El asma es una inflamación crónica de la vía aérea que se caracteriza por una respuesta inflamatoria específica que resulta en una vía aérea inflamada, edematosa, e hiperreactiva. Para ciertos pacientes, el asma se acentúa por exacerbaciones agudas y frecuentes y en algunos pacientes el deterioro alarmante en uno de los síndromes críticos de asma (CAS). La terapia moderna y la investigación se enfocaron en los disparadores de la respuesta inflamatoria en el asma pero pocos tratamientos se dirigen a la vasculatura de la vía aérea y del parénquima, más notablemente los diuréticos. Los vasos sanguíneos de las paredes de la vía aérea y del parénquima pulmonar sirven como las carreteras para las células inflamatorias. Estas carreteras pueden ser más abundantes en las vías aéreas de los pacientes con asma crónica y quizá también expresen moléculas de adhesión que permiten la translocación más fácil de eosinófilos, linfocitos y en algunos casos neutrófilos. De hecho, la inflamación primaria de la vasculatura con fuga vascular puede presentarse como un fenotipo de asma grave. Más recientemente, ciertos síndromes virales tienen edema agudo pulmonar no cardiogénico desencadenado en pacientes con asma, lo que resalta el rol potencial de la fuga vascular de la vasculatura parenquimatosa en la patogénesis del CAS.
Los autores inician con una discusión de las anormalidades vasculares más graves en CAS, vasculitis y síndrome de Churg Strauss, y remarcan las formas menores de daño vascular como la remodelación vascular y la fuga vascular con edema pulmonar
Síndrome de vasculitis Churg- Strauss: Vasculitis de pequeños vasos en CAS
Los doctores Jacob Churg y Lotte Strauss de Suecia reportaron los distintos hallazgos clínicos y patológicos de 13 pacientes con asma en 1951 como casos de granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA) o previamente síndrome de Churg-Strauss (CSS). Inicialmente evaluaron 23 pacientes que fallecieron de asma en un intento de identificar pacientes con una triada de asma, hipereosinofilia y evidencia de vasculitis, e identificaron 13 pacientes con el síndrome clínico y la evidencia patológica de vasculitis necrotizante. Once de los 13 pacientes (9 femeninos, 4 masculinos) murieron y tenían vasculitis necrotizante que involucraba corazón, pulmones, piel, sistema nervioso y riñones, y de forma interesante todos tenían evidencia de infección sinusal bacteriana. El asma lentamente progresiva o una exacerbación aguda del asma precedieron de forma inmediata su deceso, y por definición de los autores éste es un estudio de pacientes que presentaron CAS. La autopsia reveló vasculitis eosinofílica y neutrofílica en los pulmones que involucraba las arterias pulmonares con solo una paciente que tenía involucro de las venas pulmonares. No se describió que las arterias bronquiales tuvieran cambios vasculíticos. Además de los cambios vasculíticos, la mayoría de los pacientes tenía inflamación eosinofílica en parches que involucraba el parénquima pulmonar. Aunque hubo evidencia de asma con la membrana basal hialinizada e hipertrofia de las células mucosas, estos cambios fueron relativamente leves. Esta intrigante observación identificó un grado alto de inflamación muscular en el escenario de cambios leves de la vía aérea que resultaron en la presentación de asma aguda grave acompañada de involucro sistémico. Las causas de muerte para los 11 de los pacientes incluyeron falla cardiaca y renal (4 pacientes), úlcera perforada (1 paciente) hemorragia cerebral (3 pacientes) y 1 paciente con status asmaticus.
