INTRODUCCIÓN
El Aspergillus es un hongo ubicuo
que causa una variedad de síndromes clínicos. Aunque la exposición a conidias
de Aspergillus por inhalación es
común, sólo una minoría de las personas expuestas desarrollará la enfermedad
pulmonar. Las características clínicas, el curso y el pronóstico para las
infecciones por Aspergillus dependen
en gran medida del grado de compromiso inmunitario del huésped, aunque hay un
reconocimiento creciente de la importancia que desempeña la genética. La
interacción entre el patógeno y la disfunción inmune del huésped determinan qué
síndrome clínico es más propenso a desarrollarse.
En un extremo del espectro, la aspergilosis invasiva (IA) afecta
principalmente a pacientes con defectos graves en la función inmune, como
aquellos con trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o receptores de
trasplante de órgano sólido, y los pacientes que reciben quimioterapia o que
toman corticoides. La aspergilosis pulmonar crónica (CPA) se presenta de una
manera más indolente, que suele afectar a los pacientes con enfermedad pulmonar
subyacente, con o sin un sutil compromiso inmunológico generalizado. De manera
reciente se redescubrió la bronquitis por Aspergillus
en los pacientes con fibrosis quística (CF), y bronquiectasias en especial, así
como en los receptores de trasplante de pulmón y los ventilados en las unidades
de terapia intensiva. Por último, una respuesta alérgica al inhalar Aspergillus resulta en la aspergilosis
alérgica broncopulmonar (ABPA) y asma grave por la sensibilización a los
hongos.
El Aspergillus fumigatus es la
especie más común implicada en todos los síndromes pulmonares, aunque también
el Aspergillus flavus es la causa más
común de varias formas de rinosinusitis alérgica, aspergilosis posoperatoria y
queratitis micótica. El Aspergillus
terreus es una causa común de la IA en algunas instituciones y es
resistente a la anfotericina B. El Aspergillus
niger es una causa ocasional de IA o bronquitis por Aspergillus, pero también es el colonizador más común del tracto
respiratorio.
De manera reciente, se hicieron varios avances para comprender el espectro
clínico de la infección por Aspergillus,
con una capacidad diagnóstica mejorada. En esta revisión, se presentan los
síndromes clínicos de la enfermedad pulmonar causada por Aspergillus y se discuten los temas más importantes para su
tratamiento.
ASPERGILOSIS INVASIVA
La aspergilosis invasiva implica
la invasión del tejido pulmonar por hifas como se demuestra en la histología.
La presentación clínica es relativamente rápida, y va desde unos días a unas
pocas semanas. Se estudió de manera amplia en el huésped neutropénico; sin embargo,
cada vez es más reconocida en pacientes sin neutropenia.
Huésped neutropénico
El factor de riesgo
clásico para la IA es la neutropenia, y la probabilidad de IA se correlaciona
con su duración y profundidad. Las plaquetas también pueden ser importantes en
la defensa contra la IA, y la trombocitopenia tiende a ser paralela a la neutropenia.
La angioinvasión está involucrada con la patogénesis en huéspedes neutropénicos
y es responsable de la mayor frecuencia de diseminación hacia otros órganos,
como la piel, el cerebro o los ojos (figura 2). Los pacientes
sometidos a HSCT alogénico y pacientes con neutropenia prolongada después de la
quimioterapia están en mayor riesgo de ser afectados por una IA. Se revisó de
manera amplia la IA en pacientes con neutropenia.
Huésped no neutropénico
La IA se presenta en una
amplia gama de huéspedes no neutropénicos. El factor de riesgo unificador más
común es el uso de corticoesteroides, a menudo antes de su ingreso en el
hospital. Se reconoce a la IA en los receptores de trasplantes de órganos
sólidos (en particular los receptores de trasplante de pulmón y
corazón-pulmón), pacientes con SIDA, EPOC, los pacientes gravemente enfermos de
la unidad de cuidados intensivos (UCI), los pacientes con insuficiencia
hepática y aquellos con enfermedad granulomatosa crónica. En estos huéspedes,
en contraste con los pacientes con neutropenia, la angioinvasión no es una
característica común (figura 2). La fiebre es poco común, y los síntomas están
a menudo ausentes hasta tarde en el curso. La evolución en el tiempo por lo
general refleja la inmunosupresión neta. Muchos casos son relativamente
indolentes y la condición progresa en el transcurso de semanas en lugar de
días. La falta de angioinvasión en las imágenes se asoció a un curso clínico
más prolongado y el diagnóstico retrasado en pacientes con trasplante cardíaco.
