miércoles, 8 de junio de 2016

Mediadores especializados a favor de la resolución: reguladores endógenos de infección e inflamación

La inflamación aguda es una respuesta vital a la infección que se inicia en segundos de la detección de un patógeno. Los granulocitos se reclutan de forma rápida a los sitios de infección, donde se activan y aumentan la capacidad residente del tejido infectado para matar y al final eliminar el patógeno. Estos primeros eventos en la respuesta del huésped a la infección son esenciales para la supervivencia, y varias familias de mediadores proinflamatorios los coordinan, que incluyen los mediadores lipídicos (como las prostaglandinas y los leucotrienos), las citocinas y las quimiocinas. Estos mediadores proinflamatorios tienen funciones superpuestas y distintas y, por último, inducen un aumento en la permeabilidad vascular y orquestan el reclutamiento de leucocitos. Conducen a los signos cardinales de la inflamación del tejido – es decir, calor, rubor, tumor, dolor y de manera potencial functio laesa (fig. 1).
De manera reciente, se dilucidó una nueva serie de moléculas que funcionan en la resolución de la inflamación y se nombraron como mediadores especializados a favor de la resolución (SPMs).
Muchos de estos SPMs se producen durante la respuesta inflamatoria aguda, y su estructura, biosíntesis y síntesis orgánica se revisaron de manera reciente. Por lo general, las respuestas inflamatorias agudas a patógenos son autolimitadas, y hay una apreciación creciente de que los SPMs tienen un papel antiinflamatorio y antiinfeccioso clave en la catabasis del tejido. Para la resolución eficaz de la inflamación que ocurre en los tejidos, se requiere el cese del reclutamiento de granulocitos en conjunto con el reclutamiento y la diferenciación de los macrófagos, que ayudan a limpiar las células inflamatorias y los restos del tejido para restaurar la homeostasis del tejido. Los granulocitos en el tejido experimentan apoptosis durante la resolución de la inflamación para impedir un daño secundario al tejido que ocurre por la liberación de los contenidos celulares potencialmente tóxicos. La eliminación de neutrófilos apoptóticos sugiere un cambio de fenotipo en el macrófago de pro a antiinflamatorio, que es un requisito previo para la eferocitosis de los macrófagos y la salida a través de los vasos linfáticos. La eferocitosis también conduce a una mayor producción de SPMs adicionales que indica la restauración de la integridad vascular, la regeneración y/o la reparación de los tejidos lesionados, la remisión de la fiebre por la inhibición de los mediadores pro inflamatorios lipídicos y citocinas, y el alivio del dolor inflamatorio. Juntos, los SPMs y estos eventos celulares en la resolución pueden resumirse en los cinco signos cardinales de la resolución recién reconocidos (fig 1).
En esta revisión, se dirige a las funciones de los SPMs en la inmunidad infecciosa y las enfermedades inflamatorias crónicas, con una atención especial a la forma en que los SPMs afectan a la fisiología y la patología pulmonar de estas enfermedades. Los descubrimientos recientes con respecto a los papeles antiinflamatorios, antiinfecciosos y a favor de la resolución para los SPMs señalan a sus aplicaciones potenciales en el aprovechamiento de las respuestas de resolución endógenas para nuevas estrategias terapéuticas dirigidas hacia el huésped en la inflamación estéril e infecciosa. Las funciones adicionales en estos procesos homeostáticos para mediadores no lipídicos de la resolución no se tratarán en detalle aquí, pero se revisaron de manera reciente. Los mecanismos celulares y moleculares para catabasis se determinaron ahora en múltiples sistemas de órganos y enfermedades. Aquí, se centra principalmente en la infección y la inflamación pulmonar. Las respuestas de resolución que se producen en los sitios no pulmonares de la infección y la inflamación se revisaron de manera reciente. Por último, se considera que las nuevas estrategias terapéuticas que incorporan resolventes inmunes pueden tener el potencial de combinarse con antibióticos y de mitigar el problema creciente de la resistencia a los antibióticos.
Producción de los SPMs
En respuesta a la invasión de patógenos o al daño a los tejidos, los ácidos grasos poliinsaturados se liberan de manera local a partir de los fosfolípidos de la membrana o se entregan a los sitios de inflamación por edema del tejido para su conversión posterior a mediadores especializados por células en los exudados. En cuestión de minutos, la generación de eicosanoides (es decir, prostaglandinas y cisteinil leucotrienos) a partir del metabolismo del ácido araquidónico (C20:4n-6) ayuda a dirigir los neutrófilos periféricos de la sangre a los sitios infectados. Las prostaglandinas E2 (PGE2) y PGI2 regulan el flujo sanguíneo, mientras que los leucotrienos C4 (LTC4) y LTD4 regulan la permeabilidad vascular. Además, los neutrófilos transmigran hacia gradientes quimiotácticos de LTB4. Con citocinas, quimiocinas y componentes de complemento seleccionados (es decir, C5a y C3b), estos eicosanoides inducen la entrada de neutrófilos en el tejido para deglutir y matar los patógenos invasores. En los principios de la respuesta inflamatoria aguda, los orígenes se establecen para la biosíntesis de los mediadores de la fase de resolución por medio del cambio de clase del mediador lipídico, en el que el metabolismo del ácido araquidónico cambia de la producción de leucotrienos a la producción de lipoxinas –la familia principal de mediadores a favor de la resolución. La interrupción de la formación de la lipoxina o la disponibilidad del receptor de la lipoxina retrasa la respuesta de resolución.
Como una clase, los SPMs se derivan de forma enzimática a partir de los ácidos grasos esenciales, que incluyen el ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico (EPA; C20: 5n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA; C22: 6n-3), de manera dependiente en una lipoxigenasa (LOX) (figura 2). Los SPMs son estereoselectivos, y se estableció la asignación estereoquímica completa para la mayoría de los SPMs. Las lipoxinas se forman mediante biosíntesis transcelular a través de múltiples vías distintas. Una vía involucra el derivado de leucocitos de 5-LOX y el derivado de las plaquetas 12-LOX en la vasculatura. Una segunda vía implica la conversión del ácido araquidónico por células epiteliales, eosinófilos y monocitos derivados de 15-LOX y derivados de leucocitos 5-LOX. Aunque la aspirina inhibe la producción de prostaglandinas, la acetilación de la aspirina mediada por la ciclooxigenasa 2 (COX2; también conocida como PTGS2) conduce a la conversión del ácido araquidónico a 15 (R) ácido -hidroxieicosatetraenoico (15 (R) -HETE), que puede servir como un sustrato para la conversión mediada por 5 LOX a 15-epi-lipoxinas (también conocidas como lipoxinas desencadenadas por aspirina (AT)). Cabe destacar que, en ausencia de la aspirina, también se puede producir 15 (R) -HETE por las enzimas del citocromo P450 para actuar como un sustrato para la biosíntesis transcelular 15-epi-lipoxina.
