miércoles, 10 de diciembre de 2014

Inicio y persistencia de los pacientes con inmunoterapia con alérgenos

Introducción
La rinitis alérgica (RA) es una de las condiciones crónicas más comunes que se observan en la práctica ambulatoria. Afecta entre 10% a 30% de los adultos y hasta 40% de los niños en los EUA. El tratamiento de la RA de forma típica incluye farmacoterapia con antihistamínicos orales e intranasales, descongestivos, y esteroides intranasales. La inmunoterapia alérgica (AIT) se recomienda para los pacientes que se mantienen sintomáticos a pesar del medicamento antialérgico y evitar el alérgeno y para aquellos que experimentan reacciones adversas con otros tratamientos.
La AIT provee tratamiento efectivo para la RA, al aliviar los síntomas y disminuir el uso de medicamentos. La AIT es la única terapia que afecta la historia natural de la enfermedad y los estudios sugieren un enlace entre la AIT y la prevención del asma y el desarrollo de nuevas sensibilizaciones en algunos pacientes para las formas subcutánea y sublingual. Los beneficios adicionales al costo se demostraron para la AIT por medio de una revisión de la información económica de la salud que evalúa 5 estudios de EUA y 10 europeos con RA que indica que la AIT provee ahorros marcados, de $96 a $5,465 dólares por paciente de forma anual.
La inmunoterapia subcutánea (SCIT) es el abordaje más común para la AIT en los USA. La SCIT involucra la inyección cada vez más grande de cantidades de alérgenos en el consultorio médico o algún otro complejo equipado para tratar las reacciones de la inmunoterapia. La dosificación de forma típica ocurre 1 a 2 veces por semana en un periodo de 3 a 6 meses, seguida de una dosis mensual por aproximadamente 3 a 5 años. Los posibles efectos secundarios de la SCIT van de reacciones leves en el sitio de la inyección a la anafilaxia. Una nueva modalidad introducida de forma reciente, la inmunoterapia sublingual (SLIT; actualmente no aprobada en los USA), disminuye la necesidad de las visitas frecuentes al consultorio médico y permite la administración en casa. Actualmente en los USA, la SLIT requiere administración diaria de gotas de alérgenos. Los efectos adversos reportados de la SLIT incluyen reacciones locales y quejas gastrointestinales leves; las reaccione sistémicas son raras.
Un periodo de tratamiento de 3 a 5 años con AIT se cree es suficiente para alcanzar y mantener un beneficio clínico adecuado. La decisión de iniciar la AIT requiere un compromiso a largo plazo por los pacientes. Está bien documentado que muchos factores influyen en si los pacientes completan el curso recomendado de tratamiento, que incluyen los factores asociados a los pacientes como la edad, problemas de salud concurrentes, y cambios de residencia y factores asociados a la inmunoterapia como costo, inconveniencia, falta de efectividad y efectos secundarios.
El grado en el que la AIT se inicia por recomendación médica y el grado en que los pacientes cumplen con lo recomendado no están bien documentados, aunque estudios previos reportan tasas de persistencia de 40% a 70% para SCIT y 74% a 88% para SLIT.
Para explorar el inicio y la persistencia con la AIT, se realizó una revisión retrospectiva de expedientes para determinar la proporción de pacientes con RA que iniciaron AIT de acuerdo a la recomendación médica y la proporción de los pacientes que persistieron con la AIT durante el curso recomendado.
Métodos
Después de obtener una aprobación institucional, se realizó una revisión de expedientes electrónicos para todos los pacientes que recibieron cuidados en una práctica ambulatoria de alergia y asma en Pennsylvania que tuvieran documentación de una recomendación para AIT por sus médicos de enero de 2005 a junio de 2011. Los pacientes con diagnóstico de RA y registro de haberles recomendado inmunoterapia al paciente/padres y que asistieron a consulta por lo menos 3 años fueron elegibles para el estudio. Se excluyeron los pacientes que recibieron IT desde 2005 para insectos.
