estos países europeos va de 0.07 a 0.98
pacientes por cada 100,000 habitantes. Se piensa que estas diferencias
observadas entre los países son una consecuencia del subreporte de los países
con las tasas más bajas de prevalencia. La prevalencia reportada en Japón
también se encuentra en este rango (0.25: 100,000). Las discrepancias entre
estos reportes parecen ser un resultado de diferentes metodologías y sus
influencias en varias formas de sesgo de verificación. Factores adicionales en
la variancia geográfica aparente en la incidencia/prevalencia se pueden deber
al acceso a salud pública, la tasa en la que los pacientes se diagnostican de
manera apropiada, o diferencias genéticas poblacionales.
HISTORIA NATURAL
Patogénesis
Con la excepción de algunas formas
monogénicas conocidas de IDCV (que se discuten más adelante), no se encontró
causa del defecto inmunológico en 98% de los pacientes. Con el sello distintivo
de la hipogammaglobulinemia, el defecto inmunológico común en todos los
pacientes con IDCV es la pérdida de la función de las células B. Ésta es intrínseca
a las células B, o un resultado de la ayuda insuficiente de otras células para
la producción de anticuerpos. En particular, existe una reducción en el número
y porcentaje de células B de cambio de isotipo en la mayoría (no todos) y una
pérdida de células plasmáticas tanto en médula ósea como en la mucosa. Las
causas de estas anomalías persisten en gran medida desconocidas.
Los pacientes con IDCV a menudo se
estratifican de acuerdo al fenotipo de células B y células T en sangre
periférica (véase más adelante) y a la función in vitro de las células B, con un número de estímulos. En la
mayoría de los casos, las células B de algunos sujetos producen cantidades
normales de inmunoglobulinas en cultivo, otras sólo producen IgM, y otras son
incapaces de producir cualquier inmunoglobulina. Un análisis reciente con
citometría de flujo para fenotipificar y medición de círculos de escisión
recombinantes borradores de kappa (KRECs, ver más abajo) distinguió 5 subgrupos
o defectos posibles: (1) producción de células B, (2) maduración o
supervivencia temprana de células B periféricas, (3) activación y proliferación
de células B, (4) centro germinal, y (5) centro posgerminal. En algunos
pacientes, se puede afectar el flujo de calcio tras la activación del receptor
de células B (tenga en cuenta que éstas corresponden a células B de memoria de
cambio bajo) con expansión de la población CD21baja (véase la Tabla
III). Otros demostraron distintas anomalías de transmisión de señales en subpoblaciones
con IDCV. Por ejemplo, la estimulación de las células B y/o células dendríticas
plasmacitoides mediante los receptores tipo Toll 7, 8, y 9 se inhibe en algunos
pacientes; esto correlaciona con niveles más bajos de células B de memoria
cambiadas.
Se demostró una pérdida relativa de la
función de células T en muchos sujetos, como disminución de células T CD4, y en
especial células T CD4 vírgenes, células T específicas al antígeno, y alteración
de la proliferación, activación y secreción de algunas citocinas (IL-2, IFN-γ e
IL-10) con aumento de la IL-6 y tal vez de la IL-12. De manera más reciente,
también se demostraron defectos en la maduración del timo, defectos de
monocitos/células dendríticas, y respuestas inmunes innatas deficientes que
incluyen pérdida de células asesinas naturales. No es simple analizar los
cambios primarios observados en la IDCV, en especial debido a que los
mecanismos parecen ser heterogéneos.
Estudios de la medula ósea de pacientes
con IDCV muestran disminución de células plasmáticas en 94%; el grado de disminución
correlaciona con los niveles séricos de inmunoglobulinas. La presencia de
agregados de células T en la medula ósea correlaciona con citopenias autoinmunes.
En 9 de 25 (36%) pacientes, un bloqueo de la transición de pre-B I-II
correlacionó con números más bajos de células B en sangre periférica.
Manifestaciones clínicas
En un reciente gran estudio europeo
(2212 pacientes), una gran proporción (34%) de los pacientes tuvo inicio de la
enfermedad antes de los 10 años. Se
reportó una predominancia masculina 2:1 antes de los 11 años, esto fue menos
pronunciado hasta los 30 años y hubo ligera predominancia femenina (1.3:1)
después de los 30 años.
La herencia mendeliana es relativamente
poco frecuente (entre 5% y 25%), y muestra patrones autosómicos dominantes y autosómicos
recesivos y dependen al menos en parte de factores genéticos regionales. En una
gran cohorte americana de 248 pacientes, se encontró que la edad de inicio de
los síntomas es bimodal, con picos en la primera y tercera décadas. Sin
embargo, en una cohorte europea de 413 pacientes, se encontró que la edad de
inicio es una curva continua, con una edad promedio de 35.3 años y mediana de
33 años. La más reciente cohorte europea sugirió de nuevo una curva ligeramente
bimodal similar al reporte americano previo. El pico temprano quizá refleje la
tasa desproporcionadamente elevada de diagnóstico en jóvenes masculinos.
Quizá haya un retraso significativo
entre el inicio de los síntomas y el establecimiento del diagnóstico de IDCV.
En la cohorte americana, este retraso fue aproximadamente de 5 a 6 años. En un reporte
más antiguo de una cohorte europea, hubo una media de retraso en el diagnóstico
de 7.5 años (mediana, 5 años; rango, 0-61 años) y 8.9 años en una cohorte
italiana. En un informe europeo más reciente la demora fue aproximadamente de 4
a 5 años. En esta cohorte, no hubo una reducción en el retraso en los pacientes
diagnosticados después del año 2000, en comparación con los diagnosticados
antes. Sin embargo, la demora fue considerablemente más corta en aquellos
pacientes con inicio de síntomas después de los 10 años de edad en comparación
con los que se volvieron enfermos a edades más jóvenes (3.1 vs 7.2 años, de
manera respectiva).
El primer informe de la literatura de
IDCV apareció en 1954 y describió a una mujer de 39 años de edad con
agammaglobulinemia que tenía muchas de las complicaciones observadas de este trastorno
inmunológico, como bronquitis crónica, episodios de neumonía bacteriana,
meningitis por Haemophilus influenzae,
diarrea crónica y malabsorción que le ocasionaron pérdida de peso e hipocalcemia.
Las infecciones frecuentes y graves son comunes en el momento del diagnóstico
de IDCV. Las complicaciones por disregulación inmune no están presentes en todos
los pacientes. De acuerdo a los detalles de cómo se estudiaron varias cohortes
de pacientes, aproximadamente 33% a 80% no desarrollan estas complicaciones en
absoluto (fenotipo “solo infección”), aunque pueden tener cambios estructurales
relacionados con la infección como bronchiectasias. El otro 20% a 67% de los
pacientes puede desarrollar varios problemas clínicos adicionales, como
autoinmunidad, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad granulomatosa,
enfermedad hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, hiperplasia linfoide,
y/o cáncer o linfoma. Todo esto se discute en detalle más adelante.
Existen diferencias significativas en
la prevalencia de estas complicaciones entre los países de Europa y en
comparación a otras cohortes grandes. Pueden surgir nuevos patrones de
complicaciones de IDCV con el reporte incrementado de pacientes con IDCV en
registros recién establecidos alrededor del mundo.
Infecciones inusuales. Se describen infecciones recurrentes del tracto urinario
o cervicouterino por Ureaplasma
urealyticum. Ureaplasma o Mycoplasma pueden provocar artropatías e
infecciones pulmonares y deben considerarse cuando no se encuentran otros
patógenos comunes. En pacientes no diagnosticados que no reciben o que recibieron
dosis bajas (inadecuadas) de IgG (0.1-0.3 g/kg/mes), las infecciones por
enterovirus pueden causar meningoencefalitis o un síndrome parecido a la dermatomiositis.
La mortalidad de esta complicación es alta (50%). La aparición de otras
infecciones oportunistas debe plantear la sospecha de inmunodeficiencia combinada
u otro diagnóstico diferente de IDCV.
Enfermedad pulmonar crónica. La inflamación de la vía respiratoria
es común en la IDCV y puede progresar con el tiempo a enfermedad obstructiva o
restrictiva y cambios bronquiectásicos evidentes en la tomografía computarizada
(TC). La broncoscopía puede ser necesaria para identificar organismos
patógenos. Un cultivo de lavado bronquial puede incluir organismos
potencialmente no susceptibles a la eliminación por anticuerpos tales como H. influenzae no tipificable y/o virus. Mycoplasma y Ureaplasma son patógenos importantes para infecciones sinopulmonares
así como para infecciones no respiratorias (ver adelante).
La linfadenopatía mediastinal es común
en la IDCV. Cuando los nodos son grandes, o acompañados con nódulos más grandes
o persistentes en los campos pulmonares, se requiere una biopsia abierta de pulmón
para determinar si las colecciones pulmonares son cicatrices, células
linfoides, proliferaciones clonales, infiltrados granulomatosos que asemejan a
la sarcoidosis, o malignidad. La neumonía intersticial linfoide o la
bronquitis/bronquiolitis folicular pueden conducir a la fatiga, tos, falta de
aliento, y daño alveolar que resultan en transferencia reducida de gases. En la
TC de alta resolución de tórax, los infiltrados intersticiales pulmonares aparecen
como cambios reticulonodulares, opacidades lineales marcadas, fibrosis y
apariencia de vidrio esmerilado.
Aunque los granulomas se pueden
encontrar en diversos órganos en la IDCV, en el pulmón, los granulomas se acompañan
de manera común de infiltrados linfoides, que dan lugar a lo que se denomina “enfermedad
pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa”. En una serie, la biopsia abierta
de pulmón reveló que 11 de 12 pacientes con diagnóstico clínico/radiológico de
enfermedad pulmonar intersticial linfocítica granulomatosa tenían granulomas y
todos tenían bronquiolitis folicular y neumonitis intersticial linfoide (J.M.
Routes et al., datos no publicados, 2015). Los granulomas, aunque no
necrotizantes, no son perilinfáticos como en la sarcoidosis. Además, la bronquiolitis
folicular y la neumonitis intersticial linfoide no son prominentes en la
sarcoidosis, lo que sugiere varias etiologías que dependen del antecedente de
localidad o genético de los pacientes. Aún no se comprende la evolución de los
granulomas o la neumonitis intersticial en la IDCV. En las primeras etapas
pueden ser asintomáticos. Se recomienda que los pacientes tengan una tomografía
del tórax y medición de transferencia de gases obtenidos en algún momento cercano
al tiempo de diagnóstico para proporcionar una base de comparación en el
futuro. Cuando ocurran hallazgos sugerentes, este diagnóstico (u otro) debe establecerse
de manera formal por análisis histopatológico. La inflamación continua conduce
a daño pulmonar y disminución de la supervivencia. La enfermedad pulmonar
crónica es una causa importante de mortalidad en la IDCV.