Desde la descripción original de EGPA, el entendimiento de la historia natural y de sus manifestaciones evolucionó. Avances biológicos únicos en la EGPA se descubrieron desde 1951. Un ejemplo es la presencia de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA). Los ANCA se descubrieron en 1991 y ahora sirven como el principal examen serológico para identificar las vasculitis de vasos pequeños. La presencia de ANCA en los pacientes con EGPA se estima en alrededor de 70% pero estudios recientes identificaron que los ANCA se incrementan durante la actividad de la enfermedad. En contraste, otros usaron la presencia de ANCA para identificar las distintas formas de EGPA; en los pacientes positivos para ANCA la enfermedad se centra más en la vasculitis de vasos pequeños, mientras que los negativos para ANCA tienen más infiltración eosinofílica del epineurio y granulomas eosinofílicos tisulares.
Contrario a la opinión popular, las pruebas formales para alergia en los pacientes con EGPA confirman atopia en sólo 30%. La infección aguda que dispara la respuesta vasculítica es aún una hipótesis pero sin pruebas. Así como la transición de asma estable a CAS en la EGPA permanece desconocida. La introducción de antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA) parece asociarse con un número incrementado de los casos de CAS con vasculitis y parece asociarse con la reducción del esteroide inhalado u oral. Sin embargo, un reporte reciente que usó el sistema de eventos adversos de la FDA falló en identificar una relación temporal clara entre el inicio de los LTRA con la disminución de la dosis de esteroide y el subsecuente diagnóstico de EGPA.
La biología en los pacientes con CAS positivos para ANCA es potencialmente diferente de los pacientes negativos para ANCA. Los resultados de los estudios clínicos identificaron que los pacientes positivos para ANCA son más dados a tener presentaciones vasculíticas y recaídas que los pacientes negativos para ANCA. Sin embargo, no se estableció un rol patológico para los ANCA en la EGPA. Entender la relación entre los eosinófilos y los ANCA es importante en orden de identificar el mecanismo de la persistencia y la progresión de la enfermedad.
Información reciente confirmó que la antigua creencia que la EGPA se asocia con la producción de citocinas Th2 es verdadera. Las citocinas como la IL-4, la IL-5 y la IL-13 se incrementan en la circulación y los tejidos de los pacientes con EGPA. El estudio de los linfocitos circulantes en pacientes con EGPA sugiere un desequilibrio de la expansión clonal de células T únicas. Un esquema simplificado de la secuencia de eventos es que una única interacción de alérgeno y células presentadores de antígeno dispara la única expansión oligoclonal de Th2 y Th17 que puede propagarse en (a) vasculitis granulomatosa, (b) producción de ANCA mediada por células B, y/o (c) daño tisular directo por infiltración eosinofílica. Un paciente individual puede manifestar todos estos hallazgos o sólo una parte, lo que resulta en presentación fenotípica variable.
Hay poco acuerdo sobre el mejor tratamiento para los pacientes con EGPA. En principio, la meta de la terapia es inducir la remisión y después mantener la remisión de sus procesos inflamatorios. Los pacientes con riesgo para enfermedad agresiva pueden estratificarse con la escala de cinco factores (FFS) que asigna un punto por cualquiera de los siguientes: involucro cardiaco, involucro del SNC, involucro GI, proteinuria >1 g/24 horas y creatinina >140 µM/l. Cuando el puntaje es mayor a 1, el paciente se considera estar en un riesgo mayor para recaídas y gravedad. La decisión de sólo usar esteroides contra añadir un inmunosupresor es controversial. Un ensayo reportó que los pacientes con FFP de 0 lograron la remisión 90% de las veces pero hasta un tercio de los pacientes tuvo recaídas. La mayoría de los expertos estarían de acuerdo que los pacientes en una categoría de riesgo alto deben tratarse con una combinación de glucocorticoides e inmunosupresores. La terapia que se dirige de forma más específica a la biología única de CAS con vasculitis se describió de forma reciente en series pequeñas de pacientes. La producción de ANCA es sugestiva de un involucro activo de células B y la eficacia terapéutica potencial de la terapia con anticuerpos anti-células B con rituximab se evaluó en una cohorte de un solo centro de pacientes con EGPA. Nueve pacientes (6 positivos para ANCA y 3 negativos para ANCA) refractarios al tratamiento tradicional se trataron con rituximab. El seguimiento a los 3 y 9 meses demostró no recaídas, disminución en los ANCA y la eosinofilia, normalización de la proteína C reactiva y disminución de la prednisona en todos los pacientes. Los autores sugirieron que se justifica un ensayo clínico más robusto de este abordaje y están en proceso ensayos clínicos aleatorizados más grandes de estos pacientes con CAS que prueban rituximab, terapia anti-IL5 y recambio de plasma. Una revisión exhaustiva de los ensayos clínicos que utilizan tratamiento tradicional y estrategias novedosas de tratamiento se publicó de manera reciente.