En consecuencia, a menudo el diagnóstico no se detecta por los síntomas y
las imágenes no específicas. Por ejemplo, más de la mitad de los pacientes con
cirrosis hepática y IA se diagnosticaron post mortem. La IA
es el diagnóstico equivocado más común relacionado con infección en la autopsia
en pacientes de UCI.
Receptores de trasplante de pulmón
La aspergilosis es la
infección fúngica más común en los receptores de trasplante de pulmón. En un
estudio reciente de sobrevida de los receptores de trasplante de órgano sólido,
la IA representó 44% de todas las infecciones fúngicas en pacientes con
trasplante de pulmón, que es mucho mayor que lo observado en otros trasplantes
de órganos sólidos, con excepción de los trasplantes de corazón. La
enfermedad traqueobronquial es la manifestación más temprana y más común, por
lo general, se diagnostica cuando se notan ulceraciones o seudomembranas en la broncoscopía
de seguimiento o en la broncoscopía diagnóstica para síntomas tales como
fiebre, tos y sibilancias. La enfermedad pulmonar invasiva tiende a ocurrir más
tarde y después del trasplante, y puede asociarse con diseminación a otros
órganos.
La profilaxis consiste en
anfotericina inhalada o voriconazol o itraconazol oral y se emplea de manera habitual
en los pacientes de trasplante de pulmón con factores de riesgo para el
desarrollo de la IA. El factor más importante es la colonización previa al
trasplante o postrasplante; este último fue un factor independiente de la
mortalidad en un estudio retrospectivo. Otros factores de riesgo son la
inducción con alemtuzumab o timoglobulina, trasplante sólo pulmonar, infección
por citomegalovirus, hipogammaglobulinemia y el rechazo al uso de un anticuerpo
monoclonal. En un estudio de pacientes con fibrosis quística sometidos
a trasplante, un cultivo intraoperatorio positivo se asoció con un riesgo
cuatro veces mayor de IA.
El paciente crítico
La IA se describe cada
vez más en la UCI, lleva una mortalidad hospitalaria alta y se asocia con
costos significativos. La mayoría de los pacientes con IA en la UCI
no tienen neutropenia y tienen factores de riesgo no específicos, como la EPOC,
el uso de esteroides, múltiples regímenes de antibióticos previos,
insuficiencia renal o hepática y diabetes. Muchos de los casos siguen a un episodio
de sepsis, probablemente debido a la llamada “inmunoparálisis”. El uso
generalizado de esteroides por exacerbaciones de la EPOC puede contribuir al
aumento de la tasa de IA. En un estudio multicéntrico de los EE.UU. que excluía
a los pacientes con los factores de riesgo clásicos, 77% de los pacientes
gravemente enfermos con IA recibió dosis altas de esteroides durante su
hospitalización. De manera reciente, se reportaron casos que ocurren después de
la infección grave con H1N1 y después del uso de oxigenación por membrana
extracorpórea. En algunos casos, las IA de los pacientes ingresados
en la UCI se atribuyó a la contaminación por Aspergillus en los filtros de aire. Con mejor cuidado de
soporte que prolongue la supervivencia en pacientes en estado crítico, es
probable que la incidencia de la IA aumente.
El diagnóstico de la IA
en la UCI no es sencillo y se puede retrasar por varios días debido a la falta
de sospecha clínica. Las imágenes por lo general no son específicas, muestran
la consolidación, los infiltrados en parches, la cavitación o los nódulos, y
puede ser complicado por la coexistencia de hallazgos como atelectasias,
derrame pleural o síndrome de distrés respiratorio del adulto. La participación
traqueobronquial está presente en un subconjunto de pacientes, y rara vez puede
estar presente sin enfermedad parenquimatosa. La broncoscopía puede revelar la
presencia de seudomembranas.
Huésped sano
Se reportaron casos de IA
en huéspedes normales después de una extensa exposición ambiental a las esporas
de Aspergillus, en forma de heno
mohoso, virutas de corteza de árbol, estar a punto del ahogamiento o la
inhalación de polvo en una fábrica de setas. Arendrup et al reportaron dos
casos de IA que se produjeron en 1 día de trabajo de jardinería que implican
trabajar con corteza de árbol, aunque los síntomas pueden retrasarse una semana
o dos. La fuente de infección puede estar húmeda o visiblemente mohosa. La
imagen es la de una neumonía intersticial grave o una imagen de tipo miliar aunque
puede desarrollarse la cavitación. Esta presentación clínica puede confundirse
con la alveolitis alérgica extrínseca (AAE), que conduce a un tratamiento
inadecuado con esteroides que resulta en el deterioro clínico.