Además de las lipoxinas, la resolución exudada también contiene mediadores a favor de la resolución de derivados de ácidos grasos omega-3. Estos incluyen resolvinas, protectinas y maresinas (Fig. 2). Las resolvinas de las series E y D se derivan de manera enzimática a partir de EPA y DHA, de forma respectiva. De manera similar a 15-epi-lipoxinas, las resolvinas se generan mediante las interacciones entre las actividades de COX2 aspirina-acetilada y LOX. Por ejemplo, en la vasculatura, la síntesis transcelular de la resolvina E1 (RvE1) en la presencia de aspirina es notable para la transformación de EPA a 18(R) -hidroxi EPA (18(R) -HEPE) por COX2 aspirina-acetilado en las células endoteliales y 18 (R) -HEPE conversión a RvE1 por leucocitos 5-LOX. Hay dos grandes series de resolvinas que se derivan de DHA, principalmente las resolvinas de la serie D (RvD1-RvD 6) y sus isómeros posicionales AT (AT-RvD1-RvD 6). Los resolvinas de la serie D se generan de forma enzimática por la conversión mediada por LOX-15 de DHA a 17 (S) -HidroperoxiDHA (17 (S) -HpDHA) y la posterior transformación por 5-LOX. Para las resolvinas AT, DHA se convierte de manera inicial por COX2aspirina-acetilada a 17 (R)-HpDHA que también puede servir como un sustrato para la transformación mediada por 5 LOX a resolvinas epiméricas. Las familias adicionales de mediadores a favor de la resolución que se derivan de DHA también se identificaron en la resolución de exudados inflamatorios que muestran bioactividades de protección, es decir protectinas y maresinas. En los sitios de inflamación, 15-LOX-derivado 17 (S)-HpDHA se puede convertir en protectina D1, y 12-LOX deriva-14 (S)-HpDHA se puede convertir en maresina 1 (MAR1). La mucosa del tracto respiratorio en la salud está enriquecida con DHA 46, y 17 (S)-hidroxi-DHA y protectina D1 se generan en las vías respiratorias humanas.
Estos SPMs ejercen sus bioacciones como señales moleculares por medio de propiedades agonistas en receptores afines (figura 2). El receptor ALX de la lipoxina A4 (LXA4) (también conocido como FPR2) es un receptor acoplado a la proteína G que se une a LXA4 y 15-epi-LXA4 con una alta afinidad. Los receptores de alta afinidad también se identificaron para RvE1 (es decir, los receptores parecidos a quimioquinas como 1 (CMKLR1; también conocido como CHEMR23)), para RvD1 (es decir, el probable receptor G-proteína acoplada GPR32) y para RvD2 (es decir, la N-araquidonoil glicina en el receptor GPR18). De interés, RvD1 también puede activar ALX con una alta afinidad y es equipotente a LXA4 en la unión y la activación de este receptor. Además de RvD1, AT-RvD1 y RvD3 se unen a GPR32 con una alta afinidad. Estos SPMs muestran acciones potentes específicas a células mediadas por el receptor (Tabla 1). Las relaciones de actividad farmacológica estructural apoyan los mecanismos de transmisión de señales dependientes del receptor para los restantes SPMs; sin embargo, aún está por determinarse la identidad molecular de sus receptores afines.
Como es el caso con las lipoxinas, los defectos en estas vías SPM pueden socavar la resolución y contribuir a la inflamación crónica. La falta de la respuesta de resolución puede ocurrir como resultado de los defectos en la expresión del receptor, la síntesis enzimática, la transmisión de señales intracelulares o deficiencias nutricionales en ácidos grasos poliinsaturados esenciales. Los roles funcionales unen a estas familias estructuralmente distintas de las lipoxinas, resolvinas, protectinas y maresinas juntas como SPMs –un género de moléculas endógenas que actúan de manera farmacológica como inmunorresolventes.
Los mediadores a favor de la resolución son activos en el rango de dosis de picogramos a nanogramos, por lo que son capaces de controlar la inflamación, limitar el daño de tejidos, acortar los intervalos de resolución, promover la cicatrización y aliviar el dolor en modelos experimentales de inflamación y resolución. Estos mediadores derivados de ácidos grasos son parte de un programa de resolución más grande que incluye la proteína anexina A1, varias citocinas (por ejemplo, factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y la interleucina-10 (IL-10)), microRNAs y monóxido de carbono. También los inhibidores de cinasas dependientes de ciclina pueden promover la resolución de manera farmacológica.
Objetivos celulares de los SPMs
La contrarregulación de la respuesta inflamatoria aguda evolucionó para neutralizar y eliminar los agentes patógenos y permitir la reparación de los tejidos inflamados o lesionados. Los principales eventos celulares de resolución son el cese de la afluencia y activación de los neutrófilos, en conjunto con el reclutamiento de macrófagos, la eferocitosis y la fagocitosis de microorganismos y desechos. Como una clase de mediadores, los SPMs se definen de manera parcial por su función de superposición para limitar la acumulación de neutrófilos en los tejidos, contrarregular citocinas proinflamatorias y estimular la fagocitosis de los macrófagos (figura 3). Durante la eferocitosis, los fagocitos generan SPMs que sirven como autacoides para inhibir la activación de los neutrófilos, aumentan la expresión de las células apoptóticas del receptor 5 de las quimiocinas CC (CCR5) para la eliminación de quimioquinas y promueven la destrucción bacteriana y la eferocitosis por los macrófagos (Tabla 1). En adición a los fagocitos, las células linfoides tienen un papel vital en la defensa del huésped, expresan receptores de SPMs y pueden servir como efectores celulares para los SPMs. En esta sección, se destacan tipos seleccionados de células con funciones importantes en la resolución y la defensa del huésped que responden a los SPMs.