Enfermedad granulomatosa difusa. La enfermedad granulomatosa o lesionas
atípicas parecidas a sarcoidosis ocurren en 8% a 22% de los pacientes con IDCV
y quizá se descubran por biopsia varios años antes del reconocimiento del
trastorno inmunológico. Los pulmones, los ganglios linfáticos y el bazo se afectan
de manera común. Sin embargo, se pueden involucrar piel, hígado, médula ósea,
riñón, tracto gastrointestinal, ojos y/o cerebro. Los granulomas en la IDCV son
no caseificantes y no se describen asociaciones microbianas. Se desconoce la
causa de estas colecciones tisulares.
La constelación de síntomas y signos
descritos aquí no debe confundirse con sarcoidosis en pacientes que ya tienen
diagnóstico de IDCV. Sin embargo, puede ocurrir confusión en pacientes que
tienen IDCV aún sin diagnóstico. Las anormalidades hematológicas como
citopenias variables (por lo general no inmunes), como la monocitosis, son
comunes en la sarcoidosis. La hipergammaglobulinemia se ve con frecuencia en la
sarcoidosis y la mayor parte del resto tiene niveles normales de
inmunoglobulinas, en contraste a la hipogammaglobulinemia de un paciente con IDCV.
Otras diferencias entre IDCV y sarcoidosis incluyen la distribución y el tamaño
de los nódulos pulmonares y la prevalencia muy alta de esplenomegalia en la sarcoidosis.
Todos los pacientes que se evalúan para sarcoidosis deben tener determinación
de inmunoglobulinas séricas.
Autoinmunidad. La autoinmunidad se presenta en aproximadamente 25% a 30%
de los pacientes con IDCV. Quinti et al describieron la autoinmunidad como una
de las manifestaciones de presentación de IDCV en 17% de 224 pacientes, y en 2.3%
la enfermedad autoinmune fue la única complicación al momento del diagnóstico
de la IDCV. Los diagnósticos más comunes son citopenias: púrpura
trombocitopenica inmune (PTI), anemia hemolítica autoinmune (AHA), o ambos al
mismo tiempo o en diferentes momentos (síndrome de Evans). La neutropenia
autoinmune es mucho menos común. Por razones poco claras, estos pacientes no
tienen una historia típica de infecciones recurrentes, y la citopenia grave
puede ser la primera manifestación del trastorno inmunológico. Los pacientes
con IDCV con enfermedad granulomatosa y evidencia de trastorno
linfoproliferativo son más propensos a tener episodios de PTI y/o AHA. En el reporte
de la cohorte europea reciente, la autoinmunidad se correlacionó con
enteropatía, enfermedad granulomatosa, esplenomegalia y esplenectomía, nivel bajo
de IgA, y edad más avanzada de inicio. Las manifestaciones autoinmunes pueden
presentarse antes de la aparición de hipogammaglobulinemia. Estos pacientes
asemejan a aquellos con síndromes de desregulación inmune, como el síndrome
linfoproliferativo autoinmune.
Otras enfermedades autoinmunes en
pacientes con IDCV incluyen enfermedad inflamatoria intestinal, artritis
seronegativa, anemia perniciosa, síndrome de Sjögren, uveítis, vasculitis,
tiroiditis, alopecia, vitíligo, hepatitis, cirrosis biliar primaria, síndrome
sicca o lupus eritematoso sistémico. Estas no parecen estar vinculadas a la
aparición de citopenias. Algunas otras enfermedades autoinmunes comunes, como
diabetes tipo 1, psoriasis, enfermedad celíaca, hipotiroidismo y artritis
reumatoide, no parecen incrementarse en la IDCV.
Enfermedad gastrointestinal. Se encontró alguna forma de enteropatía
en 9% de los pacientes estudiados en un reporte europeo reciente. Esto
correlacionó con autoinmunidad, esplenomegalia, lobectomía, nivel bajo de IgM,
y la edad de inicio. La enteropatía en la IDCV tiene una tasa alta de mortalidad,
posiblemente debido a la malabsorción. Las infecciones gastrointestinales
bacterianas, protozoarias (principalmente por Giardia lamblia) y virales se producen en la IDCV y con frecuencia
responden a los tratamientos médicos estándar. La erradicación puede ser
difícil para algunos pacientes. Aún más complicada es una forma de inflamación
crónica del intestino delgado que sucede en 4% a 12% de los pacientes, de
acuerdo a la cohorte estudiada. Ésta se asocia con diarrea crónica persistente
inexplicable, pérdida de peso, esteatorrea y malabsorción con pérdida de
minerales y vitaminas liposolubles. La deficiencia de vitamina A también es
importante como una causa de ceguera nocturna, así como tener un efecto
negativo sobre la producción de inmunoglobulina. Se le refiere como enteropatía
autoinmune asociada a IDCV. El sobrecrecimiento bacteriano es común y puede
conducir a distensión y aumento de la diarrea.
Aunque la patogénesis de la EIA no está
bien descrita, en la biopsia, la mucosa muestra aplanamiento de vellosidades y
distorsión de las criptas con aumento de los linfocitos (por lo general células
T CD8), agregados linfoides (hiperplasia linfoide), y pérdida de células plasmáticas.
Nótese que la perdida de células plasmáticas es una característica histológica
frecuente en la IDCV.
Algunos autores concluyen que la
ausencia de células plasmáticas y el aumento de la hiperplasia linfoide
distinguen de forma fiable la EIA de la enfermedad celiaca. Otros sugieren que
los marcadores HLA-DQ asociados a la enfermedad celiaca en pacientes con IDCV
pueden ayudar a distinguir la AIE debida a disregulación inmunológica. Es
decir, si los marcadores de enfermedad celíaca están ausentes, es más probable
un diagnóstico de EIA. Aunque las pruebas genéticas del MHC pueden ser útiles,
las pruebas serológicas (glutaminasa trans y otros anticuerpos) por lo general
no lo son. La hepatomegalia leve con un aumento persistente en los niveles de
enzimas hepáticas, como la fosfatasa alcalina, es frecuente en la IDCV. La
causa más común identificada de anormalidades en el hígado es la hiperplasia
nodular regenerativa. Aunque antes se pensaba que tenían un curso relativamente
benigno, una proporción significativa de pacientes progresa a hepatitis
autoinmune con cambios histopatológicos y/o desarrollo de hipertensión portal.
Estos pacientes a menudo tienen hiperesplenismo con neutropenia y muchos
sucumben a la infección. Enfermedad de la vesícula biliar con colestasis,
cirrosis biliar primaria, y autoinmune o hepatitis granulomatosa son también
posibles causas de anomalías hepáticas. La hepatitis B y C son poco comunes en la
IDCV a menos que estén presentes factores de riesgo.
Enfermedad alérgica. Estudios recientes de enfermedad respiratoria alérgica en
la IDCV mostraron incidencia baja de asma alérgica, 6.5% de 62 pacientes como
un todo y 22.2% de los 18 pacientes con un antecedente sugestivo de asma. Del
mismo modo, el mismo grupo encontró que la rinitis alérgica es igualmente
inusual. Aunque 82% de los pacientes tenía antecedentes de rinitis o
rinosinusitis crónica o episódica, una causa alérgica se confirmó sólo por detección
de IgE específica a aeroalérgenos en 5.6% de los 72 pacientes con IDCV con una
historia sugestiva del diagnóstico. Esto en contraste a pacientes sin IDCV con
niveles bajos o ausentes de IgA con o sin deficiencia de subclases de IgG en
quienes las enfermedades alérgicas, en particular el asma, son más comunes.
Hiperplasia linfoide. Se encontró hiperplasia linfoide cervical, mediastinal y
abdominal y/o esplenomegalia en al menos 20% de los pacientes con IDCV; se reportó
esplenomegalia en 26% de la cohorte europea reciente. Las biopsias de ganglios
linfáticos suelen mostrar hiperplasia linfoide atípica, hiperplasia linfoide
reactiva, o inflamación granulomatosa. Son características la falta de células
plasmáticas y la presencia de centros germinales mal definidos en los ganglios
linfáticos y otros tejidos linfoides. Se debe examinar en estos tejidos la
clonalidad de células B y células T, con marcadores de fluorescencia,
citogenética y/o análisis molecular para descartar malignidad linfoide. Para
los infiltrados de células B, se puede realizar examen para RNA que codifica
para EBV por hibridación in situ.
Debido a que los sujetos con IDCV pueden tener estructuras linfoides inusuales con
pérdida de los límites característicos, es importante que un patólogo con
experiencia examine estos tejidos. Sin embargo, la presencia de linfocitos
clonales no es diagnóstico de linfoma ya que éstos se pueden encontrar en el
tejido linfoide que muestra hiperplasia reactiva en pacientes con IDCV.
El aumento de tamaño del bazo es un
hallazgo común en pacientes con IDCV, sin embargo, no se conocen sus causas o
consecuencias. La esplenomegalia puede ser masiva y aun así no causar síntomas
clínicos. La descripción histológica de las anormalidades del bazo mostró
lesiones granulomatosas, pulpa roja congestiva, hiperplasia folicular y centros
germinales atróficos. Estas anomalías pueden contribuir a un secuestro
esplénico como la causa de trombocitopenia en pacientes con IDCV.
Malignidad. Las enfermedades malignas de todos los tipos se
encuentran incrementadas en pacientes con IDCV en comparación con la población
general, y ocurren posiblemente en 6% a 9% de los pacientes. La mayor parte de
la literatura hasta la fecha indica que los linfomas son la forma más común de
malignidad en la IDCV. En un estudio europeo de 176 sujetos, la proporción de
casos observados a esperados para linfoma fue de 12:1 y para el cáncer de
estómago fue de 10:3. Sin embargo, sugiriendo una posible tendencia a la baja
de cáncer de estómago en los últimos años, hubo 3 diagnósticos de cáncer de
estómago en 476 pacientes (0.6%) en contraste con 32 linfomas no Hodgkin (6.7%)
y 4 casos de Hodgkin. En un país donde H
pylori es frecuente, este organismo se encontró en 14 de 34 sujetos con
síntomas gástricos, 1 de los cuales tenía cáncer gástrico. En una gran cohorte
italiana de 353 pacientes, el adenocarcinoma tuvo una presentación inicial en 5
pacientes (1.4%). Un informe reciente de una gran base de datos europea (2,212
pacientes) encontró que los tumores sólidos superan en número al linfoma, 5%
contra 3%, de manera respectiva.
Otras complicaciones. Diversos problemas clínicos adicionales pueden surgir en
pacientes con IDCV. Se desconoce la relación de estos con la fisiopatología
subyacente. Una de estas asociaciones es la osteoporosis en asociación con
aumento del recambio de hueso. El hipotiroidismo también se ve de manera
ocasional, aunque no con mayor frecuencia en comparación con la población
general.
Manifestaciones de laboratorio
A pesar de la heterogeneidad de los
pacientes con IDCV, grandes estudios retrospectivos, tanto en los Estados
Unidos y en Europa sugieren que, en la mayoría de los pacientes con IDCV, los
niveles de IgG se encuentran por debajo de 4.5 g/L (85%-94%, de manera respectiva).