Métodos diagnósticos
Aunque se acumula
experiencia con las pruebas de diagnóstico, tales como el cultivo de hongos,
galactomanan (GM) o PCR en pacientes con neutropenia, existe menos evidencia en
huéspedes no neutropénicos. Las muestras respiratorias son mejores que las de
sangre para todas las pruebas, excepto ß-D-glucano. Hay varios estudios que
documentan la utilidad del GM en el lavado broncoalveolar (BAL) y PCR para el
diagnóstico de la aspergilosis en pacientes con trasplante de pulmón. La
sensibilidad del GM varía de 60% a 93%, de acuerdo al valor de corte utilizado,
mientras que la PCR para A. fumigatus
específica y panfúngica tuvieron una sensibilidad de 85% y 100%, de manera respectiva.
Ambas pruebas tienen una mejor sensibilidad que la de la microscopía directa y
el cultivo de hongos, que es por lo general menor de 50%. El GM en el BAL también
puede ser útil como factor pronóstico, y un índice ≥2.0 se asoció con un peor
pronóstico en los pacientes que no eran neutropénicos. Por el contrario, el GM en
suero pero no en el BAL ayudó a predecir el pronóstico en pacientes con HSCT.
La PCR en esputo puede ser útil; hay pocos datos sobre el GM en esputo. Entre
los pacientes gravemente enfermos con EPOC, GM en el BAL en un corte de 0.8 fue
más sensible que el cultivo de hongos o GM en suero para el diagnóstico de IA.
La evidencia sugiere que GM en el BAL puede tener una sensibilidad
comparable tanto en pacientes no neutropénicos como en pacientes con
neutropenia, mientras que el GM en suero parece ser menos sensible. La
realización de más de una prueba (cultivo de hongos, GM y PCR) puede aumentar
la sensibilidad sin comprometer la especificidad. Como los pacientes
gravemente enfermos se someten por lo común a métodos de diagnóstico invasivos
como BAL, un problema frecuente es la interpretación de un cultivo positivo de Aspergillus o de una prueba de GM. Más
de una prueba positiva suele ser una indicación de la enfermedad, mientras que
dos pruebas negativas de muestras respiratorias casi siempre lo descartan. En
un estudio de cohortes de pacientes críticamente enfermos con aislamiento de Aspergillus, 83 de 172 pacientes se clasificaron
con IA definitiva o probable. Por lo tanto, el aislamiento de Aspergillus en la UCI debe ser seguido
por otras investigaciones, como una tomografía computarizada de tórax, y la
evaluación de riesgos. El uso de un algoritmo clínico puede ayudar a distinguir
entre la colonización y la enfermedad. Mientras que la IA es a menudo no
específica de manera radiológica, son distintivos nódulos, cavitación y áreas en
la base pleural de aparente infarto. Ciertamente, el valor predictivo positivo
del aislamiento de Aspergillus es
mayor en cuanto más inmunocomprometidos están los pacientes.
Tratamiento
El voriconazol es el
agente antifúngico de elección para el tratamiento de la IA de acuerdo con casi
todas las directrices debido a un beneficio significativo de mortalidad, que se
mantiene en múltiples estudios retrospectivos de la vida real. Aunque
la mayor parte de los datos en los estudios prospectivos son de pacientes con
neoplasias hematológicas o HSCT, también se considera que es el fármaco de
elección en la población no neutropénica. La presencia de múltiples
comorbilidades, como la insuficiencia renal en pacientes de UCI complica el uso
de voriconazol y anfotericina B, mientras que la insuficiencia hepática hace al
voriconazol una opción menos atractiva. La formulación intravenosa de
voriconazol contiene ciclodextrina que se acumula en pacientes con
insuficiencia renal, pero debido a que el resultado en IA es mucho mejor con
voriconazol, muchas autoridades usan el voriconazol de todos modos. La
caspofungina y la micafungina ofrecen una alternativa para algunos pacientes. Los
niveles de voriconazol se deben observar de
manera temprana después de comenzar la terapia y es esencial una
verificación cuidadosa de las interacciones entre los medicamentos. La duración
del tratamiento para la IA en el paciente que no es neutropénico es de manera típica
de un mínimo de 12 semanas, con sujeción a repetir un escaneo por CT que
documente la resolución de las lesiones, y de acuerdo al grado de
inmunosupresión actual.
ASPERGILOSIS PULMONAR
CRÓNICA
La CPA sólo de manera
reciente se reconoció como una carga significativa para la salud global y su
incidencia apreciada. Se asocia con una significativa morbilidad y
mortalidad y la estrategia de tratamiento óptimo no está bien definida. Debido
a la frecuencia de recaída, el tratamiento es a menudo a largo plazo o de por
vida y por lo tanto puede limitarse por los efectos secundarios intolerables o
al desarrollar resistencia.
