Esofagitis eosinofílica

La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad inmunológica crónica y clinopatológica mediada por antígenos que se caracteriza por la infiltración de eosinófilos en el epitelio esofágico y resulta en una fibrosis y disfunción esofágica. La esofagitis eosinofílica está emergiendo como una causa común en el incremento de esofagitis en niños y en adultos y requiere un monitoreo y un tratamiento intensivo para prevenir las complicaciones, dentro de las que se incluyen el pobre crecimiento, las deficiencias nutricionales, la impactación de alimentos, la formación de estenosis y la perforación esofágica espontánea. El entendimiento actual de la patobiología de la EoE es incompleto pero en evolución. Se buscaron artículos revisados por expertos en PubMed sobre EoE y se seleccionaron los estudios sobre las características clínicas e inmunológicas, la patogénesis, y el tratamiento de la EoE con los términos “Esofagitis eosinofílica y fibrosis” entre 1995 y 2013. En este artículo, se revisaron de manera breve las estrategias de diagnóstico y tratamiento y los conceptos mecánicos para esta enfermedad alérgica que emerge rápidamente.

Características clínicas, diagnóstico y tratamiento

La EoE debe considerarse en el diagnóstico diferencial para una variedad de presentaciones clínicas. En los niños, la EoE se presenta de manera más común con dolor abdominal, nausea, vómito y falla de medro. Los adolescentes y los adultos presentan de manera más frecuente disfagia, pirosis, impactación de alimentos, y estenosis. Se estima que la EoE se presenta en un 10% de los adultos que se someten a una endoscopia por disfagia con resultados normales en la endoscopía y en un 12% a 15% de los adultos que tienen hallazgos anormales en la endoscopía. Esta progresión de complicaciones hacia disfagia y la estenosis se atribuye a la remodelación fibrosa asociada con la historia natural de la EoE no tratada. De hecho, el retraso en el diagnóstico de la EoE se asocia con un incremento en el riesgo de formación de estenosis en una manera dependiente del tiempo. Estas complicaciones de la EoE, así como los desafíos en el tratamiento de la EoE, afectan la calidad de vida del paciente y también pueden resultar en complicaciones de la salud mental. Otra característica clínica en la mayoría de los pacientes con EoE es la presencia de otras enfermedades atópicas (asma, rinitis alérgica, alergia a alimentos, dermatitis atópica), en un rango de 40% a 93%, comparado con un 20% en la población general.

Epidemiología

La esofagitis eosinofílica afecta a niños y adultos a lo largo del mundo y se reporta en todos los continentes, con reportes recientes de casos aislados en Sudáfrica. La prevalencia de la EoE se estimó de forma previa en un rango de 10 a 80 por cada 100,000 habitantes, con el estimado más reciente en 56.7 por cada 100,000 habitantes; sin embargo, una evaluación precisa de la incidencia y la prevalencia puede subestimarse ya que los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (ICD-9), sólo se establecieron en 2009. En un estudio epidemiológico reciente en los Estados Unidos, la prevalencia estimada en niños es actualmente de 50.5 por cada 10,000 habitantes, que se acerca a la prevalencia en pediatría de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Existe un predominio en el género masculino en la EoE, con una proporción de hombre a mujer de 3:1 tanto en los niños como en los adultos. El 65% de los pacientes del estudio epidemiológico mencionado de manera previa eran hombres, con un pico en la actividad de la enfermedad entre los 35 y los 39 años de edad. Este hallazgo ilustra la creciente incidencia del diagnóstico en los adultos, de manera particular en las tercera y cuarta décadas de la vida.

Diagnóstico y vigilancia

Las guías de diagnóstico actuales para EoE recomiendan un umbral mínimo de 15 eosinófilos por campo de alto poder en al menos un espécimen de una biopsia de esófago, con la eosinofilia limitada al esófago. Los especímenes de la biopsia, tanto proximal como distal del esófago, deben obtenerse  durante las endoscopías de diagnóstico y de vigilancia. Los hallazgos endoscópicos macroscópicos comunes incluyen surcado, placas mucosas blancas, traquealización esofágica, estenosis y desgarro mucoso. Además de la esofagitis eosinofílica, pueden observarse otros hallazgos microscópicos como capas superficiales y formación de microabscesos. También pueden encontrarse gránulos eosinofílicos extracelulares, hiperplasia de células basales, espacios intracelulares dilatados, y fibrosis de la lámina propia.

Previo a las endoscopias de diagnóstico y vigilancia, todos los pacientes deben recibir tratamiento con dosis altas de inhibidores de la bomba de protones (PPI) de 20 a 40 mg dos veces al día en los adultos y de 1 mg/kg dos veces al día en los niños por 8 a 12 semanas para excluir la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) y otras formas de eosinofilia esofágica que responden a PPI. La vigilancia de la enfermedad actualmente depende de la repetición de las endoscopías ya que no existen herramientas de síntomas, biomarcadores o elementos patognomónicos que puedan reemplazar el monitoreo clinicopatológico.