Permanece poco claro de manera exacta como el inicio agudo de la inflamación vascular puede llevar de un asma controlada a EGPA y CAS. La localización anatómica de la vasculitis por EGPA es en la circulación pulmonar que conduce a manifestaciones pulmonares que incluyen hemorragia alveolar, nódulos, (a menudo migratorios) y derrame pleural. Todas estas manifestaciones involucran el parénquima pulmonar y las arterias pequeñas y arteriolas. La EGPA a menudo se asocia con un conteo más elevado de eosinófilos periféricos, y la liberación de la proteína básica mayor y de la proteína catiónica eosinofílica, puede llevar a daño tisular. Como se mencionó de forma previa, la infección bacteriana se propuso como un disparador de la fase vasculítica de la inflamación pero no están disponibles estudios prospectivos para confirmar esta asociación. Más allá, no hay estudios sin embargo que establezcan si el número, el área de superficie o la distribución de la circulación pulmonar y bronquial es diferente en los pacientes con EGPA comparados a los pacientes sin asma. Además, no hay estudios que establezacan que el endotelio está más activado en los pacientes con EGPA o que la inflamación vascular lleve a inflamación de la vía aérea.
Un estudio retrospectivo reciente del Grupo Francés de Estudio para la Vasculitis, representa uno de los exámenes más exhaustivos de los resultados clínicos asociados con ANCA. Este estudio confirmó los patrones que se reconocieron de manera previa, es decir que una mayoría de los pacientes diagnosticados con EGPA tenían un diagnóstico previo de asma (91%) y que sólo una minoría de los pacientes fueron positivos para ANCA (31%). El análisis multivariado identificó el involucro cardiaco, la edad y el diagnóstico antes de 1996 como factor de riesgo para muerte. Las características clínicas de la EGPA se estratificaron por el status de ANCA representado en la tabla 1. De manera interesante, los pacientes negativos para ANCA son más propensos a tener involucro cardiaco más grave en comparación con los pacientes positivos para ANCA mientras que también tienen menos evidencia de vasculitis o involucro renal.
Puntos clave
- La EGPA o el síndrome de Churg Strauss deben considerarse en cualquier paciente con síndrome crítico de asma.
- Los pacientes con EGPA a menudo tienen un diagnóstico previo de asma grave persistente y lo presentan de manera aguda al inicio con una exacerbación de vasculitis sistémica.
- Los ANCA a menudo se elevan durante una exacerbación pero no están presentes en todos los pacientes con EGPA.
- La vasculitis involucra de manera típica vasos pequeños y medianos como arterias, venas y capilares.
Remodelación vascular de la vía aérea en el CAS
El término remodelación de la vía aérea es un término colectivo que describe los presuntos cambios simultáneos que se observan en el asma crónica. Estas características patológicas incluyen (1) hiperplasia de la mucosa celular, (2) engrosamiento de la membrana basal, (3) hipertrofia del músculo liso de la vía aérea, (4) infiltrado de células inflamatorias, y (5) remodelación vascular añadida de forma reciente. La significancia de la remodelación vascular sólo se apreció de manera reciente. La primera descripción por Dunnill documentó una prominencia incrementada de la trama vascular en 20 pacientes con asma fatal. Evans y colaboradores fueron los primeros en describir las características de la remodelación de la vía aérea eran interdependientes, acuñando la frase unidad trófica epitelial mesenquimatosa (EMTU). De forma conceptual, la EMTU responderá como unidad biológica a un estímulo externo, como un alérgeno. Esto se ilustra en la figura 1, que demuestra la respuesta multicelular de la vía aérea asmática.