La CPA casi siempre
afecta a los pacientes con algún tipo de patología respiratoria subyacente que
da lugar a la formación de una cavidad o bulla. A nivel mundial, el factor
predisponente más común para la CPA es la tuberculosis tratada de forma previa.
Otras asociaciones incluyen la infección por micobacterias atípicas, EPOC,
bronquiectasias, sarcoidosis, cáncer de pulmón con tratamiento previo, ABPA y
neumotórax. Muchos pacientes tienen más de una condición subyacente.
La proporción de
pacientes con CPA con tuberculosis previa varía de 15.3% en Manchester, Reino
Unido a 93% en Corea. La persistencia de cavidades pulmonares en la radiografía
de tórax 6 meses después del tratamiento exitoso de la TB fue de 21% en los
mineros de oro de Sudáfrica y 23.3% en un estudio norteamericano. Los aspergilomas
se detectaron en 14% de los pacientes tratados por TB y un año después el esputo
se convirtió en negativo y a los 4 años en 22%, mientras que las precipitinas
para Aspergillus estaban positivas en
25% después de un año, según un estudio anterior del Reino Unido. Estas
tasas son una subestimación, ya que al utilizar tomografías computarizadas se
mostraron tasas de cavitación residuales de más de 30%, y la cavitación después
de TB resistente a los múltiples fármacos puede ser aún más alta. Con
esta información, el modelo previsto de la prevalencia mundial de la CPA, como
consecuencia de la tuberculosis es de 1,2 millones de personas.
En la mayoría de los
entornos de bajos recursos, la CPA puede ser poco reconocida como una
complicación de la tuberculosis tratada de forma previa, y algunos de estos
pacientes pueden ser mal diagnosticados al tener una recurrencia de la
tuberculosis, las dos condiciones tienen síntomas muy similares. En un estudio
realizado en Uganda, más de la mitad de los pacientes continuaron con uno o más
síntomas crónicos tales como fatiga, falta de aire, dolor en el pecho y tos, un
promedio de 44 meses después del tratamiento exitoso de la tuberculosis, y esto
fue cierto para los pacientes positivos para el VIH y los pacientes negativos para
el VIH. De manera curiosa, la disnea se reportó con mayor frecuencia
por los pacientes que vivían en las viviendas tradicionales de paja que en los
que vivían en los edificios modernos, lo que sugiere la exposición a hongos.
Además, existe una fuerte
asociación entre la infección por micobacterias no tuberculosas (NTM) y CPA. En
una encuesta de un área de baja prevalencia de TB (Manchester, Reino Unido),
una NTM previa era tan común como la tuberculosis previa. La NTM
puede preceder o presentarse de manera simultánea con la CPA. La razón de esta
asociación no está clara, pero es probable que la condición pulmonar subyacente
predisponga a la infección por ambos patógenos y, además el daño del parénquima
pulmonar causado por la aspergilosis (cavidades, bronquiectasias) aumenta la
susceptibilidad a la infección por NTM y viceversa. Una serie de casos de
pacientes con bronquiectasias subyacentes mostró que los pacientes con
infección por NTM eran más propensos a tener una serología positiva para Aspergillus que los pacientes sin NTM.
Las especies habituales de los informes de casos y series de casos de NTM y CPA
son Mycobacterium avium, M. xenopi, M.
kansasii y M. malmoense. La
relación clínica habitual es la falta de respuesta o el deterioro clínico o
radiológico durante el tratamiento de la NTM. El tratamiento de la coinfección
es difícil debido a los cursos prolongados requeridos, las interacciones de los
medicamentos y el perfil de la frecuencia alta de efectos secundarios
negativos. En estos casos, a menudo se elige tratar primero la condición que se
cree que contribuye más a los síntomas del paciente.
La aspergilosis complicó
a 2% de los pacientes con sarcoidosis en una clínica especializada en los
EE.UU., según la radiología, sin serología de IgG para Aspergillus. Todos los pacientes tenían la enfermedad en etapa 4 en
las imágenes, que se caracteriza principalmente por la participación del lóbulo
superior, fibrosis significativa y cavitación. La mayoría de las series de
casos describen los malos resultados, lo que probablemente refleja la etapa
avanzada de la sarcoidosis cuando se diagnostica la CPA, y la necesidad del uso
continuo de esteroides. Aunque la hemoptisis es rara en la sarcoidosis, es
probable que la aspergilosis sea la causa más común.