Tratamiento de la EoE

La EoE es una enfermedad alérgica crónica impulsada por antígenos alimentarios. Existen 2 principales estrategias de tratamiento aceptadas actualmente para la EoE: la eliminación dietética y el tratamiento con corticoesteroides.

Intervención dietética

La mayoría de los pacientes con EoE son alérgicos a alérgenos alimentarios y/o aeroalérgenos. El tratamiento con eliminación dietética debe considerarse en todos los niños con diagnóstico de EoE y adultos motivados con EoE. Los enfoques de la dieta de eliminación incluyen (1) una dieta elemental estricta, (2) eliminación de antígenos específicos basados en pruebas de alergia, y (3) eliminación de alimentos de manera empírica basados en los antígenos alimentarios más comunes. Los 3 métodos probaron ser efectivos con una mejoría en los síntomas clínicos y en los hallazgos patológicos, y el régimen elegido debe individualizarse.

Tratamiento con esteroides

Los corticoesteroides ingeridos son efectivos y pueden considerarse como un tratamiento de primera elección y de mantenimiento en la EoE según las preferencias del paciente y el médico. Los esteroides ingeridos tienen una biodisponibilidad muy baja, tienen menor potencial de efectos adversos sistémicos, y se consideran como tratamientos tópicos para la inflamación esofágica. La fluticasona se administra con un inhalador de dosis medida sin un espaciador. El medicamento se rocía dentro de la boca y se ingiere dos veces al día. La budesonida se utiliza tanto en forma nebulizada o como una suspensión viscosa vía oral. En general, los corticoesteroides inhalados ingeridos parecen ser seguros cuando se usan por un periodo de tiempo corto; sin embargo, incrementan el riesgo de infección fúngica local. Los esteroides sistémicos también son efectivos; sin embargo, se reservan de manera general para casos graves que no responden a otros tratamientos debido a los efectos adversos sistémicos. Aunque los esteroides son efectivos para el tratamiento, los hallazgos clínicos e histológicos de la EoE regresan al descontinuar su uso, y tampoco está claro si los esteroides tratan la fibrosis subyacente que se observa en la EoE.

Dilatación esofágica

La fibrosis esofágica y las estenosis esofágicas son complicaciones conocidas de la EoE. La dilatación endoscópica de las estenosis puede considerarse para el alivio sintomático a corto plazo sólo si los tratamientos dietético y médico fracasaron. De manera importante, la fragilidad de la mucosa esofágica es una característica conocida de la EoE, lo que incrementa el riesgo de complicaciones, como el dolor, el sangrado y la perforación esofágica.

Mecanismos moleculares de la EoE

La patogénesis de la EoE se origina con factores de riesgo genéticos e incluye múltiples tipos celulares y citocinas. Se explora la patogénesis, se inicia con la capa epitelial y progresa a cada tipo celular, y se describen las interacciones. En general, existe un infiltrado inflamatorio crónico en la EoE, que incluye eosinófilos, mastocitos, basófilos, y células T que producen citocinas TH2 (IL 4 e IL 13) y promueve la inflamación adicional y la disfunción. De manera similar a otras enfermedades atópicas, la EoE se desencadena por irritantes ambientales o alérgenos y los alérgenos de los alimentos, lo que culmina en una fibrosis esofágica y remodelación tisular. Aunque la evidencia clínica apunta a una relación verdadera de causa y efecto entre la ingestión del antígeno alimentario y la inflamación asociada en la EoE, se desconoce por qué la infiltración inflamatoria y las complicaciones resultantes se limitan al esófago.

Factores de riesgo genéticos

De manera similar a otras enfermedades atópicas, la EoE está ligada a un elemento genético fuerte. En colaboración con el Centro de Genómica Aplicada del Hospital Infantil de Filadelfia y del Hospital Infantil de Cincinnati, recientemente se encontró una asociación entre un polimorfismo nuclear único (SNP) en el gen que codifica la linfopoyetina tímica estromal (TSLP) y el riesgo para EoE. La TSLP es una citocina similar a la IL-7 que regula las respuestas inmunológicas adaptativas del huésped por medio de interacciones de células dendríticas y células T. Se identificó SNP rs3806932, que involucra los nucleótidos A/G y que está presente en la región promotora del gen TSLP. El alelo menor protector (G) está presente en un porcentaje mayor de controles (45.8%) comparado con los pacientes con EoE (31.2%). Individuos homocigotos para el alelo de riesgo TSLP (AA) incrementan la expresión de TSLP y la infiltración de basófilos en el epitelio esofágico comparado con los que acarrean el alelo de riesgo heterocigoto (AG) y alelos protectores menores homocigotos (GG). Sherril y colaboradores también identificaron una asociación significativa entre un SNP en el receptor RSLP en pacientes masculinos con EoE. El receptor TSLP se encuentra en el cromosoma Yp11.3, lo que puede expresar parte del predominio masculino en la EoE. Un trabajo reciente del laboratorio Rothenberg identificó un subgrupo de pacientes con EoE y enfermedades hereditarias del tejido conectivo, lo que sugiere involucro de genes potenciales adicionales en la EoE.