El aporte de sangre circulante en los pulmones surge de la circulación pulmonar y la circulación bronquial. La circulación pulmonar se origina de la arteria pulmonar y de manera eventual termina en una red capilar que rodea los alvéolos mientras que la circulación bronquial se origina fuera de la aorta y se divide en el plexo capilar que de forma esencial encierra el músculo liso de la vía aérea. Un incremento en el tamaño, el número, la densidad y la tasa de la fuga vascular de esta vía aérea puede contribuir al desarrollo de CAS. Trabajos recientes con un modelo de macaco rhesus demostró que el número y la densidad de los vasos sanguíneos se incrementan en las paredes de la vía aérea de los sujetos asmáticos y trabajo relacionado demostró que el epitelio de la vía aérea produce más factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en respuesta a la estimulación alergénica.
El concepto que la inflamación alérgica puede llevar a angiogénesis y que esos mediadores de la angiogénesis pueden llevar a inflamación asmática es una teoría que gana fuerza. Muchos investigadores demostraron que el epitelio de la vía aérea puede producir factores de crecimiento y mediadores de la inflamación vascular. El laboratorio de los autores en UC Davis demostró un incremento en la expresión del VEGF a nivel del gen y la proteína in vivo y en animales alérgicos expuestos al alérgeno del ácaro del polvo de casa (HDMA). Al usar un sistema de cultivo ex vivo de aire y líquido para células epiteliales de la vía aérea, los autores demostraron que la exposición al HDMA estimula de manera directa el incremento en la expresión del gen del VEGF. Un ambiente que promueve la angiogénesis puede llevar a inflamación alérgica. Lee y colaboradores usaron un modelo de ratón transgénico para incrementar la expresión del VEGF165 en el epitelio de la vía aérea y encontraron angiogénesis marcada, un incremento en la IL-13, la producción de moco, la infiltración de leucocitos en la vía aérea, y la hipertrofia de músculo liso por medio de un mecanismo dependiente del VEGF. La sobreproducción del VEGF contribuyó de manera clara a la remodelación vascular.
Los autores elaboraron la hipótesis que las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, e IL-13) pueden promover la expresión del VEGF mientras que las citocinas Th1 (interferón-γ) pueden bloquear esta expresión. Su laboratorio reportó que los cultivos de interfase aire-líquido que se trataron con Th2 vs Th1 promueve la proteína VEGF y expresión del gen. Las quimiocinas CXC asociadas con la angiogénesis también incrementan la expresión del VEGF. Otros reportaron que los mastocitos y los basófilos pueden secretar VEGF y que la secreción del VEGF por estas células se incrementa por estimulación de la IgE y las prostaglandinas. Los eosinófilos también pueden promover de manera directa la angiogénesis mediante la secreción de mediadores proangiogénicos. Estos estudios confirman que las células residentes (epiteliales, endoteliales y células asociadas a la matriz) interactúan con las células de la respuesta inmune alérgica de los pacientes asmáticos y juntas promueven la proliferaciones de los vasos sanguíneos en la pared de la vía aérea, y la inflamación alérgica de la vía aérea y la persistencia del paradigma de la vía aérea-remodelacion. La retroalimentación positiva de la remodelación vascular se ilustra en la figura 2.