Los niveles de IgM son variables. En las series de los Estados Unidos,
aproximadamente 80% de los pacientes tuvieron niveles de IgM de menos de 0.25
g/L, mientras que la media de IgM fue 0.4 g/dl en una cohorte italiana de 224
pacientes con IDCV. En un estudio, las mujeres con IDCV tendían a tener niveles
más altos de IgM. Los niveles de IgA son bajos o indetectables en la IDCV, 70%
de los pacientes mostraron valores por debajo de 0.1 g/L en la cohorte de
Estados Unidos contra 49% de los pacientes con niveles de IgA de menos de 0.07
g/L en la cohorte europea. (Como se señaló en el apartado de definición,
algunos expertos exigen que el nivel de IgA esté por debajo del rango normal
ajustado para la edad para todos los
pacientes que recibieron un diagnóstico de IDCV.) Hay varios casos reportados
de pacientes con deficiencia selectiva de IgA con nivel normal de IgG en la
evaluación inicial en los cuales los niveles de IgG disminuyen de forma lenta
hasta que cumplen los criterios de laboratorio para IDCV. Por último, hasta 21%
de los pacientes con IDCV pueden tener niveles muy bajos o ausencia de todos
los isotipos de inmunoglobulina al momento del diagnóstico.
La producción de anticuerpos específicos
quizá sea variable en algunos pacientes con IDCV. Los niveles de IgG específica
o las respuestas a vacunas en pacientes con sospecha de tener IDCV pueden estar
dentro de límites normales al inicio, pero pueden disminuir con el tiempo, y por
último volverse consistente con el diagnóstico. En un estudio pequeño de IDCV
en la infancia, una gran proporción de niños (73%) tenía títulos normales de
isohemaglutininas y las respuestas de anticuerpos a antígenos proteicos fueron
protectoras al momento del diagnóstico en 44 a 62%. En contraste, se encontró
ausencia de respuesta a antígeno polisacárido de neumococo en 71% de los niños,
mientras que en 21% la respuesta fue deficiente. En un estudio de 21 adultos
con IDCV y que recibían terapia de reemplazo con IgG, la mitad respondió de
manera adecuada al menos a 1 de 5 proteínas/péptidos o vacunas conjugadas. Cuatro
de 21 respondieron a más de 1 vacuna proteica y 3 de 17 produjeron anticuerpos
cuantificables para el polisacárido del neumococo.
Algunos pacientes tendrán
manifestaciones clínicas de IDCV, pero pueden no cumplir con los criterios de
laboratorio debido a que su nivel de IgG o de otro isotipo sean muy altos, o
sus respuestas a vacuna parecen ser adecuadas. A estos pacientes se les debe
dar seguimiento de manera logitudinal. Como se señaló de manera previa, los
fenotipos de laboratorio más leves, tales como la deficiencia de IgA o la deficiencia
de subclases de IgG pueden evolucionar con el tiempo hasta que se cumplan los
criterios de laboratorio y es apropiado un diagnóstico de IDCV.
La mayoría de los
pacientes con IDCV tendrán niveles normales de células T circulantes y de células
NK en sangre periférica. Sin embargo, el número de células B es variable. En la
revisión retrospectiva de 2008 de datos europeos que comprende principalmente
pacientes adultos con IDCV, 54% de los pacientes tenía niveles normales (6%-16%)
de células B circulantes, en 19% había niveles elevados (>17%), 12% tuvo
niveles disminuidos (1%-6%) y 12% tuvo niveles indetectables.
Los esfuerzos para
estudiar pacientes con IDCV se dificultan por la naturaleza heterogénea de la
enfermedad. Por lo tanto, por más de una década, se hicieron esfuerzos para
clasificar de manera sistemática los pacientes con IDCV mediante el uso de
criterios de citometría de flujo estándar fácilmente accesibles (Tabla III).
Estas clasificaciones por inmunofenotipos permiten tener conocimientos de la
patogénesis de las manifestaciones clínicas. En consecuencia, el ensayo
EUROCLASS se diseñó para alcanzar consenso entre varios esquemas de
clasificación. De acuerdo al inmunofenotipo de las células B, los niveles de
las células B de memoria de cambio de isotipo, que se definen por la expresión
de marcadores de superficie celular CD27+IgM-IgD-,
se encontraron asociados a esplenomegalia, enfermedad granulomatosa, enfermedad
pulmonar crónica y autoinmunidad. El valor agregado de la identificación de
células B transicionales (CD38altoIgMalto) y células B
CD21bajo también parece ayudar a definir subcategorías que tienen relevancia
clínica potencial tales como linfadenopatía y esplenomegalia, de manera respectiva.
Se reportó
disfunción variable del compartimento de células T en grupos de pacientes con
IDCV. Un estudio encontró que las células T CD4 estaban disminuidas en 29% de los
473 pacientes con IDCV, mientras que 50% de esta cohorte demostró respuestas
proliferativas anormales para al menos 1 mitógeno. También se observa de manera
común reducción en el número de células T vírgenes como informó el grupo
francés DEFI de 311 pacientes con IDCV. Esta disminución en la población CD4 vírgenes
(CD45RA+CCR7+CD4+) es más pronunciada entre
los pacientes que cumplen los criterios para inmunodeficiencia combinada de
aparición tardía (LOCID, ver adelante). La medición de los círculos de escisión
del receptor de células T puede distinguir subgrupos CVID (ver adelante).
Repertorios restringidos
de receptores de células T, oligoclonalidad, aumento de la apoptosis de células
T, y reducción de la expresión de CD40L se observaron en algunos pacientes, lo
que indica que la función de las células T no es normal en los subgrupos de
pacientes con CVID. Dado que las células B requieren la ayuda de las células T
CD4 para la respuesta a antígenos glioproteicos, las anomalías de las células T
pueden contribuir a la producción de anticuerpos defectuosos en pacientes con
IDCV. Sin embargo, en muchos pacientes, las células T pueden ser capaces de
someterse a activación y diferenciación terminal, con capacidad de generar especificidad
a citomegalovirus, EBV y virus de la influenza, lo que apoya un beneficio
potencial de la vacunación con la subunidad de la influenza para la mayoría de
los pacientes con IDCV.
Las células
dendríticas y las células T reguladoras pueden también tener papeles en la
patogénesis de algunos fenotipos o complicaciones de la IDCV, como las manifestaciones
autoinmunes o inflamatorias. Los mecanismos subyacentes de estas anormalidades
celulares en IDCV aún no se aclaran por completo.
En una cohorte de
311 pacientes franceses con IDCV, 9% tenía una infección oportunista, un
recuento de células T CD4 inferior a 200 células/ml o ambos. En este grupo de
pacientes, se encontró con mayor frecuencia enfermedad intestinal,
esplenomegalia, linfomas y granulomas que en el resto de la cohorte. Este
fenotipo se nombró LOCID y ahora se clasifica como una inmunodeficiencia
combinada por la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas. Es notable
que la consanguinidad fue más común en este grupo, lo que sugiere un posible
defecto(s) genético mendeliano. Este fenotipo es muy similar al síndrome de
Good aunque el timoma, característico del síndrome de Good, no se ve en el LOCID.
GENÉTICA
La IDCV es una
enfermedad multifocal compleja, sus orígenes genéticos empiezan a ser
comprendidos al menos de manera parcial. La mayoría de los casos de IDCV son esporádicos.
Aproximadamente de 5% a 25% son familiares, con un patrón de herencia
autosómico dominante con mayor frecuencia. En raras ocasiones, se reportan
familias que presentan una herencia autosómica recesiva.
Un número de
estudios concentrados en familias con CVID/IgAD reveló varios loci de
susceptibilidad identificados dentro de la región HLA en el cromosoma 6p. El análisis
de enlace indicó un locus de susceptibilidad denominado IGAD1. Otros haplotipos
HLA-DQ/DR confirieron protección o susceptibilidad para IgAD e IDCV. La fuerte
influencia de la región MHC se observó en varias otras cohortes. En una de
ellas, la mayoría de los pacientes heredaron HLA*DQ2, * DR7, * DR3, * B8, y/o *
B44. B44 estuvo presente en casi la mitad y fue el alelo de susceptibilidad más
común. Los estudios de enlace genético en este tipo de familias encontraron
evidencias de mutaciones en el brazo del cromosoma 4q51 y 16q, pero no se
identificaron los genes asociados a la enfermedad.
Hasta la fecha, las
mutaciones en varios genes no redundantes demostraron ser la causa de
enfermedad en algunos pacientes que cumplen criterios para IDCV. Algunas de las
características clínicas y de laboratorio de estos trastornos se resumen en la
Tabla IV. Sin embargo, estas mutaciones causantes de enfermedad en la actualidad
representan sólo una muy pequeña fracción (alrededor de 2%) de la población con
IDCV. Además, muchos pacientes con mutaciones en algunos de estos genes (por
ejemplo, CTLA4 y LRBA) exhiben inmunodeficiencia combinada con características
clínicas o anormalidades de laboratorio que no se presentan en la IDCV. Estos se
segregaron en la clasificación de la IDCV (de aquellos con defecto no conocido)
por la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología y se clasificaron como
entidades distintas en función de trastornos genéticos definidos.
Las variantes de
reparación del ADN pueden ser responsables de algunas formas de IDCV. Una
predisposición al daño por radiación y el cáncer son resultados plausibles en
pacientes con reparación inapropiada del ADN.
Los pacientes con
IDCV tienen una propensión incrementada al cáncer, algunos parecen tener radiosensibilidad
celular aumentada. Los genes que codifican elementos importantes de reparación
del ADN se asocian con deficiencia de IgA e IDCV.
Polimorfismos
particulares en los genes TACI (TNFRSF13B)
y MSH5 afectan el fenotipo de 5 a 8%
de los pacientes con IDCV, aunque también se encuentran presentes en un número
significativo de individuos sanos (1%). Los polimorfismos TACI pueden impedir la
recombinación de cambio de clase independiente de células T debido a que las interacciones
entre TACI y sus ligandos (APRIL [un ligando que induce proliferación] y BAFF
[factor activador de células B]) son importantes para este proceso. La mayoría
de los individuos con polimorfismos bialélicos TNFRSF13B desarrollan IDCV, mientras que aquellos con mutaciones en
un solo alelo tienen riesgo aumentado de desarrollar IDCV y fenómenos
autoinmunes. Se encontró una familia con un fenotipo parecido a IDCV que tiene
mutaciones en TNFRSF13C (BAFFR), donde
ambos hermanos tenían niveles disminuidos de IgG e IgM, pero niveles normales de
manera persistente de IgA. Un informe reciente indica que los polimorfismos en
este gen son bastante comunes y pueden contribuir a una respuesta alterada de
células B.