La SCIT estuvo disponible como una opción de tratamiento en la práctica desde 1989, y la SLIT se volvió disponible como una opción de tratamiento en 2005, el cual en consecuencia se seleccionó como el primer año de estudio. La SCIT se empezó a usar con extractos para SCIT aprobados por la FDA fabricados por Greer (Lenoir, North Carolina). Las gotas para SLIT se empezaron a usar con extractos aprobados por la FDA para inyección subcutánea fuera de la etiqueta de forma sublingual. El programa de computación NextGen ambulatory EHR, un registro electrónico de salud (EHR) ambulatorio certificado que provee expedientes electrónicos de pacientes se usó para identificar a los pacientes elegibles. Next Gen se diseñó para asegurar la documentación completa y adecuada que incluye el tratamiento de la enfermedad y el rastreo electrónico de la prescripción. El programa EHR se integra con NexGen para obtener información clínica y demográfica consistente, en tiempo real.
El registro electrónico de la información de salud de los pacientes a los que se aconsejó iniciar SCIT o SLIT se usó para caracterizar a la población y determinar la persistencia con la terapia sobre el curso recomendado del tratamiento. Este estudio investigó los factores clínicos asociados con la decisión de los pacientes para iniciar la AIT, la modalidad de AIT seleccionada después de la discusión con el proveedor para iniciar la AIT (SCIT o SLIT), y la persistencia en el tratamiento con IT.
Las variables extraídas del EHR son la información del tratamiento, la demografía del paciente (edad, género, raza), las comorbilidades (asma, eccema, sinusitis aguda, sinusitis crónica, conjuntivitis alérgica) y la experiencia adversa de anafilaxia. La información del tratamiento consistió en la fecha en que se aconsejó la AIT, la fecha en que se inició la AIT, el tipo de AIT seleccionada, las fechas en que se resurtió la AIT, los medicamentos para alergia u otros medicamentos que se tomaron, la sensibilidad a los alérgenos antes de la AIT detectados por pruebas cutáneas por escarificación, y los medicamentos para el asma (si aplica). Para un paciente dado, el EHR contiene un resultado codificado como positivo o negativo si se realizó la prueba de sensibilidad alérgica; de lo contrario, el paciente se codificó como “no pruebas en la base de datos”. Debido a que un paciente se puede haber probado en múltiples ocasiones para evaluar la sensibilización alérgica, todos los resultados de pruebas de un paciente dado se resumieron en el periodo antes de la fecha en que se le aconsejó empezar la IT. Estos datos estuvieron disponibles para todos los pacientes sin importar su elección de iniciar o no la AIT. Los EHR se encuestaron para determinar los casos documentados de anafilaxia para SCIT o SLIT
La revisión de los gráficos de nivel de expedientes se realizó para una muestra al azar de pacientes para determinar la causalidad de la interrupción (si es que se documentó). Se accedió a una proporción de expedientes de cada grupo (SCIT y SLIT) para la práctica de determinar la causalidad de la interrupción de la IT. Los formatos de AIT y otros formatos de gráficos de pacientes que interrumpieron se revisaron para la información de la interrupción.
Análisis de la información
La comparación de la demografía de los pacientes y sus características clínicas entre las modalidades se realizó con χ2 y la prueba de t de manera separada para los pacientes que eligieron iniciar la AIT versus aquellos que declinaron el inicio de la AIT, para los pacientes con IT, aquellos que eligieron la modalidad SCIT versus aquellos que escogieron SLIT. Los análisis de los subgrupos que examinaron los pacientes con asma también se realizaron para explorar las diferencias potenciales en las características clínicas y demográficas y en la persistencia y la interrupción de los pacientes con asma que iniciaron la AIT.