Presentación clínica y formas de la enfermedad
Los pacientes con CPA
suelen ser de una edad media, con mayor frecuencia varones, y se presentan con
síntomas constitucionales (pérdida de peso, malestar general, sudoración,
anorexia), tos productiva crónica, falta de aire, dolor en el pecho y
ocasionalmente hemoptisis. Esto último indica la presencia de un aspergiloma.
Los hallazgos radiológicos incluyen cavidades pulmonares con o sin un aspergiloma,
infiltrados, nódulos y diversos grados de fibrosis de pulmón o pleural. La
prueba diagnóstica es la IgG específica para Aspergillus (o precipitinas) apoyada por la evidencia de Aspergillus en cultivo de esputo o PCR,
o biopsia/aspiración.
Entre los pacientes con
CPA, se reconocen diferentes patrones de presentación y la evolución en el
tiempo. Estos patrones se ven afectados por respuesta del huésped, que puede
ser modulada por diversos factores genéticos posibles y por inmunosupresión en
ese momento.
Los sujetos con algún
grado de inmunosupresión (por ejemplo, el SIDA, el tratamiento con
corticosteroides, diabetes mellitus, alcoholismo) pueden presentar un
desarrollo más rápido de los síntomas (es decir, semanas en lugar de meses), y
con un patrón radiológico de nódulos, consolidación con o sin una cavidad de
aislamiento con paredes delgadas, y una evolución más rápida de la enfermedad
con el tiempo. Este patrón se denomina aspergilosis invasiva subaguda (SAIA) o
aspergilosis pulmonar necrosante crónica.
Otro
patrón más común es el de la evolución lenta de las cavidades pulmonares
simples o múltiples, por lo general con paredes gruesas y con o sin un
aspergiloma, y con la fibrosis pleural concomitante. Esta forma se denomina
aspergilosis pulmonar cavitaria crónica (CCPA) y aparece en pacientes que no
están inmunocomprometidos de manera abierta (figura 3). A pesar de la ausencia
de compromiso inmunológico, se relacionan defectos sutiles como polimorfismos
de lectina de unión a manosa, defectos del surfactante, polimorfismo en el
factor de crecimiento transformante β o deficiencia de
interferón con la patogénesis de esta forma de CPA. La evolución radiológica en
el transcurso del tiempo es lenta y puede tardar varios años, y puede confundirse
de manera inicial con otras enfermedades como la tuberculosis (figura 4). En
algunos casos de CCPA, en especial si no se trata, se puede desarrollar con el
tiempo fibrosis pulmonar extensa, unilateral de manera característica, y puede
involucrar todo el pulmón (figura 3). Estos pacientes se clasifican como
aspergilosis pulmonar fibrosante crónica.
Estas tres formas de CPA
no son entidades separadas y una puede evolucionar a la otra con el tiempo. Por
ejemplo, la CCPA puede evolucionar a SAIA con inmunosupresión en curso (por
ejemplo, dosis altas de esteroides) y la SAIA de manera eventual puede
evolucionar hacia CCPA con la terapia antifúngica.
Aspergiloma
Los aspergilomas son
conglomerados redondeados de hifas fúngicas, fibrina, moco y residuos celulares
que surgen en las cavidades pulmonares, como una manifestación tardía de la
CPA. El riesgo de desarrollar un aspergiloma en una cavidad de >2 cm de
diámetro es de 15-20%. Si hay una lesión solitaria, estable durante meses con o
sin síntomas mínimos, se diagnostica un aspergiloma simple (figura 3). Por el
contrario, los “aspergilomas complejos” son en realidad CCPA, y se debe tratar
como tal, es decir, por vías médicas, si es posible. La complicación más grave
del aspergiloma es la hemoptisis, que tiene el potencial de ser mortal. La
probabilidad de desarrollar resistencia a los azoles en la terapia puede ser
mayor si está presente un aspergiloma.
Nódulos por Aspergillus
Los nódulos por Aspergillus son por lo general hallazgos
incidentales en la TC y su principal importancia clínica se encuentra en su
similitud con las lesiones malignas (figura 3). Como resultado, el diagnóstico
de un nódulo de Aspergillus se hace por
lo general después de la biopsia de escisión. No está claro si el tratamiento
está indicado si son asintomáticos; es apropiado el seguimiento serial con TC de
dosis bajas/limitadas.