La presencia de densidad vascular incrementada y el incremento en la remodelación en el asma persistente están bien aceptados pero el rol específico de la remodelación vascular en el asma grave, las exacerbaciones y el CAS es menos claro. Además del trabajo original de Dunnill, pocos estudios examinaron de forma cuantitativa el grado de vascularización encontrado en los pacientes con asma grave o asma fatal. Una excepción es el trabajo hecho por Caroll y colaboradores quienes cuantificaron el tamaño y el número de vasos en la submucosas de los pacientes que fallecieron por asma y los compararon con asmáticos leves estables y controles. Ellos encontraron que la distribución de los vasos de gran calibre fue mucho mayor en las vías aéreas de los asmáticos fatales. Concluyeron que la presencia de estos vasos submucosos grandes dilatados quizá contribuya a un incremento en el edema de la mucosa en el CAS.
En un esfuerzo por correlacionar los mediadores vasculares con la hiperreactividad y la permeabilidad de la vía aérea, Tseliou y colaboradores reclutaron 38 sujetos con asma grave refractaria (SRA), 35 pacientes con asma moderada estable, y 20 controles, y cuantificaron la presencia de diferentes mediadores vasculares de su esputo inducido. Los mediadores se analizaron por regresión logística y los investigadores encontraron que los mediadores angiogénicos angiopoyetina 1 y 2 se incrementaron en los pacientes con SRA y estos mediadores correlacionaron con los niveles del VEGF y las mediciones de la permeabilidad vascular de la vía aérea (AVP). Papadaki y colaboradores tomaron un abordaje similar y encontraron que los cisteinil leucotrienos en el esputo correlacionan fuertemente con el VEGF en el esputo en los pacientes con asma más grave. Hossny y colaboradores midieron el VEGF en el esputo en niños con asma grave y siguieron su VEFG en el esputo hasta la recuperación. Encontraron que el VEGF en el esputo correlacionó de manera fuerte con el cuadro clínico, siendo más alto durante la fase aguda y disminuyendo conforme los síntomas disminuyen. Abdel-Rahman y colaboradores demostraron una correlación positiva entre el VEGF y el asma aguda así como correlación negativa con la función pulmonar. Un estudio separado documentó que el óxido nítrico (NO) es un mediador clave del efecto inducido por el VEGF en el desarrollo del pulmón. Dado que múltiples tipos de células en el pulmón pueden producir el VEGF, no está claro que los estudios arriba citados son reflejo de cambios vasculares o inflamación o marcadores de daño epitelial. Para resumir, el CAS puede tener secuelas a largo plazo como cambios estructurales mediados por el VEGF en la vía aérea que a su vez predisponen al paciente a eventos futuros críticos de asma.
Por último, los modelos de roedores de asma casi siempre tienen inflamación parenquimatosa pero este patrón ocurre rara vez en los humanos. La neumonía atípica aguda o viral debe incluir el diagnóstico diferencial de exacerbaciones graves de asma que pueden progresar a uno de los CAS. La EGPA se discutió de forma previa como una causa rara aunque potencial de inflamación parenquimatosa y debe siempre considerarse cuando un paciente asmático presenta evidencia radiográfica de densidades del aire-espacio o consolidación que sugiere involucro pulmonar parenquimatoso
El Mycoplasma pneumoniae y la Chlamydia pneumoniae se conocen por exacerbar el asma pero rara vez resultan en presentaciones con neumonía lobar. A pesar de esto, la inflamación parenquimatosa puede acompañar las exacerbaciones de asma y la presentación puede ser grave. La combinación de la limitación del flujo aéreo y el edema pulmonar resulta en una caída drástica de la capacidad vital forzada (FVC) y la capacidad funcional residual (FRC) que dejan al paciente en riesgo mayor para hipercapnia e hipoxemia, de manera respectiva.
Puntos claves
- Las vías aéreas de los pacientes con asma crónica y asma crítica tienen una densidad más alta y número de vasos sanguíneos submucosos.
- La inflamación alérgica promueve el crecimiento de la vasculatura de la vía aérea y los factores de crecimiento vascular promueven la inflamación alérgica.
- El incremento de la remodelación vascular parece promover la broncoconstricción.