Neutrófilos. Es esencial para la resolución de la inflamación del tejido, evitar la entrada adicional de neutrófilos, inhibir la activación de neutrófilos en los tejidos y promover la limpieza de los neutrófilos apoptóticos. Todas estas acciones celulares están mediadas por los SPMs. De interés particular, los SPMs inician los cambios de forma de los leucocitos que limitan la migración de neutrófilos in vitro, la diapédesis in vivo y reducen la inflamación y el daño tisular. Para los neutrófilos, los SPMs tienen acciones antiinflamatorias potentes, que incluyen la disminución de la activación celular, la adhesión y la generación de especies reactivas del oxígeno y una mayor limpieza microbiana.
Macrófagos. Los macrófagos residentes en el tejido y los inflamatorios reclutados tienen papeles claves en las respuestas a la infección y la inflamación. Los SPMs aumentan las funciones de los macrófagos para eliminar los microorganismos, los restos de los tejidos y las células apoptóticas. Los SPMs en contraste con los neutrófilos, conducen a los macrófagos a cambios de forma que preparan las células para la fagocitosis de microorganismos, células apoptóticas y deshechos. Las acciones claves de los macrófagos para los SPMs incluyen el aumento de la fagocitosis y la producción de IL-10 y la disminución de la producción de citocinas proinflamatorias.
Células asesinas naturales. Las células asesinas naturales (NK) pueden ayudar a promover la resolución de una respuesta inflamatoria al inducir la apoptosis de los neutrófilos y los eosinófilos, que es un mecanismo no inflamatorio para la eliminación de células de los tejidos y tiene un papel crucial en la resolución satisfactoria de la respuesta inflamatoria. La eferocitosis de los macrófagos tisulares puede eliminar a los granulocitos apoptóticos antes de que los tejidos se expongan a sus contenidos potencialmente tóxicos. Al acelerar la apoptosis de los granulocitos, las células NK pueden limitar las respuestas inflamatorias mediadas por patógenos.
Las células NK expresan ALX, y LXA4 aumenta la apoptosis de eosinófilos y neutrófilos mediada por células NK. Las células NK también expresan CMKLR1, que es el receptor para RvE1, y la disminución de las células NK deteriora de forma notable las acciones de protección de RvE1 in vivo.
Células linfoides innatas. El grupo 2 de células linfoides innatas (ILC2s) son miembros de la familia de los leucocitos similares a los innatos. Las ILC2s no expresan receptores de antígenos de células T o células B, o marcadores de otros linajes de leucocitos, pero tienen un papel importante para la defensa del huésped contra las infecciones por helmintos. En respuesta a citocinas derivadas de epitelio, tales como IL-25, IL-33, linfopoyetina estromal tímica y prostanoides derivados de mastocitos (es decir, PGD2), las ILC2s generan citocinas tipo 2 –IL-5 e IL-13 –en una manera independiente del antígeno. De una manera similar a las células NK, las ILC2s expresan receptores para los mediadores a favor de la resolución, entre ellos LXA4 y RvE1. LXA4 y MaR1 pueden de manera potencial inhibir la liberación de ILC2 de citocinas proinflamatorias. MaR1 también promueve la liberación de anfirregulina por las ILC2s, una respuesta protectora para restaurar la homeostasis de la mucosa pulmonar después de la infección por influenza.
Linfocitos. Las células inmunes adaptativas también tienen un papel importante en la resolución de la inflamación activa. La expresión de CCR5 en células T apoptóticas, activadas actúa para secuestrar citocinas proinflamatorias y poner fin a la inflamación; un mecanismo que se incrementa por los SPMs. RvE1 disminuye la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-23 y IL-17, para amortiguar la respuesta inmune adaptativa, en particular las respuestas de células T cooperadoras 17 (TH17). Las células T reguladoras son fundamentales para controlar la proliferación y la activación de las células T efectoras. Cabe mencionar, de manera reciente se identificó a MaR1 como un potente inductor de la formación de células T reguladoras en vivo e in vitro en combinación con TGFβ. Sólo hay información limitada sobre las acciones de los SPMs en las células B, pero de forma reciente RvD1 demostró aumentar la producción de anticuerpos de células B y aumentar el número de células B productoras de anticuerpos en un modelo de ratón de vacunación contra la influenza. Estos datos emergentes sobre la regulación de la inmunidad adaptativa por los SPMs amplían su gama de acciones y sugieren un papel fundamental para estos imunorresolventes en la transición de la inflamación innata a la adaptativa.
Células epiteliales de la mucosa. En la defensa de la mucosa del huésped, los neutrófilos transmigracionales inician una explosión respiratoria y una respuesta de degranulación para patógenos invasores; sin embargo, la activación excesiva de los neutrófilos puede causar daño tisular “espectador” y contribuir a la patobiología de la enfermedad inflamatoria de la mucosa. Durante la resolución, los neutrófilos activados se eliminan de forma apical del lumen intestinal al decaer el factor acelerador (también conocido como CD55), que es una molécula antiadhesiva. Los SPMs inhiben de manera potencial la migración transepitelial de los neutrófilos y la producción de citocinas proinflamatorias por las células epiteliales. Además, los SPMs promueven la caída de la expresión del factor acelerador del deterioro en el epitelio de la mucosa, así como la expresión de la proteína peptídica que aumenta la permeabilidad bactericida antiinfecciosa y la enzima fosfatasa alcalina de desintoxicación de lipopolisacárido (LPS).
SPMs en la infección
Aunque sólo de manera reciente se descubrió el papel de los SPMs en la homeostasis tisular, ya hay un empuje para comprender las funciones de los SPMs en las infecciones. Los estudios sobre el papel de los SPMs en la modulación de las respuestas del huésped a diversas enfermedades infecciosas resaltan una nueva oportunidad terapéutica para el tratamiento dirigido al huésped en la inflamación infecciosa para completar la terapia antibiótica. Algunos ejemplos recientes se proporcionan en la TABLA 2 y las siguientes secciones, en las que se consideran las funciones de los SPMs en enfermedades bacterianas, víricas y fúngicas.