El cumplimiento del tiempo de tratamiento recomendado de 3 a 5 años (es decir, la persistencia) se determinó por las fechas del resurtido de los extractos de alérgenos. El nivel del tiempo del paciente en la terapia se calculó como el último resurtido del frasco menos la fecha del primer tratamiento más 3 a 6 meses (periodo basado en la aprobación del seguro del paciente de 3 a 6 meses de tratamiento al momento del resurtido). Los pacientes se clasificaron de acuerdo al tiempo en tratamiento así como haber completado el tratamiento, interrumpir el tratamiento o continuar el tratamiento al final del estudio. Los pacientes que completaron el tratamiento recibieron la AIT por lo menos 3 años. Los pacientes que recibieron la AIT por menos de 3 años, con el último resurtido del frasco antes del final del estudio, se consideraron como interrupción del tratamiento. Los pacientes eliminados fueron aquellos con menos de 3 años que aún recibían tratamiento al final del periodo del estudio (Junio 2011); su tratamiento se consideró en curso. Las proporciones generales de los pacientes en general en cada categoría y de manera separada para los adultos y niños se calcularon. El análisis de Kaplan-Meier se condujo para comparar las curvas de persistencia. Se calculó la mediana del tiempo en el tratamiento durante el estudio del periodo. Las curvas de persistencia del tratamiento se estratificaron para los subgrupos de tratamiento y edad de con comparaciones con pruebas de rango logarítmico.
Resultados
Inicio de la AIT
De los 8,790 pacientes con discusión documentada de recomendaciones sobre la AIT, 3,182 (36.2%) eligieron iniciar la AIT (SCIT 78%, SLIT 22%; Tabla 1). Esto incluyó 1,368 niños (SCIT 70%, SLIT 30%) y 1,814 adulto (SCIT 84%, SLIT 16%). No hubo diferencias significativas entre los pacientes que iniciaron y no la AIT con respecto a la edad (edad promedio 26.7 + 16.1 vs 26.9 + 16.1) o el género (50.3% pacientes femeninos que iniciaron AIT vs 50.7% pacientes femeninos que no iniciaron). La presencia de una comorbilidad se notó en una proporción más pequeña de los pacientes que iniciaron la AIT comparado con aquellos que no iniciaron la AIT (54.3% vs 47.3%, P < .0001). Una proporción significativamente más pequeña de los pacientes que iniciaron la AIT tuvo conjuntivitis alérgica, asma o sinusitis crónica comparada con aquellos que no iniciaron la AIT.
De los pacientes que iniciaron IT, una proporción significativamente mayor de los pacientes femeninos eligieron SCIT (femenino 51.7%, masculino 48.3%) comparado con SLIT (femenino 45.4%, masculino 54.6%, P < .003). La SLIT se seleccionó de forma más común que la SCIT por los pacientes pediátricos (SLIT 59.6% vs SCIT 38.6%, P < .0001) Los pacientes pediátricos que iniciaron SLIT tuvieron mayor probabilidad de tener una comorbilidad que aquellos que iniciaron SCIT (65.11% vs 58%, P = .01); tener una comorbilidad no afectó la elección de los adultos entre SCIT y SLIT. La información de la sensibilidad alérgica estuvo disponible para la mayoría de los pacientes en este estudio; la mayoría de los pacientes estudiados tuvieron sensibilidad alérgica (Tabla 2). En la población general, los pacientes con un número mayor de sensibilidad fueron significativamente más probables de elegir AIT (P < .0001). Se observó mayor sensibilidad a los alérgenos en los paciente que eligieron AIT (< 5 sensibilidades 37%, 6-10 sensibilidad 59.9%, 11-15 sensibilidades 3.2%) que en aquellos que no eligieron la AIT (< 5 sensibilidades 52.1%, 6-10 sensibilidades 46%, 11-15 sensibilidades 1.9%, P < .0001). Los pacientes que eligen SLIT tuvieron de manera significativa mayor número de pruebas positivas que los que seleccionan SCIT (< 5 sensibilidades 31.2% vs 38.7%, 6-10 sensibilidades 63.9% vs 58.7%, 11-15 sensibilidades 4.9% vs 2.6%; P < .0001). De forma significativa más pacientes que seleccionaron la AIT tuvieron  alergia a los árboles (87.7%) que aquellos que no seleccionaron la AIT (79.1%, P = .0001). De igual manera, de forma significativa más pacientes que seleccionaron la AIT tuvieron alergia al gato (71%) que aquellos que no seleccionaron la AIT (60.8%, P = .0001).