Hasta el momento,
los defectos descritos son principalmente monogénicos, pero se piensa que
muchas de las causas genéticas de IDCV que aún no se caracterizan serán poligénicas,
y los genes modificadores quizá desempeñen un papel crucial en el desarrollo de
la enfermedad. Por ejemplo, los polimorfismos en los genes que codifican IL-10
y TNF se asocian con la formación de granulomas. Los polimorfismos en genes que
codifican la alfa-1 antitripsina y la lectina que se une a la manosa pueden
aumentar la aparición de bronquiectasias y fibrosis. La identificación de
nuevos genes causantes de enfermedad se complica aún más por el hecho de que el
mismo trastorno clínico puede ser causado por mutaciones en genes diferentes y
que las mutaciones en diferentes lugares de un mismo gen pueden dar lugar a
trastornos de inmunodeficiencia primarios completamente diferentes. Además, se
espera que la superposición epigenética, como se ilustra por los gemelos
monocigóticos con deficiencia discordante de IgA, añada complejidad etiológica.
La naturaleza
heterogénea de la IDCV se confirma además después de que un estudio de
asociación amplia del genoma identificó múltiples loci potenciales de
susceptibilidad para IDCV. Trescientos sesenta y tres pacientes con IDCV se
genotipificaron. Las asociaciones de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y
las variaciones en el número de copias se reconocieron y distinguieron los
casos de IDCV de sujetos control. Las asociaciones más fuertes con IDCV se
encontraron en el loci del gen del MCH y la desintegrina/metaloproteasa. Se
asociaron 16 duplicaciones/eliminaciones de gen y muchas (~ 100) duplicaciones
y eliminaciones intraexónicas únicas. Un total de aproximadamente 1000 SNP
compuestos predijeron el fenotipo de IDCV. Los análisis de SNP revelaron genes
asociados con fenotipos particulares, como la proteína 3 que interactúa con la
proteína cinasa 3 activada por mitógenos (MAP3K7IP3)
que se asoció de manera significativa con niveles bajos de la IgA. También se
encontraron genes que se asociaron de manera significativa con el linfoma como PFTK1, HAVCR1, y KIAA0834. El gen CACNA1C
(canal de calcio, dependiente de voltaje, tipo L, subunidad 1C alfa) fue común
para pacientes con IDCV y enteropatía y pacientes con enfermedades intestinales
inflamatorias.
En la definición de
consenso actual de IDCV, el análisis genético molecular de los pacientes no es
un requisito para conferir el diagnóstico. Sin embargo, a la luz de posibles
terapias definitivas o de apoyo (por ejemplo, terapia de células madre y
terapias con citocinas) que pueden administrarse a pacientes con defectos
genéticos específicos, debe considerarse la posibilidad de buscar un
diagnóstico molecular. Esto se aplica en especial a los pacientes que presentan
características clínicas o de laboratorio inusuales en la IDCV. La evaluación
de los familiares de pacientes con IDCV puede distinguir casos familiares de
casos esporádicos.
DIAGNÓSTICO
Los médicos deben
tener un alto índice de sospecha para deficiencia de anticuerpos en pacientes
de todas las edades. Se deben considerar trastornos asociados a hipogammaglobulinemia
adquirida en todos los pacientes con sospecha de deficiencia de anticuerpos.
Estos incluyen medicamentos (uso prolongado de glucocorticoides,
antiepilépticos, rituximab), malignidad (leucemia linfocítica crónica,
linfomas), síndrome nefrótico, enteropatía perdedora de proteínas,
linfangiectasias congénitas. Ver Tabla I para estos y una lista más completa de
diagnósticos que deben excluirse antes de hacer una determinación de IDCV.
A propósito del uso
de glucocorticoides, el uso diario de más de 20 mg por 14 días (o dosis >2 mg/kg
en niños que pesan <10 kg) o dosis más bajas por periodos más prolongados
(meses a años) pueden provocar hipogammaglobulinemia. También existe la
posibilidad de que el uso de esteroides a dosis altas y por tiempo prolongado
puede alterar la respuesta a vacunas. Aunque la hipogammaglobulinemia por el
uso de esteroides sistémicos esta bien documentada, la respuesta alterada a
vacunas es más teórica, hay poca evaluación formal prospectiva de las
respuestas a vacunas en pacientes con terapia sistémica de esteroides. Un
estudio encontró que no hubo efecto en la respuesta a la vacuna de la fiebre
amarilla. En otro estudio, los esteroides inhalados no alteraron la respuesta a
la vacuna de la influenza.
A la luz de la
definición de IDCV mencionada de forma previa, los estudios mínimos de
laboratorio que deben realizarse durante la evaluación incluyen medición de
niveles de inmunoglobulinas séricas y respuesta a vacunas al menos a 1 antígeno
dependiente de células T- y 1 independiente de células T. Para especificidad
diagnóstica máxima, es esencial el análisis de citometría de flujo de linfocitos
de circulación periférica para medir poblaciones de células T, B, y NK para
excluir inmunodeficiencia combinada. La medición de los subtipos de células B
puede ayudar a diferenciar IDCV de otros trastornos.
Inmunoglobulinas séricas
Se deben medir los 4
isotipos principales –IgG, IgM, IgA e IgE. Los niveles de IgG al nacimiento son
altos debido a la transferencia de IgG materna durante la gestación. Los niveles
caen a su nadir entre los 3 y los 6 meses y en adelante aumentan de manera constante.
Por lo tanto, se deben utilizar rangos normales locales para la edad. Cuando
sea posible se deben utilizar también los valores específicos para la población
para considerar diferencias raciales o ambientales. Los valores normales por lo
general se reportan como 2 DE por arriba o por debajo de la media o el
intervalo entre la percetila 5 y 95. Ya que la distribución de inmunoglobulinas
no es paramétrica, se prefiere el criterio por percentiles, sin embargo, esto
no es regla en todos los laboratorios. Es importante reconocer que 2.5% a 5% de
los sujetos normales se encuentran por debajo de lo esperado para su grupo
etario.
Es común encontrar
diferencias entre los laboratorios. Además, enfermedades concurrentes, cambios
en fluidos u otros procesos pueden afectar el nivel de inmunoglobulinas. Por
esto es que se requiere demostrar niveles bajos de inmunoglobulinas de manera persistente
antes de iniciar la terapia de reemplazo con IgG. Sin embargo, la terapia con
IgG no se debe retrasar si existe suficiente sospecha basada en otras
características clínicas.
La cuantificación de
las subclases de IgG no es relevante para el diagnóstico de IDCV. Medir el
nivel de IgE no es necesario para el diagnóstico, pero un nivel elevado de la
misma debe hacer considerar un diagnóstico alternativo. Cuando los niveles de
IgM se encuentran normales o elevados en conjunto con IgG o IgA bajas, se debe
considerar alguno de los síndromes hiper-IgM antes de establecer el diagnóstico
de IDCV.
Evaluación de las respuestas a vacunas
La respuesta a
vacunas se debe valorar en todos los pacientes excepto aquellos con niveles muy
bajos o indetectables de IgG. Incluso con niveles muy bajos de IgG (100-200
mg/dl), se pueden encontrar niveles adecuados de IgG específica a vacunas y
llevar a considerar hipogammaglobulinemia secundaria u otro diagnóstico. Por
supuesto, esta evaluación debe realizarse previo al inicio de terapia de
reemplazo de IgG. Algunos expertos no requieren medir la respuesta a vacunas en
todos los pacientes. Por ejemplo, en un paciente con manifestaciones clínicas
características que tienen niveles bajos de IgG e IgA y células B de memoria anormalmente
bajas con infecciones sinopulmonares graves, el médico puede elegir obviar el
mes necesario para evaluar la respuesta a vacunas a favor de iniciar de
inmediato las infusiones de IgG para beneficio terapéutico. En otros pacientes,
la detección de anticuerpos específicos para infecciones previas conocidas/documentadas
(como sarampión y herpes simple) o para inmunizaciones previas quizá sea suficiente
para descartar deficiencia primaria de anticuerpos. Estas decisiones dependen
de cada caso. El consenso de los autores de este documento es que la respuesta
a vacunas se debe medir en todos los pacientes excepto en casos en los que el médico
juzgue que la morbilidad potencial de retrasar la terapia de reemplazo sea
inaceptable.
La calidad de una
respuesta de anticuerpos es compleja y comprende muchos aspectos de la función
de anticuerpos incluidos la diversidad clonal, la avidez o afinidad de unión, la
capacidad opsonizante o neutralizadora y la capacidad de desarrollo de memoria
inmunológica. En la práctica clínica, la capacidad de un paciente de montar una
respuesta de anticuerpos funcional se valora al medir los niveles séricos de anticuerpos
IgG específicos en respuesta a antígenos de vacunas o infecciones documentadas
y debe incluir respuestas dependientes de células T (a antígenos proteicos o
glicoproteicos) e independientes de células T (a antígenos polisacáridos).
Las vacunas comunes disponibles
en la mayoría de los países incluyen el toxoide diftérico y tetánico, Haemophilus influenzae tipo B y
neumococo. Los primeros tres se componen de antígenos proteicos o polisacáridos
acoplados a una proteína acarreadora (vacuna conjugada) y la medición de
niveles de IgG específica dan información de respuesta dependiente de células T.
La vacuna neumocócica puede ser conjugada (por ejemplo, Prevnar-13 en los
Estados Unidos o Europa) o polisacárida pura (por ejemplo, Pneumovax). Las
respuestas independientes de células T se evalúan al medir la respuesta IgG
específica a antígenos polisacáridos puros contenidos en la vacuna neumocócica
polisacárida. Otras vacunas de valor diagnóstico incluyen la del meningococo
(conjugada y polisacárida) y la vacuna salmonella polisacárida pura. En
ocasiones puede ser de utilidad la medición de anticuerpos para otras vacunas
de rutina en la infancia, como sarampión, rubeola, parotiditis, polio,
hepatitis B y varicela. También brinda información la valoración de la respuesta
a patógenos infecciosos conocidos del paciente (virus de herpes simple,
citomegalovirus, EBV).
El enfoque para la
evaluación de las respuestas de anticuerpos funcionales a antígenos dependientes
de células T es medir primero los niveles de IgG específica para varias
vacunas. Si los niveles de anticuerpos específicos se encuentran bajos en la
evaluación inicial, se realiza la inmunización y después se miden anticuerpos
específicos 3 a 6 semanas (4 semanas a menudo se considera el estándar) después
para valorar su producción. Las vacunas de toxoide tetánico y diftérico son las
mas utilizadas para evaluar respuesta dependiente de células T en niños y
adultos.
La evaluación de la respuesta
de anticuerpos funcionales independiente de células T requiere medir niveles de
IgG específica después de la inmunización ya que títulos elevados de
anticuerpos antipolisacáridos de reactividad cruzada que ocurren de manera
natural y correlacionan muy poco con actividad funcional por lo común están
presentes previos a la inmunización. La vacuna neumocócica polisacárida es la utilizada
de manera más común para valorar la respuesta independiente de células T y se
puede utilizar en adultos y niños mayores de 12 meses. Estudios recientes
demuestran respuestas normales de anticuerpos funcionales a Pneumovax en niños
de 12 meses, lo que apoya su uso en la evalaución de respuestas independientes
de células T incluso en niños más pequeños.