SPMs en la infección bacteriana
Neumonía. Aunque la neumonía de forma típica inicia una respuesta inflamatoria aguda autolimitada, en algunos individuos la inflamación es tan grave que conduce a hipoxemia que pone en peligro la vida, e insuficiencia respiratoria –es decir, el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)– que se discute en mayor detalle en la siguiente sección. En la neumonía inducida por Escherichia coli, el SPM LXA4 promueve la apoptosis de los neutrófilos al inducir la fosforilación del promotor de muerte asociado a BCL-2 (BAD) y reducir la expresión de la secuencia 1 de la proteína antiapoptótica de la leucemia de células mieloides (MCL1), mientras que RvE1 promueve la apoptosis de los neutrófilos mediante la activación de las caspasas. En ambos casos, la promoción de la muerte de los neutrófilos conduce a una reducción en la gravedad de la inflamación pulmonar aguda. Estos hallazgos destacan una interacción directa entre los SPMs y las vías de apoptosis en las células inmunes. Además, el RvE1 mejora la eliminación de bacterias y reduce la producción local de citocinas proinflamatorias en la neumonía por aspiración por E. coli, lo que resulta en una mayor supervivencia de los ratones.
Periodontitis. La periodontitis bacteriana es un modelo experimental bien establecido que se usó para elucidar el papel de los SPMs en el control de la infección bacteriana localizada, su daño tisular asociado y sus efectos sistémicos. La periodontitis por lo general se debe a un insulto polimicrobiano, que resulta en la generación de biopelículas, un crecimiento excesivo de las bacterias Gram-negativas residentes en la cavidad oral y la inflamación de la mucosa. Se piensa que el proceso de la enfermedad esté mediado por una respuesta inmune demasiado robusta para las bacterias, que incluye a Porphyromonas gingivalis en la infección crónica y Actinobacillus spp., en la forma localizada grave de la enfermedad. La periodontitis también lleva una implicación más generalizado para la salud humana, ya que la periodontitis localizada provoca una respuesta sistémica, un aumento de la inflamación sistémica y el riesgo de aterosclerosis acelerada.
En modelos de infección localizada de P. gingivalis, la introducción de análogos estables de lipoxinas y AT-lipoxinas resulta en una reducción del reclutamiento de neutrófilos al sitio de la infección. En un modelo de conejo de la misma infección, los conejos que sobreexpresan de manera transgénica 15-LOX, la enzima responsable de la producción de lipoxinas y protectinas, o se tratan con una formulación tópica de LXA4, tuvieron una reducción en la en la inflamación por infiltración de leucocitos en el sitio de la lesión y una reducción en la pérdida de hueso, lo que destaca un papel supresor para las lipoxinas en el control de la inflamación localizada en esta infección crónica. Además, la respuesta sistémica a la infección se atenúa, lo que resulta en una disminución de las interacciones de neutrófilos y plaquetas y limitación de la inflamación sistémica generalizada, como se indica por una reducción en biomarcadores tales como la proteína C-reactiva.
Las resolvinas también tienen un papel en la promoción de la protección contra la periodontitis bacteriana. En la periodontitis grave localizada (LAP), RvE1 suprime la generación de superóxido de los neutrófilos, la infiltración de neutrófilos y la producción de citocinas proinflamatorias, y aumenta la actividad de los macrófagos. Al menos algunas de sus acciones están mediadas por su interacción con CMKLR1, que se expresa en gran cantidad en los macrófagos y las células dendríticas (DC). En modelos de LAP, el tratamiento de animales con RvE1tópico resulta en una disminución de la inflamación localizada y sistémica y permite que el anfitrión regenere la pérdida de tejido y masa ósea. La capacidad de RvE1 para restablecer la homeostasis a nivel local del tejido procede, en parte, a su capacidad para restaurar la actividad fagocítica de los macrófagos, que se deteriora en LAP. Los análogos de lipoxina o AT-lipoxinas no tienen ningún efecto significativo sobre la actividad de los neutrófilos en LAP, lo que está en contraste con la periodontitis crónica, en la que LXA4 tiene un papel regulador, lo que destaca un mecanismo de contexto específico para los mediadores a favor de la resolución.
Enfermedad de Lyme. En una manera similar a la periodontitis, un patrón de control localizado y sistémico de la inflamación se ve en modelos de ratón de la enfermedad de Lyme. En los ratones deficientes de 5-LOX, que tienen un defecto en la producción de SPM, el desarrollo de artritis en animales infectados con Borrelia burgdorferi es similar al de los animales de tipo salvaje; sin embargo, la ausencia de lipoxinas y resolvinas deteriora la capacidad del huésped para resolver la artritis, lo que resulta en la enfermedad crónica y una falta de control de la respuesta inflamatoria sistémica crónica mucho más después de que se eliminó el agente infeccioso desencadenante.
Tuberculosis. Las funciones de protección de los SPMs en las infecciones agudas, como la neumonía, también son parte integral de la respuesta inmune del huésped al Mycobacterium tuberculosis. En esta respuesta del huésped, hay un delicado equilibrio entre los mediadores proinflamatorios, tales como PGE2 y LTB4, y mediadores a favor de la resolución, como LXA4, que puede dictar la intensidad de la inflamación mediada por el patógeno, así como la limpieza microbiana. En un modelo de ratón de la infección por M. tuberculosis, hay un aumento en los niveles tanto del LTB4 pro-inflamatorio y el LXA4 a favor de la resolución después de la infección, con niveles altos de LXA4 que persisten a lo largo de la infección crónica. En animales con deficiencia de 5-LOX (una deficiencia que conduce a producción defectuosa de leucotrienos y lipoxina), la infección por M. tuberculosis se asocia con una mayor supervivencia. La generación de lipoxina en el huésped se relaciona con la virulencia de la cepa del M. tuberculosis, lo que sugiere un papel vital para los SPMs en la modulación de las respuestas inflamatorias al huésped para M. tuberculosis. La producción excesiva de LTB4 o LXA4 puede dar lugar a respuestas aberrantes del huésped a la infección por M. tuberculosis que, de manera interesante, convergen en la expresión desregulada del TNF. Esto acentúa la importancia de ambas respuestas proinflamatorias y a favor de la resolución para la defensa del huésped y la regulación de la inflamación mediada por patógenos. Los papeles cruciales para el metabolismo del ácido araquidónico en las respuestas inmunes pueden vincularse a las diferentes tasas infecciosas observadas con variantes humanas en el locus ALOX5 (que codifica 5-LOX) y el locus LTA4H (que codifica la hidrolasa LTA4, una enzima implicada en la etapa final de la producción de LTB4), donde ambos parecen perturbar la producción de LTB4 y LXA4, así como alterar la protección que ocurre de forma natural contra la infección por M. tuberculosis. En conjunto, estos hallazgos sugieren que un enfoque combinado para la terapia de tuberculosis sería más eficaz, que incluya antibióticos para ayudar a los mecanismos endógenos a matar el microorganismo y a los SPMs a controlar la respuesta inmune del huésped.