La mayoría de los pacientes con AIT tomaban múltiples medicamentos al inicio. La mayoría de los pacientes usaban antihistamínicos/descongestivos (79.6%) y antagonistas de los receptores de los leucotrienos (54.4%) al inicio de la AIT, y muchos de los pacientes tomaban β agonistas de acción corta (SABA) (37.6%) y esteroides nasales (35.2%). Los pacientes que iniciaron SLIT usaron de forma significativa más medicamentos al inicio (SCIT 2.1 (desviación estándar 1.04) vs SLIT 2.25 (desviación estándar 0.96, P < .0003; Tabla 3). Estos medicamentos incluyeron esteroides nasales (SCIT 33.7 vs SLIT 40.3, P < .001), antihistamínicos nasales (SCIT 0.94 vs SLIT 1.9, P = 0.4), esteroides inhalados (SCIT 16.7 vs SLIT 22.7, P = .0003), antagonistas de los receptores de los leucotrienos (SCIT 53.4 vs SLIT 57.7, P = .05), SABA (SCIT 35.9 vs SLIT 43.8, P = .0001), y otros medicamentos.
En un subgrupo general de pacientes con asma, una proporción ligeramente mayor de pacientes masculinos eligieron la AIT contra no AIT (52.8% vs 50.7%, P = .263) y de aquellos con asma que eligieron la AIT, más seleccionaron SLIT que SCIT (58.5% vs 50.8%, P = .03). Cuando la población de asma se estratificó por edad, los adultos con asma que eligieron la AIT de manera más común eligieron SCIT (47.1%) que SLIT (17.2%). Más niños con asma recibieron SLIT (71.8% que SCIT (52.9%). La conjuntivitis alérgica fue la única comorbilidad que se encontró asociada de forma significativa con el inicio de la SCIT (17.8%9 vs SLIT (11.2%, P = .01) en pacientes con asma.
Persistencia de la AIT
De los 3182 pacientes que eligieron iniciar AIT, 39.6% interrumpieron la AIT antes de completar 3 años de tratamiento y la mayoría interrumpió la AIT antes de completar 5 años de tratamiento. La disminución anual en la proporción de pacientes que permanecieron en SCIT o SLIT fue evidente durante los 5 años de tratamiento. Una diferencia estadísticamente significativa fue el tiempo para interrumpir entre la SCIT y la SLIT después de aproximadamente 2 años en los adultos y 1.5 años en los niños. Después de 3 años, 35% de los pacientes completó la SCIT y 23.7% completó la SLIT (Tabla 4).
Los expedientes de 231 de 363 pacientes (64%) que interrumpieron la SLIT antes de los 3 años se evaluaron según la causa de interrupción. Para 69% de los pacientes, no hubo una causa especial para la interrupción a pesar de continuar con visitas regulares con el alergólogo o los pacientes no volvieron al consultorio para evaluación o tratamiento adicional (se perdieron del seguimiento) para siempre o por un periodo  de tiempo (es decir, 1-2 años). Aproximadamente 3% de los pacientes interrumpieron la SLIT por falta de eficacia, 4% por razones económicas, 4% por eventos adversos y 20% por otras razones. De los eventos adversos reportados, la SLIT se interrumpió en 50% de los casos por un “mal sabor”. Los otros eventos comunes incluyeron irritación de la garganta, inflamación leve de la lengua, o ulceración bajo la lengua. No hubo reportes de caso de anafilaxia en los pacientes con SLIT. En total 1,211 pacientes interrumpieron la SCIT (49%). De los 785 casos revisados, 67% no tenían documentación que señalara la causa de la interrupción. Las causas documentadas para interrumpir la SCIT incluían falta de eficacia (1%), financiera (4%) y otros 21%. Los eventos adversos fueron 7% de las interrupciones, y las reacciones variaron de reacciones grandes a anafilaxia (110 casos documentados de anafilaxia, 4.4%).