Tratamiento
Con frecuencia se
complica el tratamiento de los pacientes con CPA por la presencia de
comorbilidades, como la EPOC avanzada que conduce a la reducción de la reserva
del pulmón, y coinfecciones tales como NTM. Un deterioro significativo en el
estado de salud puede observarse al inicio del estudio. Los objetivos del tratamiento
son aliviar los síntomas, prevenir o limitar la hemoptisis y prevenir la
formación de fibrosis. Debido a la cronicidad de la infección, el beneficio
clínico no se aprecia hasta después de varias semanas en el curso del
tratamiento. Además, los antifúngicos pueden conducir a la recurrencia o la
exacerbación. Se necesita un enfoque multidisciplinario que involucre a los
especialistas en enfermedades infecciosas y neumólogos, cirujanos torácicos,
enfermeras y fisioterapeutas.
Los azoles son la opción
inicial de tratamiento. El itraconazol es por lo general la primera opción
debido a su costo, seguido por voriconazol y posaconazol. Varias series de
casos mostraron tasas de respuesta >50% para el itraconazol y el voriconazol.
De manera reciente, se encontró que el posaconazol también es eficaz, e incluye
una proporción de pacientes que fracasaron con otros azoles. En un
estudio longitudinal de tratamiento con azoles que evaluó el estado de salud
mediante el Cuestionario Respiratorio de San Jorge, aproximadamente 40% de los
pacientes mejoraron en 3 meses, y esta proporción aumentó a los 6 meses y 12
meses a cerca de 50%. Entre los pacientes que permanecieron con el
mismo antifúngico durante un año, los resultados fueron ligeramente mejores con
posaconazol, seguido por voriconazol. Hubo una mayor proporción de pacientes
que reportaron un deterioro con el itraconazol, pero esto se puede atribuir a
los efectos secundarios.
Un enfoque diferente
puede ser necesario para diferentes formas de CPA. En un estudio prospectivo
del uso de voriconazol durante 6-12 meses, los pacientes con SAIA y CCPA
demostraron diferentes respuestas al tratamiento. Aunque la respuesta clínica
fue similar, se observó una mejoría radiológica total o parcial en 41% de los
pacientes con CCPA y de 79% de los pacientes con SAIA, y la respuesta
serológica fue más común en la SAIA. Cadranel et al especularon que esto puede
explicarse por el carácter más invasivo de la SAIA que hace que los organismos
fúngicos se expongan con más facilidad a los antifúngicos, mientras que en la CCPA
los hongos están presentes dentro de las paredes de la cavidad donde los
antifúngicos pueden no ser capaces de penetrar. Por lo tanto, los pacientes con
SAIA pueden requerir un tiempo más corto de tratamiento en comparación con los
de CCPA. Por el contrario, Tsubura mostró que el itraconazol puede lograr la
concentración adecuada dentro de los aspergilomas. Si se interrumpe el
tratamiento, es común la recaída en la CCPA. El tratamiento óptimo
de los pacientes que desarrollaron una fibrosis significativa (aspergilosis
pulmonar fibrosante crónica) no está definido, pero los antifúngicos
probablemente se deben continuar de manera indefinida para evitar un mayor daño
en los pulmones.
Para la mayoría de los
pacientes con CPA, por lo general se necesita una administración prolongada, y
los efectos secundarios pueden llegar a ser una limitación importante en el
tratamiento. Los azoles pueden resultar en toxicidad hepática y neuropatía, el
itraconazol puede causa edema periférico, hipertensión e insuficiencia cardíaca,
y el voriconazol puede asociarse con fotosensibilidad. Si el uso de voriconazol
se continúa a largo plazo a pesar de la presencia de una erupción cutánea,
pueden desarrollarse lesiones precancerosas. El posaconazol es una opción para
los pacientes con intolerancia o en los que fallan el itraconazol o el voriconazol. Hasta ahora estaba disponible como
una suspensión líquida; sin embargo, ya está disponible una formulación de
comprimido y muestra una mejor farmacocinética que permite la administración
una vez al día sin restricciones con los alimentos.
El desarrollo de
resistencia es una complicación importante de la terapia antifúngica
prolongada. Esto no es fácil de apreciar ya que la sensibilidad del cultivo es
relativamente baja; por lo tanto, las sensibilidades a menudo no están
disponibles. Sin embargo, 50% de los pacientes tuvieron evidencia de
resistencia detectada por métodos moleculares de muestras respiratorias. Se
esperaría que los pacientes portadores de cepas resistentes respondieran mal a
la terapia antifúngica y las tasas altas de mala respuesta al tratamiento
pueden explicarse por la resistencia no detectada. El uso de métodos
moleculares para detectar mutaciones de resistencia a partir de muestras respiratorias
puede utilizarse en el futuro para guiar las decisiones de la terapia.