Sepsis. La sepsis es la complicación más grave de la infección bacteriana aguda. La respuesta del huésped en la sepsis conduce a desregulación inmune sistémica difusa que progresa de forma rápida, y con frecuencia resulta en estado de choque. En la sepsis iniciada por bacterias Gram-negativas, parece que los mediadores lipídicos tienen un papel de protección y de potencial terapéutico. En ratones con sepsis después de la ligadura y punción cecal, el tratamiento con LXA4 redujo la producción de citocinas proinflamatorias, mientras que promueve de manera simultánea una reducción de la carga de bacterias Gram-negativas que mejoró la supervivencia. Las resolvinas también tienen un papel protector importante en los modelos de sepsis. RvD2 sirve como un regulador potente de la respuesta inflamatoria sistémica en la sepsis. Esta reducción de las señales proinflamatorias es una consecuencia, en parte, de la reducción de la actividad del factor nuclear - κB (NF-κB). El tratamiento de ratones sépticos con RvD2 conduce a una profunda reducción de la producción de citocinas, que incluyen IL-6, IL-10 e interferón (IFN)-α, y se reduce la infiltración de leucocitos al sitio de la infección. De interés, el control de la respuesta inflamatoria conduce a una reducción general de las cargas bacterianas, tanto en el sitio local del insulto y de manera sistémica dentro de la sangre, y una mejora de la supervivencia global de los animales. La sepsis es una enfermedad infecciosa de insulto abrumador, agravada por una respuesta inflamatoria excesivamente robusta, por lo que el tratamiento con terapias antiinflamatorias somete de manera potencial al huésped a un daño mayor. La modulación de las respuestas a favor de la resolución parece promover la amortiguación de la respuesta inflamatoria al tiempo que permite una adecuada y posiblemente mejorada, limpieza de la infección bacteriana. La capacidad para eliminar la fuente de infección al mismo tiempo que limita la respuesta inmune proporciona un paradigma terapéutico atractivo para esta enfermedad de carga sustancial de la salud.
La demanda biológica de una respuesta robusta inicial contra una agresión bacteriana se yuxtapone a la necesidad de controlar las respuestas inflamatorias prolongadas y las respuestas demasiadas exuberantes que son dañinas de manera potencial, lo que eleva el desafío potencial para el uso terapéutico de mediadores a favor de la resolución. Por ejemplo, en un modelo de neumosepsis, el tratamiento precoz con LXA4 parece limitar la respuesta inmune al disminuir la infiltración de leucocitos, reducir la limpieza de bacterias y empeorar la tasa de supervivencia. Por el contrario, en el mismo modelo, el tratamiento posterior con LXA4 tuvo efectos positivos, al permitir la limpieza adecuada de la infección, pero con amortiguación de la respuesta inmunitaria prolongada y patológica, y, por lo tanto, mejorar la supervivencia. En el futuro, serán importantes las consideraciones del momento oportuno y la dosis y el uso concomitante de los antibióticos para el desarrollo de estrategias terapéuticas de SPM en la sepsis.
En general, en la infección bacteriana, los SPMs tienen un potencial terapéutico significativo, y la investigación en curso se centra en sus mecanismos antiinfecciosos y estrategias de dosis y el momento óptimo para aprovechar sus acciones beneficiosas. En los modelos con animales, el aumento de la resolución también parece reducir las dosis necesarias de los antibióticos en la limpieza de las infecciones bacterianas. Dada la crisis mundial de resistencia emergente a los antibióticos, las terapias que podrían reducir el uso de antibióticos proporcionan una alternativa atractiva en la búsqueda del desarrollo de enfoques terapéuticos antimicrobianos nuevos y mejorados.
SPMs en las infecciones virales
Influenza. También los patógenos virales parecen interactuar con el huésped de una manera que es modificable por factores a favor de la resolución. Los virus de influenza son un modelo muy adecuado para entender el papel de los mediadores de la resolución y los mecanismos en las infecciones virales, ya que diferentes cepas del virus provocan respuestas y resultados inmunes variados del huésped. En los estudios que comparan cepas más virulentas del virus de la influenza a cepas menos virulentas, los mediadores a favor de la resolución correlacionan de manera inversa con la actividad biológica del virus. Las cepas más virulentas de la gripe conducen a la supresión de las lipoxinas, que se asocia con difusión viral mejorada. La protectina D1 tiene un papel fundamental y múltiple en la regulación de la patogenicidad viral. Cepas más virulentas de la gripe, como H5N1, disminuyen la expresión de los niveles de protectina D1, y la patogenicidad de diversos aislados correlaciona de manera inversa con los niveles de protección. Además de albergar las respuestas inflamatorias, la protectina D1 tiene acciones antivirales directas contra la influenza; tanto la protectina D1 y su isómero protectina DX (que está formada por LOX mediada por doble oxigenación) interfieren con el ARN viral con maquinaria de exportación nuclear, que limita la replicación viral. El tratamiento de ratones infectados con protectina D1 mejora la supervivencia (figura 4), incluso cuando se administra hasta 48 horas después de la infección, en un momento en el cual las terapias antivirales actuales ya no son eficaces de manera significativa.
Virus sincitial respiratorio. La infección por el virus sincitial respiratorio (RSV) resulta en una bronquiolitis que se conduce por macrófagos activados de forma clásica y se resuelve de manera eventual por macrófagos activados de forma alternativa. La promoción de estos dos destinos alternativos de macrófagos parece relacionarse con el RSV inducido por la COX-2 y acciones protectoras mediadas por LXA4 y RvE1. Las respuestas del huésped al RSV de nuevo resaltan las funciones para los SPMs y lípidos mediadores de cambio de clase en el control inicial y la limpieza eventual de la infección.