Discusión
En esta revisión retrospectiva de EHR, una minoría de pacientes iniciaron la AIT de acuerdo a la recomendación del alergólogo (36%) y un pequeño número de pacientes completó el tratamiento. La mayoría de los pacientes tenía sensibilización alérgica y ya recibía múltiples medicamentos para la rinitis alérgica al inicio de la AIT. En la población general con AIT, 78% eligieron SCIT sobre SLIT; en la población pediátrica, 58.5% recibieron SLIT sobre SCIT. Edad más joven, género masculino y la presencia de condiciones comórbidas se asociaron de forma significativa con la opción de SLIT sobre SCIT. Los pacientes pediátricos tendieron a permanecer en SCIT y SLIT más que los adultos. En la población general, en los pacientes con mayor número de sensibilizaciones fue significativamente más probable que eligieran la AIT (P < .0001), lo que sugiere que la polisensibilización puede influenciar de manera positiva la elección de la AIT, tal vez por la sintomatología. Los pacientes que iniciaron SLIT vs SCIT usaron más medicamentos sintomáticos al inicio (P < .0002). De los pacientes que eligieron iniciar la AIT, 39.6% interrumpieron la terapia antes de completar 3 años de tratamiento y la mayoría descontinuó la IT antes de completar el curso de tratamiento de 5 años.
Este estudio retrospectivo tiene elementos únicos. Se examinó la proporción de pacientes que siguieron la recomendación de recibir IT y mostró una gran brecha entre la recomendación del proveedor y el inicio del paciente. El estudio también evaluó la elección de la elección de la modalidad cuando se ofrecieron inyecciones (SCIT) o gotas (SLIT). La literatura sugiere que la SCIT tal vez no se usa como se recomienda por el esquema semanal, el riesgo de reacciones en el sitio de inyección o sistémicas. Aunque la SLIT puede ser una alternativa apropiada para aquellos que prefieren la administración en casa y el potencial para menos efectos secundarios, 2 estudios grandes de médicos en EUA reportaron la falta de aprobación de la FDA como barrera para el uso de la SLIT. Además, este estudio investigó la persistencia con SCIT y SLIT, mientras que otros estudios sólo examinaron la persistencia con SCIT o SLIT. La información de este estudio se convierte cada vez más relevante ya que las tabletas SLIT se evaluaron para su aprobación en EUA, lo que proporciona a los médicos y pacientes opciones estandarizadas de AIT.
Las características que pueden predisponer a los pacientes a iniciar la AIT se sugirieron, e incluyen género, edad, educación, comorbilidades y seguro. Este estudio encontró comorbilidades específicas de conjuntivitis alérgica, sinusitis crónica, y asma así como el número de alérgenos positivos para asociarse con la decisión de iniciar la AIT. De forma interesante, las variables demográficas de edad, género y comorbilidades (sinusitis crónica, eccema o asma) se encontraron asociadas con la elección de la modalidad de AIT. Las comorbilidades, en particular el asma, están de acuerdo con otros estudios que indican la asociación de los datos demográficos con el inicio del tratamiento y la persistencia.
La mayoría de los pacientes en esta revisión de EHR tomaban más de un medicamento al momento del inicio de la AIT, en acuerdo con las guías que recomiendan que la AIT se reserve para los pacientes que continúen asintomáticos a pesar de otros tratamientos. Los pacientes tuvieron un rango amplio de prescripciones y de medicamentos de venta libre. Los medicamentos sintomáticos bien establecidos, como los antihistamínicos/descongestivos, los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, los esteroides nasales, los corticoesteroides inhalados, y los medicamentos para alergia ocular, fueron algunos de los medicamentos de alergia más usados. Un descenso gradual en la necesidad de medicamento sintomático para la rinitis alérgica en el curso de la AIT se espera y podría resultar en ahorros adicionales del costo. Un modelo económico de SCIT vs SLIT (formulación no especificada) encontró costos menores para la medicación sintomática con SLIT de forma anual y sobre un horizonte de 10 años.