Se establecieron los
niveles protectores de IgG específica para múltiples antígenos de vacunas
proteicas y conjugadas. Ejemplos comunes incluyen el toxoide tetánico y
diftérico (0.15 UI/mL) y el polisacárido de Haemophilus
influenzae tipo B (HIB) (1 mcg/mL). Los niveles por debajo de estos umbrales
se sugieren que indican respuestas específicas alteradas a estos antígenos,
aunque esto no se estableció de manera formal. Algunos pacientes con IDCV que
reciben la vacuna del tétanos tienen una respuesta “protectora” (por criterios
de concentración) pero aun así necesitan el reemplazo de inmunoglobulinas para
prevenir infecciones bacterianas.
Estudios de ensayos
de inmunización que valoran la eficacia de la vacuna de neumococo conjugada
sugieren que un título de 0.35 mcg/mL o más es protector contra enfermedad
neumocócica invasiva (no otitis media, sinusitis o colonización nasal) en niños
sanos. Aún no se desarrollan criterios específicos para el número o fracción de
serotipos para los cuales un individuo responde posterior a la administración
de vacuna neumocócica conjugada. Se estudian los anticuerpos específicos IgA e
IgM para la vacuna neumocócica polisacárida, aunque estos no están disponibles
en la practica rutinaria. En el futuro, estas respuestas específicas IgA e IgM quizá
proporcionen una forma adicional para medir las respuestas de anticuerpos en la
terapia con IgG y además caractericen los fenotipos de IDCV.
Se desarrollaron
criterios para la interpretación de respuestas de anticuerpos específicos para
antígenos de polisacáridos puros de neumococo. Aunque quizá se definan los
niveles de anticuerpos protectores para un serotipo individual, existe tremenda
variabilidad individual en las personas sanas con respecto los patrones de
respuesta entre los serotipos. Después de la inmunización con vacuna de
polisacáridos puros de neumococo, 1.3 mcg/mL de IgG específica se consideran
niveles protectores contra enfermedad invasiva. De manera reciente, se propusieron
criterios de consenso por un grupo de expertos en cuanto a la proporción de los
tipos a los que un individuo responde y el cambio en los niveles antes y después
de la inmunización. Se definieron 4 fenotipos de respuesta (resumidos en la
Tabla V). Tenga en cuenta que estos criterios no incluyen los serotipos
contenidos en las vacunas conjugadas neumocócicas si se vacunó de forma previa
con estas (en los últimos 5 años) debido al efecto de cebado. Estos nuevos
criterios aún no se validaron de manera formal. Muchos laboratorios europeos
utilizan las vacunas Pneumovax o Typhum VI para evaluar las respuestas a
polisacáridos.
También se debe
señalar que medir sólo el nivel de anticuerpos no brinda información sobre la
calidad de la respuesta inmune. Debe tenerse en cuenta que, en algunos
individuos, los exámenes de laboratorio no siempre pueden definir de manera adecuada
el deterioro de la producción de anticuerpos. Por ejemplo, algunos individuos
con niveles “protectores” de IgG específica para agentes patógenos pueden sin
embargo no estar protegidos en virtud de producir un anticuerpo con avidez o
actividad opsonizante baja. Sin embargo, en la actualidad no existen criterios
clínicos aceptados con respecto a la respuesta normal a vacunas basada en
mediciones distintas de la concentración de anticuerpos específicos IgG en
suero.
La medición de
títulos de isohemaglutininas, anticuerpos que ocurren de manera natural de los
isotipos IgM e IgG contra el antígeno polisacárido de grupos sanguíneos, puede
ser una alternativa de análisis clínicamente relevante para evaluar la función
de anticuerpos independiente de células T en pacientes jóvenes, o en los que ya
se inició la terapia de IgG. Las vacunas contra la encefalitis por rabia o
garrapata también pueden ser útiles para el diagnóstico en pacientes que ya
reciben IgG y no recibieron estas vacunas de forma previa. También es posible
utilizar vacunas estándar para evaluar la capacidad de respuesta en pacientes
que reciben terapia de IgG (ver sección de Manifestaciones de laboratorio, más
adelante), aunque se debe ajustar la interpretación de los resultados. Esto no
se considera una práctica estándar. Están en desarrollo métodos alternativos con
citometría de flujo para medir la activación de células B después de la
inmunización.
TRATAMIENTO
Terapia de reemplazo con
inmunoglobulina
Se puede administrar
IgG por vía intravenosa o subcutánea y a intervalos variables para adaptarse a las
necesidades específicas del paciente. Ambos tipos de preparaciones son
eficaces, seguras para la infusión en el hogar, y están ampliamente
disponibles, forman parte de la lista de medicamentos esenciales para los
adultos y niños de la Organización Mundial de la Salud. Los pacientes requieren
un seguimiento de infecciones bacterianas y niveles séricos de IgG debido a que
cada individuo tiene un nivel de umbral único de IgG para prevenir las
infecciones bacterianas.
Se desconoce la
dosis de IgG requerida para un paciente individual, la mayoría de las guías
nacionales e internacionales sugieren una dosis inicial de 0.4 a 0.5 g/kg/mes
para la inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y 0.4 a 0.6 g/kg/mes para la inmunoglobulina
subcutánea (SCIG). Si hay bronquiectasias preexistentes, hay evidencia para el
uso de 0.6 g/kg/mes. Algunos profesionales también recomiendan dosis más altas
(0.6-0.8 g/kg/mes) para los pacientes con enteropatía o esplenomegalia. Las
tasas más altas de infección respiratoria y los peores resultados se asocian
con infradosificación de IgG y viceversa.
Las infusiones de
IVIG se administran por lo general en intervalos de 3 o 4 semanas. Los eventos
adversos tienden a asociarse con infusión rápida, infecciones agudas
concurrentes, y pacientes no tratados de forma previa, cuando transcurrió un
tiempo significativo entre las infusiones (>6 semanas), o cuando hay un
cambio en el producto.
Las reacciones
agudas típicas asociadas a la infusión de IVIG incluyen cefalea, náusea y
vómito, rubor, urticaria, escalofríos, mialgias, artralgias, dolor abdominal
y/o dolor de espalda; estos por lo general se resuelven con el tratamiento con
antihistamínicos o acetaminofén o con AINE y disminución de la velocidad de
infusión. Las reacciones tardías (fatiga, cefalea, mialgias) pueden ocurrir
hasta 72 horas después de la infusión. La administración pre y posinfusión con
los mismos medicamentos también con frecuencia puede aliviar estos eventos
adversos tardíos menores. Para los efectos adversos agudos y tardíos moderados
se pueden agregar corticoesteroides pre y posinfusión. Las reacciones
anafilactoides graves, que ponen en riesgo la vida, son muy raras y se tratan
de forma aguda con epinefrina, antihistamínicos y corticoesteroides. De manera
ocasional, el cambio a otro producto de IVIG puede aliviar los efectos
adversos.
Algunos pacientes
con IDCV con niveles séricos ausentes de IgA (<7 mg/dL) pueden desarrollar
anticuerpos IgG anti-IgA. Es posible que los niveles altos de estos anticuerpos
puedan asociarse con reacciones anafilácticas a la IVIG. Sin embargo, tales
reacciones son muy raras, y no es rutinario estudiar en pacientes deficientes
de IgA con IDCV la presencia de tales anticuerpos antes de iniciar la terapia.
La dosis de SCIG en
adultos varía de 100 a 200 mg/kg/semana y los intervalos de dosificación varían
de aplicación diaria, dos veces por semana, una vez a la semana, o cada 2
semanas. La absorción de IgG administrada por vía subcutánea tarda de 3 a 7
días. Algunos profesionales prefieren iniciar la terapia con inmunoglobulina
intravenosa hasta que el paciente está estable y luego realizar la transición a
SCIG, mientras que otros inician con SCIG de manera directa. La IGIV y la SCIG
también se pueden utilizar el mismo día, sobre todo si se desea administrar una
dosis de carga al mismo tiempo que se desea instruir en la autoadministración
de la SCIG. La terapia también se puede iniciar con SCIG de forma diaria para
proporcionar un rápido incremento en los niveles de IgG, mientras se instruye a
los padres o los pacientes en la administración. Con la dosificación semanal de
SCIG, se alcanzan niveles estables de IgG después de aproximadamente 6 meses;
el nivel estable puede alcanzarse de manera más rápida con 5 fusiones diarias
de la dosis semanal seguida por infusiones semanales. Se puede utilizar SCIG en
pacientes que tuvieron efectos adversos graves de forma previa con IVIG y en
aquellos con títulos altos de anticuerpos IgG anti-IgA. Las reacciones
sistémicas a SCIG son raras; son comunes las reacciones tisulares locales. Sin
embargo, estas disminuyen con el tiempo. De manera reciente, se demostró que el
uso de una nueva área de infusión (por ejemplo, al cambiar del abdomen a los
muslos) incrementa la aparición de reacciones de tejidos locales.
La SCIG también se
puede administrar junto con hialuronidasa. En esta técnica, se administra una
solución de IgG al 10% por vía subcutánea posterior a la infusión de
hialuronidasa humana recombinante en el mismo sitio. La enzima permite la
infusión y la absorción de volúmenes mucho mayores en comparación con la técnica
estándar. La SCIG con hialuronidasa se administra de acuerdo al mismo régimen
de dosificación que la IVIG.
La IGIV se puede
administrar en un centro de salud, mediante un servicio de infusión en el
domicilio del paciente, o autoinfundirse por el paciente en su casa después del
entrenamiento adecuado. La SCIG suele autoinfundirse en el hogar por el mismo
paciente o un padre. Se probó la aceptación y la seguridad de los pacientes, se
mejora la calidad de vida y puede haber ahorro de costos con SCIG, también. El
método de empujar sin bomba se utiliza para la SCIG en Europa desde hace
tiempo, ya que las bombas son caras y el ahorro de costos también se confirmó
en Canadá. Los programas educativos en centros especializados, con el objetivo
de que los pacientes deben ser capaces de autoinfundirse el medicamento y que
los padres sean capaces de realizar infusiones en sus hijos, aumentaron el
cumplimiento del tratamiento por los pacientes y los padres.
Las complicaciones
debidas a la transmisión de agentes infecciosos, como la hepatitis B o la hepatitis
C, son muy raras. Sin embargo, es importante continuar la monitorización de
pacientes en tratamiento de reemplazo para la transmisión de agentes patógenos
nuevos o desconocidos. Se debe realizar medición de la aspartato
aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) una vez o dos veces al
año; debe investigarse la elevación persistente. El suero puede conservarse
para un análisis retrospectivo en el caso de sospecha futura de enfermedad de
transmisión.