Virus herpes simplex. La infección ocular del virus del herpes simple (HSV) representa otro ejemplo en el que el control local del virus resulta en una respuesta inflamatoria robusta, con consecuencias a largo plazo de la inflamación crónica que persiste después de la desaparición del virus, e incluye la posibilidad de una ceguera eventual por queratitis estromal. En los animales con el HSV, la administración tópica de RvE1 resulta en una afluencia reducida de células efectoras T CD4+ (células TH1 y células TH17) y neutrófilos, una producción reducida de citocinas proinflamatorias, que incluye IFNγ e IL-6, aumento de los niveles de la citocina antiinflamatoria IL-10 y disminución de factores proangiogénicos. En general, RvE1 disminuyó de manera significativa la queratitis estromal. Se mostraron resultados similares para la protectina D1, lo que ilustra los beneficios terapéuticos potenciales del control de los SPM de la inflamación mediada por el patógeno para reducir las lesiones en los tejidos.
La interacción del sistema inmune del huésped con insultos infecciosos del virus representa una nueva oportunidad para la explotación de los SPMs. Encontrar el equilibrio delicado entre la necesidad de una respuesta inmune suficiente a la infección clara y la rápida amortiguación de la respuesta para evitar daños al huésped es un objetivo muy adecuado para los SPMs, y se necesita más investigación para identificar oportunidades para la optimización de este equilibrio en la enfermedad infecciosa viral humana.
SPMs en las infecciones parasitarias
Las respuestas a las infecciones parasitarias también parecen comprometer a los SPMs en la defensa del huésped. Con Toxoplasma gondii, hay una respuesta robusta de DC con producción de IL-12. Las lipoxinas se generan in vivo durante la toxoplasmosis y actúan en un mecanismo autacoide sobre las DCs por medio de ALX lo que conduce a la reducción de la expresión de CCR5 y la producción disminuida de la IL-12. En los modelos animales, la deficiencia de 5-LOX resulta en la producción de significativamente más IL-2 e IFNγ en comparación con los animales de tipo salvaje, así como la encefalitis grave y la mortalidad incrementada, todos los cuales se pueden revertir mediante la administración de análogos de la LXA4. Se sugieren papeles protectores similares para las lipoxinas para otros parásitos intracelulares y extracelulares, que incluyen Angiostrongylus costaricensis, Plasmodium spp. y Trypanosoma cruzi.
Interacciones patógeno-huésped para la biosíntesis de SPM
La generación de los SPMs no siempre puede ser beneficiosa para el huésped. Como se discutió de forma previa en las infecciones por M. tuberculosis, los modelos experimentales que favorecen en gran manera la generación de lipoxinas más que de leucotrienos pueden tener efectos perjudiciales sobre la limpieza del patógeno. Si se dan de forma temprana en grandes cantidades de manera farmacológica, la regulación de SPM de la respuesta inmune mediada por el patógeno puede afectar la limpieza microbiana. Además, ahora hay ejemplos identificados de patógenos selectos que usan la producción local de SPM como una estrategia de evasión inmune y supervivencia. T. gondii es capaz de generar componentes de vías biosintéticas de SPM, lo que resulta en una colaboración local con las células del huésped para aumentar la producción de lipoxina con la consecuencia de una respuesta inmune amortiguada a T. gondii. El reclutamiento de neutrófilos, linfocitos y eosinófilos en el lugar de la infección se disminuye por este mecanismo. Además de T. gondii, la bacteria oportunista Pseudomonas aeruginosa puede expresar un LOX secretado que puede aumentar la producción de SPM en el medio local para modular la defensa del huésped. Del mismo modo, Candida albicans puede biosintetizar RvE1 que limita la infiltración de neutrófilos mediada por IL-8 en el huésped, lo que permite la colonización. Estos ejemplos ilustran el equilibrio delicado entre el patógeno y el huésped en la producción de SPM y el control de las respuestas inmunes del huésped.
SPMs en las enfermedades inflamatorias crónicas
La inflamación no infecciosa es una causa común y con frecuencia devastadora de enfermedad humana. La mayoría de las terapias actuales se basan en la mitigación de la respuesta inmune inapropiada mediante el uso de medicamentos antiinflamatorios, todos los cuales tienen efectos secundarios significativos indeseables, que incluyen aumento de la susceptibilidad del huésped a la infección. A pesar de que los papeles de SPM se investigaron en muchas enfermedades inflamatorias (Tabla 3), a continuación, se centra en el papel de los SPMs en la inflamación del pulmón al resaltar los datos de modelos preclínicos con animales.
Asma e inflamación alérgica. El asma es una enfermedad de inflamación excesiva de las vías aéreas e hiperreactividad inducida por factores desencadenantes irritantes y, de manera posterior, impulsada por una multitud de factores, que incluyen el tráfico de neutrófilos, eosinófilos y en muchos casos la generación de respuestas inflamatorias tipo 2. El asma grave es poco sensible a las terapias existentes, y se caracteriza por un aumento del estrés oxidativo y la disminución de la producción de lipoxina en las vías respiratorias. De manera reciente, el aumento del estrés oxidativo en el asma no controlada se ligó a la disminución de los niveles de lipoxina por medio de un incremento compensatorio en la actividad epóxido hidrolasa soluble. Como consecuencia de la actividad de epóxido hidrolasa soluble, se redujeron los niveles del ácido 14,15- epoxieicosatrienoico, lo cual afectó de manera negativa a la producción de lipoxina, al proporcionar un mecanismo bioquímico para insultos oxidativos para interrumpir los programas de resolución del pulmón. Los niveles bajos de SPM en pacientes con asma grave parecen tener la consecuencia funcional de inflamación crónica e hiperreactividad de las vías respiratorias debida a la LXA4, que debilita la broncoprovocación mediada por leucotrienos en los seres humanos; y en ratones los análogos estables de LXA4 bloquean la hiperreactividad de las vías respiratorias, la metaplasia mucosa y la inflamación pulmonar tipo 2, y aceleran la resolución de la respuesta inflamatoria.