Aproximadamente un tercio de los pacientes que se incluyeron en este estudio completaron al menos 3 años de AIT; 49% interrumpieron la vacuna antes de completar los 5 años de tratamiento. Los pacientes que permanecieron en SCIT más que en SLIT, tal vez por la falta de eficacia o razones financieras (los pacientes pagan la SLIT). Los niños continuaron en tratamiento más que los adultos a pesar de la modalidad. Estos hallazgos fueron consistentes con las tasas publicadas de persistencia baja (33% a 54% en USA) Una base de datos reciente de Medicaid reportó que 16% de los niños completaron 3 años de SCIT. Otros estudios de EUA encontraron que hay mejor adherencia en pacientes mayores y en pacientes con rinitis alérgica y asma (comparados con aquellos con cualquier condición). Según el mercado fuera de los EUA, Kiel et al reportaron mejor persistencia con SCIT (23%) que con SLIT (7%) en 3 años, con medianas de 1.7 años con SCIT y 0.6 años con SLIT (P < .001). Sieber et al reportaron mayor persistencia con SLIT que con SCIT (P = .0015) en el segundo y tercer año de tratamiento, que se relaciona al género femenino y a edad más avanzada. Aunque la persistencia en la vida real de los pacientes con SCIT y SLIT no es óptima, las intervenciones como la educación del paciente, el seguimiento, el contacto regular y la disminución en los costos pueden mejorar la persistencia. La continuidad de la SLIT puede cambiar si la SLIT es cubierta por el seguro en los EUA. Bajo estas condiciones, el número de pacientes que inician la SLIT y que continúan la SLIT podría incrementarse.
La poca conveniencia, el costo y consumir “demasiado tiempo” se citaron como las razones para interrumpir la SCIT, mientras que el costo y ser “poco eficaz” fueron las razones con SLIT (no se diferenciaron tabletas o gotas). Un estudio que evaluó las razones para interrumpir la SCIT reportó que el costo, específicamente inadecuado o sin seguro, fue el principal factor para interrumpirla en los pacientes con rinitis alérgica (n = 155). En los niños, la poca habilidad para tomar SLIT se identificó como la principal razón para su interrupción. Los presentes hallazgos relacionan de forma específica la persistencia con la duración terapéutica más que con la interrupción para causas específicas, pero las tendencias publicadas de interrupción son consistentes con las tasas bastante bajas de persistencia reportada en el presente estudio.
Este estudio tiene muchas limitaciones inherentes al estudio retrospectivo de expedientes. El tiempo que los pacientes están en terapia se puede haber sobreestimado por la exclusión de los pacientes que no continuaron con el cuidado en la práctica por al menos 3 años. El uso del resurtido del extracto indica la intención de recibir el tratamiento pero no realmente de recibirlo. Este estudio examinó el uso de la SLIT para la cual no existe un producto aprobado ni un protocolo estándar.
La inmunoterapia es la única terapia disponible que puede modificar la historia natural de la enfermedad de la rinitis alérgica, prevenir los síntomas de asma y la incidencia, y proveer efectividad clínica que persista después de interrumpir el tratamiento. La SLIT puede probar ser más conveniente para los pacientes que desean disminuir el número de consultas. Aunque muchos factores, como la preferencia de los pacientes, la adherencia, la tolerabilidad, la respuesta a otros medicamentos, y las técnicas de evitación de alérgenos, son consideraciones en el inicio, la IT permanece como una opción importante, en particular para los pacientes que buscan alivio a largo plazo.




Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López               Profesor
Dr. Samuel Palma Gómez                      Residente 2° Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor

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