Para los pacientes en los
que falla o son intolerantes a la terapia con azoles, se puede utilizar el
tratamiento intravenoso con equinocandinas o anfotericina B. Se encontró que la
micafungina es tan eficaz como el voriconazol en un estudio que se realizó en
Japón. De manera típica, se usa en un periodo de 3 a 4 semanas, y se
puede repetir según la respuesta clínica. Se puede utilizar una terapia de
mantenimiento con un azol entre dichos periodos. La inhalación de anfotericina
B no se recomienda ya que no existen datos sobre la eficacia y puede causar
broncoespasmo. El interferón proporcionó beneficios en los pacientes con
respuestas inmunes mediadas por interferón cuando fracasó el tratamiento con
azol.
Los aspergilomas simples
o complejos con enfermedad localizada pueden tratarse de manera quirúrgica en
pacientes con una reserva respiratoria adecuada, aunque ésta es una opción en
una minoría de los casos. Los resultados quirúrgicos son mejores con un
aspergiloma simple que con el complicado. El procedimiento más común que se
realiza es la lobectomía. Se puede indicar un enfoque toracoscópico
para algunos pacientes, y puede conducir a una hospitalización reducida; sin
embargo, puede ser necesario convertirla en una toracotomía completa debido a
adherencias intrapleurales.
Aunque no se estudió, la
terapia antifúngica preoperatoria y postoperatoria se emplea de manera habitual
en el aspergiloma simple. El fundamento es para evitar la propagación de
organismos fúngicos en la cavidad pleural durante el procedimiento, lo cual,
puede resultar en un empiema por Aspergillus.
Si se observa un derrame del contenido de la cavidad, se recomienda un curso
postoperatorio de hasta 12 semanas. Además, se puede utilizar el lavado pleural
con anfotericina B o taurolidina al 2%, aunque la eficacia no está comprobada.
La taurolidina resultó ser activa in
vitro contra todos los Aspergillus
aislados de los pacientes que se sometieron a una cirugía para los
aspergilomas, y se utiliza para la descontaminación pleural durante la cirugía.
El riesgo de recurrencia es de aproximadamente 25%, probablemente debido
a una combinación de la enfermedad pulmonar subyacente y la predisposición
genética.
Por desgracia, la recaída
es común en la CPA después de que se dejan de usar los antifúngicos, en especial
en aquellos con más de un lóbulo afectado. Por lo tanto, la
supresión a largo plazo en lugar de curar es la meta en la CPA. Las tasas altas
de mortalidad se describen en un análisis retrospectivo, 27% murió durante un
seguimiento promedio de 30 meses de duración, mientras que una mortalidad de
alrededor de 50% a los 5 años se reportó en otro estudio. El peso
corporal bajo resultó ser un factor importante para predecir la mortalidad en
ambos estudios.
ASPERGILOSIS TRAQUEOBRONQUIAL
La bronquitis por Aspergillus puede ser la responsable de
un subgrupo de pacientes inmunocompetentes con evidencia de Aspergillus (ya sea microbiológica o
serológica), pero sin la enfermedad del parénquima pulmonar. Estos pacientes
tienen por lo general un historial de infecciones pulmonares recurrentes que se
tratan sin éxito con antibióticos y el aislamiento repetido de Aspergillus en el esputo o PCR positivo.
Se puede observar una buena respuesta a los antifúngicos, pero puede ser
seguido por una recaída. En algunos pacientes, la broncoscopía muestra una
invasión localizada de hifas. La aspergilosis traqueobronquial en los
receptores de trasplante de pulmón y en pacientes de UCI se menciona tal como
en esta revisión en otros lugares.
ENFERMEDAD ALÉRGICA POR ASPERGILLUS
Papel en el asma y la fibrosis
quística
La aspergilosis está
implicada en la exacerbación del asma, y se detectó un aumento de las
concentraciones de esporas de Aspergillus
en el aire interior de una muestra de los hogares de los pacientes con
empeoramiento de los síntomas del asma. Aunque, normalmente los
conidios fúngicos inhalados se eliminan de las vías respiratorias, la
eliminación defectuosa en los pacientes con asma y CF permite la germinación de
los conidios de hifas, lo cual, induce a la producción de citocinas
proinflamatorias que son las responsables del desarrollo de los síntomas.
La ABPA es la forma más
común de micosis broncopulmonar alérgica, aunque, otros hongos pueden causar el
síndrome. La hipersensibilidad a Aspergillus
se refleja en los niveles elevados de IgE específica al Aspergillus o mediante una prueba cutánea positiva a Aspergillus. Se manifiesta como un asma
mal controlada, y otros síntomas son hemoptisis, fiebre, malestar general y
expectoración de tapones mucosos. Aunque se reconoce con frecuencia baja, es
importante diagnosticar esta condición, ya que puede conducir a un daño
permanente a los pulmones por medio del desarrollo de bronquiectasias si no se
trata.