RvE1 tiene efectos protectores en modelos preclínicos de inflamación pulmonar alérgica; disminuye el reclutamiento de eosinófilos, la producción de citocinas tipo 2 y la hiperreactividad de las vías respiratorias. RvE1 se dirige a las células NK en modelos de ratón de asma mediante el receptor RvE1 CMKLR1, que promueve la migración de las células NK y la citotoxicidad. Con la eliminación de las células NK, la función a favor de la resolución de RvE1 se deteriora de manera parcial. En la inflamación alérgica, RvE1 aumenta la formación de lipoxina, lo que sugiere la posibilidad de efectos redundantes de la vía para limitar la inflamación crónica. RvE1 inhibe la liberación de IL-6, IL-23 y IL-17, de ese modo amortigua el desarrollo y la activación de las células TH17. De manera similar a RvE1, las lipoxinas pueden inhibir la producción de IL-17, pero no inhiben a IL-23, lo que es un indicativo de convergencia, pero no de superposición de las vías de transmisión de señales. Es de destacar que, como se mencionó de forma previa, RvE1 y LXA4 también comprometen a distintos receptores, llamados CMKLR1 y ALX, de manera respectiva. RvD1 actúa de manera complementaria, al promover de manera similar la resolución de la acumulación tisular de eosinófilos y las respuestas proinflamatorias con una acción dirigida a los macrófagos para mejorar la fagocitosis y la limpieza del alérgeno. Del mismo modo, la protectina D1 demostró promover la resolución de la respuesta inflamatoria pulmonar y bloquear la hiperreactividad de las vías respiratorias. De interés, la protectina D1 regula la IL-5 y la IL-13 pero no los niveles de la IL-4, lo que sugiere que es probable que las ILC2s sean un objetivo celular principal para la protectina D1en lugar de células TH2. Es notable que los niveles de protectina D1 estén disminuidos en los condensados de aire exhalado durante la exacerbación del asma.
De manera reciente, las neuronas sensoriales de pulmón se identificaron como los primeros inductores de la activación de las ILC2 en la inflamación pulmonar tipo 2. Estas neuronas activadas expresan canales transitorios del receptor potencial (TRP), que pueden servir como blancos del SPM. Es de destacar que los modelos de ratón sugieren un papel para RvD1, RvE1, neuroprotectina D1 (NPD1) y MaR1 para atenuar el dolor mediante la inhibición de los canales TRP. Debido a que los SPMs actúan en estos receptores del dolor en el sistema nervioso y en las vías inflamatorias, estos hallazgos sugieren que la regulación de la activación de las neuronas sensoriales podría ser un mecanismo crucial de los SPM tanto para inhibir el dolor como la inflamación pulmonar. En conjunto, estos resultados destacan una red integrada de mediadores a favor de la resolución de la inflamación y el asma alérgica y sugieren varios objetivos terapéuticos potenciales.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es una enfermedad inflamatoria pulmonar provocada más a menudo por el humo del cigarrillo y propagada mediante respuestas proinflamatorias de mala adaptación y prolongadas, que predisponen al huésped a infecciones recurrentes. Los mediadores lipídicos proinflamatorios, que incluyen a los leucotrienos, se observan en niveles elevados en pacientes con COPD. Aún no se determinan los papeles para los SPMs en estos individuos. Además de LXA4, el reactante de fase aguda amiloide sérico A (SAA) también puede interactuar con ALX, y se incrementa en las exacerbaciones de la COPD, que son causadas principalmente por infecciones de las vías respiratorias virales y bacterianas. En las exacerbaciones agudas de la COPD, los niveles de SAA son más de 2 veces más altos que LXA4. En contraste con LXA4, cuando SAA involucra a ALX, se desencadena una respuesta proinflamatoria, impulsada por los neutrófilos. Aunque la inflamación mediada por SAA es resistente a los glucocorticoides, se puede regular por la dosificación farmacológica de lipoxinas, lo que sugiere un nuevo enfoque terapéutico para la inflamación de pulmón resistente a los esteroides.
El papel de las resolvinas en la COPD es un tema de investigación activa. La exposición al humo del cigarrillo resulta en el desarrollo clásico de macrófagos activados, que producen una respuesta proinflamatoria. Los macrófagos activados de manera alternativa, o M2, también desempeñan un papel en la limpieza de las partículas inhaladas y la represión de la respuesta inicial al humo del cigarrillo. El RvD1 polariza a los macrófagos expuestos al humo del cigarrillo hacia la vía M2, lo que resulta en fagocitosis mejorada, así como un aumento de la producción de IL-10. RvE1 también actúa sobre los macrófagos activados por el humo de cigarrillo, al reducir la producción de superóxido y limitar la inflamación. La capacidad de las resolvinas para polarizar la población de macrófagos hacia el fenotipo M2 sugiere un nuevo mecanismo para el control de SPM en esta enfermedad inflamatoria crónica.
Fibrosis quística. La fibrosis quística es un trastorno genético con múltiples defectos en los órganos causado por una sola mutación. Los pacientes con fibrosis quística tienen secreciones viscosas de las vías respiratorias, infecciones recurrentes de las vías respiratorias y una respuesta inmune muy exuberante, que resulta en el deterioro de la función pulmonar. El análisis del modificador genético sugiere que los pacientes con fibrosis quística que llevan un polimorfismo en PTGS2 (que codifica la COX2) que conduce a producción reducida de mediadores proinflamatorios tienen un estado clínico mejorado. La elaboración de perfiles de mediadores lipídicos en las vías respiratorias de los pacientes con fibrosis quística mostró que los niveles de lipoxina pueden ser más bajos en estos pacientes en comparación con los sujetos saludables de control. Más aún, los pacientes con fibrosis quística que tenían niveles detectables de RvE1 en las vías respiratorias, mostraron una función pulmonar mejorada en comparación con los pacientes sin ningún RvE1 detectable. Además, en modelos animales de fibrosis quística, la administración de lipoxina suprime la infiltración de neutrófilos y reduce la carga bacteriana, lo que resulta en una reducción global de la gravedad de la enfermedad.
Enfermedad pulmonar fibrótica. Múltiples exposiciones pulmonares dañinas tienen un punto final unificador en el desarrollo de extensas cicatrices del tejido, que resultan en un mal intercambio de gases, movimiento del aire y fallecimiento del huésped. Estas enfermedades pulmonares fibróticas pueden estar mediadas por una respuesta inflamatoria mal controlada que desencadena una respuesta fibrótica en un intento de mala adaptación de curar el parénquima pulmonar dañado. Estas enfermedades representan una carga humana devastadora, ya que existen muy pocos tratamientos para retardar o revertir este proceso fibrótico. Los mediadores a favor de la resolución podrían representar una nueva estrategia en un arsenal escaso. La bleomicina es un agente quimioterapéutico importante, pero conlleva un riesgo conocido de fibrosis pulmonar. El tratamiento con LXA4 o 15-epi-LXA4 resulta en una atenuación de la fibrosis pulmonar en los animales expuestos a la bleomicina mediante la reducción de la citocina profibrótica TGFβ, así como un aumento en la prevalencia de los macrófagos M2, que resulta en la disminución de la matriz fibrosa y mejora de la función pulmonar. En los seres humanos, la enfermedad pulmonar de esclerodermia se caracteriza por inflamación pulmonar idiopática progresiva y fibrosis y, de interés, los pacientes con enfermedad pulmonar esclerodermia producen una cantidad insuficiente de mediadores a favor de la resolución, en comparación con sus homólogos proinflamatorios.