Se observan
complicaciones renales en los pacientes que reciben IgIV. La mayoría de estas se
asocian con productos que contienen sacarosa y en pacientes con enfermedad
renal preexistente. Sin embargo, la lesión renal puede ocurrir en cualquier
paciente con cualquier producto. También se debe monitorizar de manera regular
el nitrógeno de urea en sangre (BUN) y/o creatinina en pacientes que reciben
terapia de IgG. La hemólisis y los fenómenos tromboembólicos son complicaciones
poco frecuentes pero importantes de la terapia con IgIV y SCIG. Estos requieren
un seguimiento regular de los parámetros hematológicos y vigilancia para trombosis.
Inmunización
La eficacia de las
vacunas comunes no se evaluó de manera formal en pacientes con IDCV. No son
necesarios refuerzos de rutina de tétanos, difteria o neumococo para los
individuos que reciben terapia de reemplazo de IgG debido a que estos
anticuerpos están presentes en grandes cantidades en la IgG policlonal
terapéutica. Las vacunas inactivadas se utilizan con menos frecuencia y no
suponen ningún riesgo para los pacientes, pero se desconoce su eficacia. Debido
a que la inmunidad celular se encuentra intacta en muchos pacientes con IDCV, y
las vacunas inactivadas inducen inmunidad celular, estas pueden administrarse
de acuerdo con las necesidades individuales del paciente. En particular, algunos
inmunólogos recomiendan la administración rutinaria de la vacuna inactivada de la
influenza.
La IgG terapéutica
contiene cantidades significativas de anticuerpos neutralizantes para las
vacunas de virus vivos usadas con más frecuencia como sarampión, parotiditis,
rubéola, polio y varicela. Por lo tanto, la mayoría de estas vacunas se
neutralizan y se vuelven ineficaces en pacientes que reciben IgG. Tenga en
cuenta que algunas de estas vacunas, en especial la de virus vivos atenuados de
la polio, puede causar la enfermedad en pacientes con IDCV si aún no se
diagnosticaron o si no iniciaron la terapia de IgG; sólo las vacunas
inactivadas o de subunidades pueden administrarse si se sospecha de IDCV. Tenga
en cuenta también que la cantidad de anticuerpos contra estos agentes varía de
un producto a otro o de un lote a otro y se aconseja tener precaución con
relación a la exposición cuando los pacientes viven en o viajan a áreas donde
estas enfermedades son comunes. La eficacia y la seguridad de vacunas de virus
vivos menos utilizadas no se estudiaron en pacientes con IDCV y por lo general se
consideran contraindicadas en estos pacientes. El riesgo de transmisión de
agentes de las vacunas de rutina de virus vivos por lo general es bajo, y la
IgG terapéutica es neutralizante para las vacunas de sarampión, parotiditis,
rubéola (MMR) y de varicela, por lo que puede utilizarse de forma rutinaria en
los familiares de pacientes con IDCV. La transmisión de la vacuna de la polio
puede ocurrir a partir de los contactos familiares vacunados, y esto supone un
riesgo para las personas con IDCV ya que la terapia de reemplazo de IgG puede
no tener un efecto protector.
Tratamiento de las complicaciones
Rinosinusitis. Las infecciones recurrentes en el
tracto respiratorio superior dan lugar a sinusitis crónica y pólipos nasales.
Los pacientes con IDCV con sinusitis bacterias persistentes a pesar de la
terapia de reemplazo adecuada con inmunoglobulina deben contar con estudios de imagen,
consulta con un otorrinolaringólogo, extirpación de cualquier pólipo y posible restauración
quirúrgica del drenaje de los senos. No se evaluó de manera formal la cirugía
endoscópica funcional en el tratamiento de pacientes con deficiencia de
anticuerpos, como la IDCV. Se pueden utilizar aseos nasales con solución salina
de rutina para ayudar en la eliminación del moco. Además, la profilaxis con
antibióticos puede ser necesaria en períodos de meses, o más.
En cuanto a la
profilaxis con antibióticos para la rinosinusitis crónica o recurrente y/o la
otitis media, no existen ensayos controlados en pacientes con deficiencia de
anticuerpos. No existe un consenso entre los expertos de si el uso de antibióticos
por periodos intermitentes o continuos o la rotación de antibióticos
proporcionan una mejor protección en pacientes con IDCV. Muchos médicos
expertos que tratan pacientes con inmunodeficiencia utilizan profilaxis con
antibióticos para los pacientes con enfermedad sinusal crónica. Se pueden
considerar varios agentes y regímenes. Los fármacos adecuados incluyen (pero no
se limitan de manera necesaria a) amoxicilina, trimetoprim y macrólidos. Estos
últimos pueden proporcionar efectos antiinflamatorios adicionales.
Bronquiectasias. Es esencial contar
con una TAC de tórax y pruebas de función pulmonar basales para identificar
bronquiectasias o cicatrices, evaluar la gravedad, y descubrir otras patologías
(enfermedad intersticial, granulomas). Las bronquiectasias deben tratarse con
medidas apropiadas, como fisioterapia y algunas veces antibióticos
profilácticos, de acuerdo a la gravedad. Estudios recientes realizados en
pacientes con bronquiectasias (excepto en fibrosis quística) sugieren que el
uso profiláctico de azitromicina en pacientes con exacerbaciones frecuentes es
útil por lo menos a modo de prueba. Se pueden tomar cultivos de esputo antes de
iniciar la profilaxis con azitromicina para excluir micobacterias no
tuberculosas y determinar la sensibilidad a la azitromicina. Los pacientes
pueden requerir de seguimiento de problemas cardíacos o auditivos y los
macrólidos se deben utilizar con precaución en pacientes con riesgo de
intervalo Q-T prolongado. En bronquiectasias extremas, es útil la solución
salina hipertónica al 7%, así como la higiene pulmonar. Los antibióticos
aminoglucósidos nebulizados también pueden considerarse (observación personal
de los autores). Los pacientes pueden beneficiarse del tratamiento conjunto con
un especialista pulmonar.
Infecciones inusuales. Infecciones por Ureaplasma o Mycoplasma deben tratarse con un macrólido al cual el
microorganismo es sensible. En el caso de infecciones urogenitales, puede ser
útil para el tratamiento de la pareja del paciente. Mycoplasma en las articulaciones o en los pulmones puede requerir
antibióticos intravenosos. No hay terapias eficaces para las infecciones por
enterovirus causantes de meningoencefalitis. Puede ser útil la IVIG a dosis
altas con medición de títulos de anticuerpos al serotipo infectante. La tasa de
supervivencia es de 50%. De manera afortunada, estas infecciones no parecen
ocurrir en pacientes que mantienen niveles relativamente altos de IgG (>800
mg/dl). Las infecciones por Giardia
se tratan con tinidazol a dosis altas o metronidazol, con la adición de paromomicina
para casos resistentes.
Citopenias autoinmunes. Para citopenias
autoinmunes, los esteroides a dosis estándar (1-2 mg/kg de equivalente a
prednisona al día en dosis divididas) suelen ser suficientes. Se pueden
utilizar dosis más altas de IgG (1-2 g/kg/mes) para complementar el tratamiento
con esteroides orales que se deben disminuir durante varias semanas o más. La
globulina Antirhesus también puede ser eficaz. El rituximab a dosis estándar se
utilizó con éxito para la PTI refractaria o recurrente y para AIHA. En algunos
pacientes fue necesaria una dosis extra de rituximab. En algunos pacientes se produjeron
infecciones graves posterior a la esplenectomía. Sin embargo, esto no se
observó en todos los casos. La esplenectomía es curativa de PTI o AIHA en la IDCV
y puede ser necesaria si fallan las otras líneas de tratamiento. Informes
recientes indican que la esplenectomía no aumenta la mortalidad en la IDCV si
se utiliza la sustitución adecuada de inmunoglobulina. Otros trastornos
autoinmunes en pacientes con IDCV se tratan como en pacientes inmunocompetentes.
Enfermedad granulomatosa. El tratamiento de
granulomas es empírico. Se encontró que los corticoesteroides, a dosis bajas
durante períodos largos para evitar complicaciones relacionadas con su uso,
resultan en la resolución a corto plazo en los sitios que se monitorizan de
manera fácil mediante endoscopia o imagen. Agentes ahorradores de esteroides,
tales como azatioprina, ciclosporina u otros, tienen éxito variable. El
infliximab es exitoso para los granulomas de la piel, pero se recomienda
precaución en vista del aumento del riesgo de infecciones piógenas o por micobacterias.
Enteropatía. Se debe realizar biopsia de la mucosa
intestinal en pacientes con enteritis crónica. Aunque la patología es similar a
la de la enfermedad celíaca, existen diferencias histológicas. A diferencia de
la enfermedad celíaca, la enteropatía en la IDCV no responde a la eliminación
del gluten. El reemplazo de IgG no suele mejorar la afectación
gastrointestinal. De manera común, se utilizan agentes como el ácido 5-
aminosalicílico y/o esteroides orales sin absorción como la budesonida. Los corticoesteroides
como la prednisona pueden utilizarse en dosis bajas de 10 mg/día; dosis más
altas pueden conducir a un riesgo significativo de infecciones oportunistas.
Los inmunomoduladores, como la azatioprina o la 6-mercaptopurina, se pueden
usar con seguridad ya que las dosis usadas (como para la enfermedad de Crohn)
son bajas y no parecen afectar las pruebas estándar de función de células B y
T. El infliximab se utilizó también con algún beneficio en la enteropatía
grave, aunque su eficacia puede no ser de larga duración. El sobrecrecimiento
bacteriano puede disminuir con antibióticos de amplio espectro (metronidazol,
tinidizol o ciprofloxacino). Es importante tratar la deficiencia de vitaminas
liposolubles, incluso en aquellos que no tienen enteropatía o malabsorción.
Enfermedad pulmonar intersticial. Esta
complicación en la IDCV tiene una mortalidad elevada, por lo que es importante
detectarla lo más pronto posible. Todos los pacientes deben tener al menos una
tomografía computarizada de alta resolución al diagnóstico. Los que no tienen
evidencia de enfermedad pueden monitorizarse de manera anual con espirometrías.
La frecuencia de estudios de imagen de seguimiento en ausencia de cambios
funcionales no está clara. La evidencia de enfermedad pulmonar intersticial u
otra obliga a realizar pruebas de función pulmonar que incluyen la capacidad de
difusión al menos de manera anual con imágenes de acuerdo a los cambios
funcionales.
Es importante
definir la histopatología de la enfermedad pulmonar para utilizar el
tratamiento más eficaz. No hay estudios controlados que definan el tratamiento
óptimo, pero una combinación de azatioprina y rituximab pareció ser eficaz en
sujetos con infiltrados granulomatosos/linfocitarios en un estudio abierto pequeño.
En las formas con una infiltración prominente de células T, se obtuvo éxito con
corticoesteroides, con o sin ciclosporina. El tratamiento con anticuerpos
anti-TNF se utilizó con éxito en casos aislados de enfermedad pulmonar
intersticial compleja.