Edema pulmonar que complica CAS
El edema pulmonar de presión negativa puede ser un factor significativo en algunos casos de CAS. Durante un ataque agudo de asma, los pacientes generan un esfuerzo inspiratorio muy poderoso. En un estudio muy conocido, Stalcup y Mellins establecieron que en el caso de CAS se genera una presión negativa pleural muy grande que puede llevar a edema pulmonar no cardiogéncio. Estas observaciones llevan a la investigación sobre el uso de diuréticos en el asma aguda en conjunto con la terapia broncodilatadora. El grado en el cual el edema pulmonar de presión negativa ocurre en los asmáticos no está claro, y es justo decir que el edema pulmonar es una presentación poco común de CAS. Es posible que cambios grandes en la presión negativa pleural puedan llevar a incrementos leves en el flujo de sangre de la vía aérea y contribuyan a la persistencia de la hiperreactividad de la vía aérea.
En 2009, una cepa de influenza (H1N1) causó una pandemia. La gente en mayor riesgo para complicaciones graves como la muerte tendía a ser individuos más jóvenes en particular aquellos con embarazo o con asma o ambos. El asma fue la comorbilidad más común entre aquellos afectados con la infección. Aunque tener asma parece predisponer a tener infección con H1N1, también parece ser un factor protector en términos de mortalidad. Las características asociadas con pobres resultados entre aquellos con asma fueron la presencia de neumonía o ARDS en la admisión. La autopsia de los pacientes que murieron por H1N1 demostró daño alveolar difuso, necrosis de los bronquiolos y hemorragia alveolar. El epitelio de la vía aérea es el sitio de infección primaria y replicación viral para la influenza. No está claro de acuerdo con la evidencia actual si las reacciones inmunes que se generaron en el epitelio de la vía aérea son diferentes para los pacientes asmáticos.
Puntos clave
- Causas comunes de edema pulmonar que complican CAS incluyen las infecciones virales.
- Los pacientes asmáticos parecen estar en riesgo más alto para ciertas cepas de influenza, la presentación puede incluir edema pulmonar.
- Como en la vasculitis, el edema pulmonar puede disminuir la FVC y la FRC y de ese modo empeorar el pico flujo y la oxigenación, de manera respectiva.
Resumen
La estructura, el crecimiento, y la proliferación de vasos sanguíneos en el pulmón pueden asociarse con CAS en una variedad de maneras. Los vasos sanguíneos pueden ser el blanco principal de la enfermedad como se ve en la EGPA. Los pacientes con EGPA a menudo se presentan de forma clínica como un CAS. En la EGPA, la circulación pulmonar es el principal objetivo de la actividad de la enfermedad y quizá se asocie con involucro del parénquima pulmonar así como involucro no pulmonar. De forma similar, ciertos síndromes virales quizá afectan al parénquima y la circulación pulmonar, y se presenten como un CAS. Esto quizás se ilustra mejor en la cohorte de pacientes que se infectaron por el virus H1N1 que resultaron en una presentación semejante a un ARDS. Como en los pacientes con EGPA, en los pacientes con H1N1 que se complicó su asma a menudo presentaron anormalidades graves en el intercambio gaseoso, lo que refleja la gran área de superficie afectada del pulmón. En contraste, el asma crónica se asoció con una remodelación diferente de la vía aérea, que incluye un incremento en la densidad de la vasculatura submucosa. Los pacientes que se presentan con un CAS también demostraron tener una densidad incrementada de la vasculatura de la vía aérea así como un incremento en los biomarcadores de la remodelación vascular. No se sabe qué porcentaje de CAS es secundario a la remodelación de la vía aérea o la vasculatura parenquimatosa. Por último, el rol de la remodelación vascular en la conformación de los grupos de fenotipos de asma tampoco es claro, y se presenta como una excelente oportunidad para investigaciones futuras.
Pulmonary Vasculature and Critical Asthma Syndromes: a Comprehensive Review
Mark Avdalovic
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México.
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Samuel Palma Gómez Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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