Síndrome de dificultad respiratoria aguda. El ARDS es una enfermedad prevalente con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Se caracteriza por una respuesta inflamatoria excesivamente robusta a la infección (por ejemplo, neumonía y sepsis) o una lesión que llena los alvéolos con edema y pus, lo que resulta en insuficiencia respiratoria que pone en peligro la vida. Se hicieron muchos intentos fallidos para elegir como blanco de manera terapéutica una vía inflamatoria para limitar esta respuesta muy exuberante del huésped. En contraste con estas estrategias antiinflamatorias, una estrategia terapéutica a favor de la resolución dirigida para aprovechar los mecanismos a favor de la resolución del huésped muestra sistemas de modelos preclínicos prometedores. Al utilizar un modelo estéril del ARDS de aspiración de ácido gástrico, un importante factor de riesgo clínico para ARDS, varios SPMs, como LXA4, 15-epi-LXA4, RvE1, RvD1 y MaR1, demostraron ser eficaces como agentes farmacológicos para limitar la inflamación pulmonar aguda y lesiones, y la aceleración de catabasis del tejido pulmonar. Debido a que los SPMs involucran vías endógenas de resolución, estos mediadores tienen el potencial tanto de disminuir la inflamación mediada por el patógeno como mejorar la defensa del huésped, lo que distingue los SPMs de agentes inmunosupresores. La inflamación temprana en ARDS es mediada por las interacciones de plaquetas y neutrófilos, y esta interacción puede dar lugar a la producción de lipoxinas transcelulares o del miembro más reciente descubierto de la familia SPM, MaR1. El tratamiento con MaR1 protege a los órganos y limita la extensión de la inflamación pulmonar. Además, el momento de la producción de MaR1 parece ser específico y regulado, al igual que la producción de RvD1. En conjunto, estos resultados resaltan el papel potencial que los SPMs podrían tener en la disminución de la gravedad y la duración del ARDS y, en general, los datos apoyan un enfoque a favor de la resolución orientado como una nueva estrategia terapéutica para esta condición devastadora que se encuentra actualmente sin tratamiento médico disponible.
Aplicación a humanos
A medida que crece el impulso de estas vías naturales de resolución para nuevas estrategias terapéuticas racionales para enfermedades de inflamación aguda y crónica, es esencial aclarar los papeles de SPMs en la defensa del huésped humano y en la regulación de la inflamación mediada por patógenos. Como se discutió de forma previa, los datos preclínicos de infección bacteriana señalan papeles claves y cruciales para los mediadores lipídicos, en particular los SPMs, en la regulación de las respuestas del huésped a la infección con el potencial para las intervenciones dirigidas por SPM en el huésped para disminuir los requerimientos de antibióticos. Además, para las respuestas del huésped viral, los SPMs disminuyen la gravedad de la gripe y las infecciones por HSV. Varias líneas de evidencia sugieren la desregulación de las vías de SPM en varias enfermedades humanas.
Los ensayos clínicos con análogos de SPM que resisten la inactivación metabólica se encuentran todavía en fases tempranas. Un estudio reciente de niños con eccema infantil comparó un análogo estable tópico de LXA4 (15- (R/S) metil-LXA4) con el enfoque clínico actual de los corticoesteroides tópicos (de manera específica, mometasona). El 15- (R/S) metil-LXA4 se toleró bien y controló los síntomas clínicos de la enfermedad y con la misma eficacia que los esteroides tópicos. Este ensayo es el primero en informar de un tratamiento exitoso con un SPM en los seres humanos. Por otra parte, para las enfermedades alérgicas, LXA4 inhalado disminuye la broncoprovocación iniciada por LTC4 en pacientes con asma. Varios ensayos clínicos que utilizan una formulación tópica de un análogo de RvE1 para enfermedades oculares también están en marcha (NCT 01639846, 01675570 NCT, NCT 00799552 y NCT02329743).
Conclusión
Las respuestas del huésped a la infección natural provocan tanto una respuesta inflamatoria aguda como su resolución. La contrarregulación de la inflamación mediada por el patógeno es un proceso activo con eventos celulares y bioquímicos específicos que se regulan de manera estricta en la salud. Con la identificación de varias familias de mediadores endógenos a favor de la resolución, sus propiedades antiinflamatorias potentes ahora se determinan. A diferencia de los agentes inmunodepresores, estos mediadores endógenos a favor de la resolución por lo general muestran acciones de protección en la defensa del huésped, que incluyen acciones antimicrobianas directas. Todavía hay mucho por hacer para comprender mejor la intersección de estas nuevas vías endógenas en el control de la inflamación mediada por patógenos y la diversidad de sus mecanismos de la patogénesis microbiana. La presencia abundante de los SPMs en la leche materna humana sana sugiere acciones de protección importantes para estos mediadores. De forma clínica, las infecciones agudas se tratan principalmente con antibióticos con los enfoques actuales que carecen de una terapia dirigida al huésped. En vista de la amenaza actual grave de los patógenos emergentes, en particular, los que muestran resistencia a los antibióticos, se necesita el desarrollo de terapias para aumentar los mecanismos antiinfecciosos del huésped. Los miembros de este nuevo género creciente de los SPMs o sus análogos estables bioactivos representan candidatos potenciales para aprovechar los mecanismos antiinflamatorios endógenos a favor de la resolución para limitar la inflamación exuberante excesiva mediada por los patógenos en las futuras estrategias terapéuticas.

  • Maria C. Basil
  • Bruce D. Levy.
  • Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. N
    ature Reviews Immunology
     
    16,
     
    51–67
     
     
    doi:10.1038/nri.2015.4

    Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC,Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL,Monterrey, México

    Dra. med. Sandra Nora González Díaz          Jefe y Profesor
    Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez          Profesor
    Dra. Patricia Monge Ortega                          Residente 2° Año

    Dra. Alejandra Macías Weinmann                 Profesor

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