Linfoproliferación. Más de 30% de los
pacientes con IDCV tiene esplenomegalia, ya sea palpable o en estudios de imagen,
aunque los síntomas de hiperesplenismo suelen ser leves. Los pacientes con
esplenomegalia aislada pueden no necesitar tratamiento. Del mismo modo, las
adenomegalias persistentes deben hacer sospechar linfoma o síndrome
linfoproliferativo autoinmune, pero no requieren tratamiento por sí solas. Los
corticoesteroides por lo general conducen a la regresión de estos fenómenos,
pero pueden reaparecer cuando se disminuyen los esteroides. Un aumento agudo de
la adenopatía o esplenomegalia obliga a una evaluación para su posible
transformación maligna.
Linfoma. Los médicos deben mantener un alto índice de sospecha
para linfoma en pacientes con IDCV. El linfoma puede ser difícil de distinguir
de la proliferación linfoide policlonal. El análisis clonal puede ser engañoso
debido a que se demuestran poblaciones linfocitarias oligoclonales en biopsias
sin considerar la histología. El tratamiento sigue los protocolos actuales para
pacientes inmunocompetentes.
Terapia con células madre. Hasta ahora, el
trasplante de médula ósea u otras formas de terapia de células madre
hematopoyéticas (HSCT) no se considera que tengan un papel importante en el
tratamiento de la IDCV, y la experiencia es limitada. Un estudio en pacientes
gravemente enfermos con IDCV mostró que la HSCT puede tener éxito, pero la
mortalidad relacionada con el procedimiento en los que recibieron HSCT fue
significativa, igual a la de los que permanecen en lista de espera. De manera reciente,
se reportó un estudio retrospectivo de 25 pacientes con IDCV que recibieron
HSCT en 14 centros alrededor del mundo. La indicación para HSCT fue malignidad
hematológica en 7 pacientes; 6 (83%) de ellos sobrevivieron. Los otros 18
pacientes tenían 1 o más de las siguientes condiciones refractarias a la
terapia convencional: citopenias autoinmunes, infecciones respiratorias o
gastrointestinales, enfermedad pulmonar intersticial/granulomatosa, y/o
enteropatía autoinmune. Sólo 33% de estos pacientes sobrevivieron. De los 12
pacientes que sobrevivieron, la mitad logró descontinuar la terapia de IgG y la
indicación de trasplante se resolvió en 11 de ellos (92%). Con la mejora de los
predictores de laboratorio, será posible en un futuro próximo hacer una mejor
evaluación del pronóstico y así trasplantar aquellos que parecen tener disminución
considerable de la supervivencia.
Consideraciones especiales
Niños
El objetivo
principal del tratamiento en niños con IDCV es disminuir la morbilidad y la
mortalidad asociadas a las infecciones recurrentes. El consenso entre los
inmunólogos pediatras es que la vigilancia clínica estrecha y la sustitución
adecuada de IgG pueden extender la esperanza de vida de estos pacientes jóvenes
para acercarse a la de la población general. La dosis óptima y el intervalo de
la inmunoglobulina de reemplazo necesarios para lograr este objetivo se
encuentran aún bajo investigación.
En un estudio
multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de 18 niños (y 25 adultos) con
deficiencias de anticuerpos, en los pacientes que recibieron 800 mg/kg de
inmunoglobulina intravenosa cada 4 semanas se redujo de manera significativa el
número y la duración de las infecciones en comparación con los que recibieron
400 mg/kg cada 4 semanas. Estos hallazgos sugieren que, en niños, como en
adultos, dosis más altas de IgG resultan en un menor número de infecciones. Se
llegó a conclusiones similares en 2 metaanálisis de la incidencia de infección
en relación con la dosificación de IGIV y SCIG.
Aunque las
preocupaciones generales respecto a la terapia de IgG afectan a adultos y niños
por igual, el volumen reducido de sangre y la función renal inmadura colocan a los
recién nacidos y los lactantes en riesgo de desequilibrios hidroelectrolíticos.
Para estos pacientes, la selección de los productos de IGIV con una mayor concentración
de proteínas, osmolaridad baja y pH neutro constituye la mejor opción. En los
niños, se requieren ajustes de dosis regulares durante períodos de crecimiento
acelerado.
Las complicaciones
en los niños pueden ser más frecuentes que en los adultos. Las infecciones
recurrentes, la inflamación crónica, las deficiencias nutricionales crónicas y las
alteraciones gastrointestinales asociadas pueden representar una amenaza para
el crecimiento óptimo en los niños. En algunos niños con IDCV puede encontrarse
hiperreactividad bronquial asociada a la sensibilización a alérgenos. Los niños
con asma que tienen otras características que sugieren IDCV deben estudiarse
para la deficiencia de anticuerpos. Aunque la IDCV no es común en pacientes con
asma, otras formas más leves de deficiencia de anticuerpos pueden requerir
terapia IgG. Como en los adultos, es importante distinguir el daño estructural
temprano y las bronquiectasias de una enfermedad pulmonar intersticial. Muchos
niños ya tienen bronquiectasias en el momento en que se diagnostican con IDCV.
En una serie de 22 niños, las bronquiectasias estaban presentes en 7 casos
(rango de edad, 2.5-15 años) y se detectaron antes del diagnóstico de IDCV en 5
niños. Se observaron resultados similares en otra cohorte pediátrica.
Para evitar daños en
los órganos, la importancia de la detección de los miembros de la familia de
niños con IDCV se destaca en un informe reciente que demostró que una
proporción considerable presentó una historia clínica con síntomas sugestivos
de inmunodeficiencia primaria o alteraciones en la inmunidad humoral como IDCV.
Embarazo. La dilución del plasma en el tercer
trimestre del embarazo resulta en una reducción moderada de la IgG sérica. Al
mismo tiempo, el feto recibe IgG materna por vía transplacentaria. Se aconseja
incrementar la dosis de reemplazo de la IgG durante este periodo y durante el
nacimiento. Las autoridades difieren en sus recomendaciones para el aumento de
la dosis, en rangos que van de 10% a 50%. Las pacientes femeninas pueden tener
la seguridad de que la SCIG se puede administrar en la pared abdominal de forma
segura durante el embarazo. De acuerdo al índice de masa corporal, se pueden
elegir sitios alternativos para su comodidad.
Viajes. Aunque muchos sitios web relacionados con la medicina del
viajero proponen recomendaciones específicas para los pacientes
inmunocomprometidos, éstas no aplican para pacientes con insuficiencia primaria
de anticuerpos que reciben terapia adecuada de reemplazo con IgG. Los pacientes
deben discutir sus planes de viaje con su médico especialista con anticipación.
La evitación de agentes infecciosos para los cuales los pacientes con IDCV son
susceptibles, tales como Giardia,
Campylobacter y Salmonella transmitidas
por el agua, deben evitarse al utilizar sólo agua limpia y evitar alimentos
crudos en países donde estos patógenos son comunes. Se recomienda precaución en
relación con los viajes a las zonas donde ciertas infecciones (por ejemplo,
meningitis meningocócica) son endémicas y la protección de IgG puede no ser
adecuada.
Apoyo. El objetivo del tratamiento es permitir a los pacientes
vivir de una manera tan normal como sea posible, y que se hagan cargo de la
enfermedad y el tratamiento. Consideraciones del estilo de vida (sueño,
ejercicio, tabaquismo, consumo de drogas, etc.) deben enfatizarse con
regularidad. Los niños deben ser alentados a jugar al aire libre con otros
niños, ir a la escuela, y participar en deportes y otras actividades
extracurriculares, en especial aquellas que promueven el ejercicio aeróbico.
Puede haber circunstancias en las que la frecuencia de infecciones o la exposición
a otros agentes irritantes puedan ser problemáticas para niños en guarderías o
en la escuela. Consideraciones similares se aplican a ciertas ocupaciones y
ambientes laborales para pacientes adultos. Las decisiones relativas a la
asistencia o el trabajo deben hacerse sobre una base de caso por caso, con la
participación de todos los involucrados. El objetivo debe ser promover la
integración social tanto como sea posible.
La participación en
grupos de apoyo (Tabla VI) proporciona información esencial relacionada con el
trabajo, la educación, el seguro, y el acceso a la atención médica experta.
Otros pacientes y familias ofrecen perspectivas y apoyo mutuo que no pueden
obtenerse del personal médico. Tales grupos pueden ayudar con los problemas
sociales, económicos, emocionales y psicológicos de la enfermedad crónica.
PRONÓSTICO
En el primer informe
del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido en 1979, la supervivencia
de los pacientes con IDCV a 12 años del diagnóstico fue de 30%. A finales de la
década de 1990, con el inicio de la terapia con inmunoglobulina intravenosa a
dosis altas, la supervivencia a 20 años del diagnóstico fue de 64% para los
varones y 67% para las mujeres, en comparación con 92% y 94% de la población
general, de manera respectiva. Desde el año 2000, ya que la dosis estándar de
reemplazo de IgG se incrementó de manera constante, cada vez más pacientes tienen
niveles normales de IgG la mayor parte de sus vidas, lo que lleva a una
supervivencia esperada global de 58% 45 años después del diagnóstico. En una
cohorte italiana, la supervivencia global fue de 35% a los 40 años. Sin
embargo, mientras que ninguno de los pacientes con cáncer sobrevivió más allá
de 35 años después del diagnóstico, los pacientes sin malignidad tuvieron una
supervivencia global de 65% a los 40 años. El pronóstico individual depende del
fenotipo clínico del paciente. Los que no tienen complicaciones tienen una
esperanza de vida casi normal. La supervivencia se ve disminuida en los
pacientes con enteropatía inexplicable, enfermedad pulmonar crónica,
linfoproliferación policlonal o citopenia.
Los datos obtenidos
en dos grandes estudios de más 4 décadas mostraron que las causas de muerte
incluyen insuficiencia respiratoria por enfermedad pulmonar crónica en
alrededor de 35%, los linfomas representan 18%, y los cánceres de otro tipo 10%
a 33%. La importancia de los cánceres distintos a los linfomas asociados a la IDCV
se confirmó aún más por las observaciones de que los adenocarcinomas
intestinales fueron la primera presentación clínica en algunos pacientes y que
en cerca de 3% de los pacientes con IDCV ocurrió más de una neoplasia primaria
distinta.
El reemplazo de IgG
es el estándar de tratamiento en la IDCV y reduce las infecciones de manera significativa.
Sin embargo, este tratamiento no ayuda a prevenir o tratar las complicaciones
no infecciosas que surgen como los aspectos más difíciles del tratamiento del
paciente. Los pacientes con IDCV que tuvieron infecciones como su única
manifestación de inmunodeficiencia tienen una buena evolución, con una
supervivencia parecida a la de controles de la misma edad. El seguimiento a
largo plazo revela que los sujetos con IDCV con complicaciones inflamatorias
tienen mayor morbilidad y mortalidad a pesar de la terapia de reemplazo de IgG.