De manera reciente, los
criterios diagnósticos y de clasificación se revisaron por el grupo de trabaja de
ABPA que complica al asma de la Sociedad Internacional de Micología Humana y
Animal (figura 5). Una IgE específica a Aspergilus
se utiliza como prueba de detección; una IgE total >1,000 UI/mL se utiliza
entonces como un criterio de diagnóstico para la ABPA en el asma. No hay
consenso en cuanto a los valores de corte para las pruebas serológicas de
diagnóstico; Agarwal et al de manera reciente propusieron valores de corte para
la IgE total, la IgE específica a Aspergillus
y el recuento de eosinófilos de acuerdo al análisis de una población con ABPA
en el asma en la India. Los valores de corte pueden diferir en la ABPA en el
asma complicada o la CF; Baxter et al de manera reciente propusieron cortes
para los pacientes con CF. Un subgrupo de pacientes con asma grave no podrá
cumplir con los criterios para ABPA, pero todavía puede beneficiarse de un
tratamiento antifúngico y se clasifican como asma grave con sensibilización de
hongos. Los hallazgos radiológicos en la ABPA incluyen infiltrados
transitorios, nódulos, tapones de moco y bronquiectasias centrales. El
engrosamiento pleural, la fibrosis y el aspergiloma pueden desarrollarse como
ABPA y puede complicarse por la CPA.
El tratamiento de la ABPA
tiene como objetivo prevenir la bronquiectasia progresiva, así como la fibrosis
de pulmón en los que se desarrollará CPA. Los corticoesteroides se utilizan en
diferentes regímenes, y se disminuyen durante varias semanas o meses. Como la
disminución en el uso de esteroides puede conducir a un regreso de síntomas,
los azoles se utilizan en pacientes con exacerbaciones frecuentes con el fin de
disminuir la carga fúngica y la dependencia de esteroides. Aunque la evidencia
no es muy fuerte, se asocian los antifúngicos con la mejora de la función
pulmonar y los marcadores serológicos. La experiencia actual es con
itraconazol, aunque los otros azoles también son eficaces. El papel de los
esteroides inhalados no está claro en la ABPA, excepto en el control del asma.
La anfotericina B nebulizada se utiliza en la ABPA que complica la fibrosis
quística. Por último, el omalizumab es un anticuerpo monoclonal anti-IgE que se
utiliza con éxito en algunos pacientes con ABPA y CF.
Alveolitis alérgica extrínseca
Los casos de EAA causados
por Aspergillus se reportan después
de la exposición al heno mohoso, en los panaderos, los trabajadores de malta y
después de la entrada en pozos excavados. Como se mencionó de forma previa, el
diagnóstico diferencial puede incluir IA que requiere un tratamiento
antifúngico. La misma exposición puede resultar ya sea para EAA o IA en
diferentes personas. Es posible que la exposición masiva de esporas pueda
resultar con más facilidad en la infección en lugar de una respuesta alérgica,
o que ambas entidades puedan coexistir.
COLONIZACIÓN
El aislamiento de Aspergillus de muestras respiratorias
inferiores sin evidencia de la enfermedad por Aspergillus se define como colonización. La distinción entre colonización
y enfermedad se basa en el criterio clínico, aunque una señal más fuerte en una
PCR cuantitativa puede indicar enfermedad en lugar de colonización. El riesgo
de desarrollar la enfermedad clínica posterior a la colonización depende del
grado de compromiso inmune del huésped. Por ejemplo, los receptores de
trasplante de pulmón colonizados con Aspergillus
en el periodo pretrasplante o en el primer año postrasplante tienen una
incidencia alta del desarrollo eventual de IA y se les debe ofrecer profilaxis
con azoles o anfotericina B inhalada.
CONCLUSIONES
Los diversos síndromes
clínicos causados por Aspergillus
pueden verse como un espectro continuo de la enfermedad cuyas manifestaciones se
definen por la interacción entre el patógeno y el huésped. Una forma
de la enfermedad clínica puede evolucionar a otra con el tiempo y en función
del grado de compromiso inmune del huésped. Se necesita más investigación con
el fin de caracterizar mejor el alcance y la patogénesis de la enfermedad por Aspergillus infecciosa, alérgica y
saprófita.
Centro Regional de
Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario
“Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora
González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate
Hernández Profesor
Dra. Patricia Monge
Ortega Residente
1er Año
Dra. Alejandra Macías
Weinmann Profesor
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