ÁREAS DE ESTUDIO ADICIONAL
Definición
Es evidente a partir
de esta obra y otras publicaciones que aún no existe un consenso total sobre la
definición de la IDCV. Algunos grupos incluyen criterios clínicos en la
definición, sin embargo, como para otros trastornos inmunes primarios, y al
considerar las diversas manifestaciones de esta enfermedad, se concluye que el
diagnóstico de IDCV debe basarse principalmente en los criterios de
laboratorio. Es posible que los avances en las áreas de biomarcadores y
genética proporcionarán nuevo material o un nuevo enfoque para el desarrollo de
ese consenso.
Biomarcadores
El aspecto
inmunológico y la clínica en IDCV pueden cambiar de manera gradual con el
tiempo, incluso en pacientes que reciben tratamiento. Del mismo modo, la
presentación clínica y de laboratorio al momento del diagnóstico puede depender
del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas, ya que pueden surgir
complicaciones adicionales y las alteraciones inmunológicas pueden progresar
después de las manifestaciones iniciales de la enfermedad. En particular, la
función de células B podría disminuir de manera gradual o mejorar con el
tiempo. Esto se observa de forma clara en la mayoría de los pacientes con
hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, que para los 2 a 4 años
tienen valores normales de IgG. Una minoría de estos niños desarrollan una
forma de hipogammaglobulinemia indefinida persistente que puede no cumplir con
los criterios diagnósticos de IDCV. Como se señaló de forma previa, otras
formas de deficiencia de anticuerpos pueden progresar en gravedad, como sucede
en los pacientes con deficiencia selectiva de IgA que desarrollan IDCV con el
tiempo. Por lo tanto, las alteraciones inmunológicas deben evaluarse de manera periódica,
como los niveles de inmunoglobulinas y las respuestas de anticuerpos. La
evaluación de este último criterio en la mayoría de los pacientes se llevará a
cabo antes de la terapia de reemplazo de IgG y habrá que tener en cuenta el
calendario de vacunación distinto en muchos países, como la vacunación conjugada
contra S pneumoniae durante la
infancia, lo que puede complicar la evaluación de la respuesta a polisacáridos.
La posibilidad de
medir las respuestas de anticuerpos IgM e IgA, en lugar de IgG específica,
podría superar la dificultad de estudiar respuestas a la vacuna en pacientes
que ya están en tratamiento con IgG. Los niveles de IgM e IgA antineumocócico polisacárido
podrían ser útiles en la distinción entre los respondedores y no respondedores.
Dichos ensayos también podrían ayudar a estratificar los pacientes con IDCV con
respecto a la capacidad de las células B residuales para generar una respuesta
de anticuerpos y el riesgo de desarrollar infecciones invasivas. Por lo tanto,
podrían servir como marcadores de pronóstico en pacientes con IDCV. El estudio
de la inmunidad de la mucosa a nivel tisular puede mejorar la comprensión de
las alteraciones inmunológicas en pacientes con IDCV. Estos datos podrían
proporcionar marcadores adicionales de pronóstico.
La fenotipificación
de linfocitos por citometría de flujo y otros métodos parece que continuarán
revelando detalles de las poblaciones de sangre periférica que pueden tener
relevancia para la gravedad de la enfermedad, las complicaciones clínicas, y la
progresión.
TRECS y KRECS como marcadores clínicos de IDCV. TRECs y
KRECs son subproductos de recombinación del ADN nuclear creados durante la
neogénesis de células T y B. El deterioro en el desarrollo de linfocitos B o T
conduce a una reducción en la proporción de células T o B periféricas que
contienen TREC o KREC. La cuantificación por PCR de TRECs y KRECs se utiliza
para el tamizaje neonatal de inmunodeficiencia combinada grave y deficiencia de
linfocitos B (agammaglobulinemia). Además del tamizaje del recién nacido, los
TRECs y KRECs se pueden utilizar como marcadores clínicos de la gravedad y la
progresión de diversas enfermedades de inmunodeficiencia primaria.
Como se discutió de
forma previa, aunque la IDCV se considera una enfermedad con disfunción
predominante de células B, muchos individuos también exhiben anormalidades
importantes del desarrollo y la función de células T y sufren de complicaciones
relacionadas con la deficiencia de células T, como infecciones oportunistas,
enfermedades autoinmunes, y enfermedades malignas. Es un reto dibujar la línea
entre la disfunción de las células T en la IDCV y la inmunodeficiencia
combinada (CID) diagnosticada como IDCV. Por lo tanto, se desea encontrar
nuevos marcadores para clasificar mejor la IDCV y distinguirla de la CID. La
medición de TRECs y KRECs puede proporcionar marcadores clínicos útiles para
distinguir CID de IDCV. En un reporte, se analizaron TRECs y KRECs en 37
pacientes con IDCV con terapia de reemplazo de IgG. Muchos pacientes en este
estudio tuvieron infecciones oportunistas, lo que sugiere que la CID a menudo puede
ser mal diagnosticada como IDCV.
En la base del
número de copias de TREC y KREC, los pacientes se clasificaron en 4 grupos: A:
TREC(+) KREC(+), B: TREC(+) KREC(-), C: TREC (-) KREC (+), y D: TREC(-)
KREC(-). Se encontró correlación con la clasificación basada enTREC/KREC y los
síntomas clínicos en cada grupo de pacientes. Los eventos acumulados de
complicaciones (infecciones oportunistas, enfermedades autoinmunes, y
malignidades) por 10 años/paciente fueron más altas en el grupo D, seguido por
el grupo C, grupo B y grupo A. Los eventos en los grupos D y C fueron
significativamente más altos que en el grupo A. La clasificación basada en
TREC/KREC también correlacionó con el pronóstico. Un paciente en el grupo D
murió de neumonía por Pneumocystis
jirovecci, y otros 2 pacientes en el mismo grupo recibieron HSCT después de
complicaciones debidas a enfermedad linfoproliferativa relacionada con el EBV.
En contraste a los pacientes del grupo D, los pacientes del grupo A permanecieron
relativamente sanos. Una explicación es que estos pacientes albergan defectos
sólo en la diferenciación terminal de las células B, pero no en las células T.
En los pacientes del grupo B, se observaron a menudos enfermedades autoinmunes,
lo que sugiere que el balance entre las células T y B es importante en el
desarrollo de enfermedades autoinmunes en la IDCV. Los pacientes del grupo C y
D sufrieron una frecuencia elevada de infecciones oportunistas y malignidades,
lo que sugiere que estos pacientes negativos para TREC tienen déficits
funcionalmente importantes de células T. La HSCT puede considerar como un
tratamiento para “curar” a los pacientes del grupo D, como se reporta en los
casos de IDCV/CID graves, debido a que es pobre la supervivencia libre de
eventos.
Genética
La variación
genética puede estudiarse en relación a los síntomas clínicos (es decir, predominio
de infección, predominio de inflamación o predominio autoinmune), en relación a
la gravedad de la enfermedad (es decir, curso de la enfermedad, eficacia del
tratamiento), y en relación a los parámetros inmunológicos (es decir, inmunofenotipo
y/o función in vitro/in vivo). El
genoma completo o la secuenciación del exoma pueden dar información de
alteraciones genéticas causantes de enfermedades, así como de los genes o loci
modificadores de enfermedad. Se necesitarán estudios de cohortes más grandes con
secuenciación genómica y otros métodos de alto rendimiento (evaluación de las
variaciones del número de copias y SNPs) para descubrir las (posiblemente)
muchas causas de esta enfermedad y posibles dianas terapéuticas.
Tratamiento
¿Cuál es la mejor
práctica para el seguimiento de los sujetos con ICV con el tiempo? Debido a la
heterogeneidad de esta enfermedad, no existen reglas fijas, aparte de los
seguimientos regulares y el seguimiento periódico de los niveles de IgG sérica.
Paneles químicos completos y un recuento sanguíneo completo también son
importantes para detectar problemas que pueden surgir con el tiempo (véase más
arriba). Las mejores prácticas para el seguimiento de los sujetos para la
enfermedad pulmonar fueron motivo de controversia, y no hay consenso actual. La
importancia de la posible radiosensibilidad necesita estudiarse más en la IDCV.
La resonancia magnética puede representar una técnica libre de radiación fiable
para el diagnóstico y el seguimiento. También se debe prestar más atención al
diagnóstico precoz de cánceres linfoides y no linfoides. Se necesitan datos
prospectivos de cohortes grandes para definir mejor las estrategias más
eficientes y rentables.
¿Cómo es posible
individualizar el reemplazo de inmunoglobulina en términos de intervalos y
dosis? Los sistemas de salud cambian de forma rápida en respuesta a las
presiones económicas y preocupaciones sobre la calidad de la atención. El
sistema de salud es en sí un factor determinante de la evolución del paciente.
Elucidar los efectos del sistema de salud en los resultados del paciente
requiere nuevos enfoques metodológicos para identificar lo que funciona en qué
entorno y en qué condiciones. La investigación clínica personalizada presenta
nuevos retos metodológicos ya que se hace hincapié en la respuesta individual y
no en la población.
El grupo de Oxford
propuso aumentar la dosis de inmunoglobulina de 0.15 g/kg/mes cuando los
pacientes presentan una infección grave, infección persistente o 3 o más
infecciones moderadas en un año. Otros factores que contribuyen a las
infecciones deben evaluarse previo a aumentar estas dosis para un paciente
específico. Otras opciones incluyen la reducción del intervalo entre las dosis
de IgG con o sin aumento de la dosis mensual acumulada de IgG. La terapia de
reemplazo en las inmunodeficiencias primarias no es una mera transferencia
pasiva de anticuerpos de manera exclusiva para prevenir las infecciones
recurrentes, sino que también tiene un papel activo en la modulación de la
respuesta inflamatoria y regulación autoinmune por medio de las funciones de
las células B o de otros tipos de células. Por consiguiente, se necesita una
mejor comprensión de los efectos biológicos del reemplazo de IgG incluso si se
administra a dosis más bajas que las utilizadas para la enfermedad
inflamatoria.
No es posible en
este momento proporcionar datos claros de los resultados del trasplante de células
hematopoyéticas como un enfoque potencialmente curativo en pacientes con IDCV
con un mal pronóstico. Al saber que la psicoterapia de apoyo y la eficacia de
los fármacos antimicrobianos nuevos continuarán mejorando los resultados
clínicos, es difícil aconsejar a los pacientes con IDCV someterse a HSCT. La
elaboración de índices pronósticos y mejores herramientas de diagnóstico (por
ejemplo, para los defectos de células del estroma) serán de suma importancia
para la selección temprana de los pacientes adecuados y tomar mejores
decisiones en el futuro.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario
“Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra
Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias
Cruz Profesor
Dr. Daniel Cantú
Moreno Residente
1er Año
Dra. Alejandra
Macías Weinmann Profesor
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