Un tercer factor de riesgo identificado ligado a la EoE es un polimorfismo en la eotaxina-3 (CCL-26). La eotaxina-3 (CCL-26) es un quimoatrayente eosinofílico potente que transmite señal por medio de CCR3, un receptor de quimosinas expresados por eosinófilos activados y mastocitos. Es el gen más desregulado en los pacientes con EoE y se eleva en el epitelio esofágico y la sangre periférica durante la inflamación activa.

Falta de rol para la IgE en la EoE

Los modelos múridos de la EoE encontraron que la enfermedad similar a la EoE puede desarrollarse de manera independiente de la IgE debido a que los ratones con reducción de la IgE desarrollan impactación de bolos de alimento y EoE equivalente para ratones salvajes. Aunque las alergias alimentarias mediadas por IgE son comunes (rango, 10% -20%) en la EoE, un estudio piloto pequeño de 2 pacientes encontró que el tratamiento anti-IgE no tuvo efecto en la EoE. Además, 5% a 10% de los pacientes tratados con inmunoterapia oral para la desensibilización de alergia alimentaria mediada por IgE desarrollaron EoE, lo que indica un mecanismo diferente a la IgE. Por último, probar la alergia alimentaria mediada por IgE por pruebas cutáneas por escarificación o por IgE sérica específica no demostró tener éxito en la identificación definitiva de los alimentos causantes de la EoE. Sin embargo, un estudio por Erwin y colaboradores encontró que se identificaron más alimentos por IgE sérica que con las pruebas cutáneas o las pruebas de parche, pero este estudio no determinó si estos alimentos eran la causa de la enfermedad. En su lugar, la adición de las pruebas de parche, que representan una respuesta específica de alérgeno mediada por linfocitos T, incrementa la posibilidad de identificar los alimentos causantes de la EoE y sugiere que la EoE es una enfermedad mixta mediada y no por IgE o una enfermedad no mediada por IgE.

Epitelio esofágico y disfunción de barrera

Se sugirió de forma previa que los pacientes con EoE tienen una disfunción de la barrera epitelial. En efecto, tanto los perfiles de expresión génica y los estudios de inmunolocalización demuestran una disminución en la expresión de la proteína de adhesión celular DSG-1 en el epitelio esofágico en la EoE inflamada activa, que se normaliza de manera parcial después del tratamiento clínico. Con modelos in vitro, Sherril y colaboradores encontraron que en ausencia de la DSG-1, el epitelio esofágico escamoso estratificado tiene una función disminuida de barrera y se somete una separación celular epitelial. Especularon que las ramificaciones funcionales de este hallazgo incluyen la permeabilidad mejorada del epitelio a alérgenos locales alimentarios y ambientales, que llevan a un incremento en el acceso de antígenos por células  presentadoras de antígenos esofágicas locales (APCs), como las células de Langerhans.

El epitelio esofágico es más que una barrera física. Los autores de este artículo y otros encontraron que las células esofágicas epiteliales expresan receptores tipo Toll y producen citocinas proinflamatorias en respuesta a patrones moleculares asociados a patógenos y patrones moleculares asociados a peligro. También demostraron que las células epiteliales derivadas de la EoE pueden producir la quimosina RANTES (CCL5) eosinofílica y de células T, que puede participar en la migración y activación de células T NK invariables que producen IL-13 en la EoE. Además, otros encontraron que las células epiteliales esofágicas pueden funcionar como APCs no profesionales. Mulder y colaboradores demostraron que la línea celular epitelial esofágica (HET-1A) puede internalizar y procesar la ovalbúmina de huevo de gallina y puede activar las células T en el cebado de antígenos.

Células presentadoras de antígeno

Además de un rol potencial de las células epiteliales esofágicas como APCs no profesionales locales, una noción aceptada de manera más común es que los APCs profesionales pueden tener una participación más prominente en la respuesta inmunológica adaptativa en la EoE. Las células de Langerhans están presentes en el epitelio esofágico, aunque la densidad de las células de Langerhans no es mayor en la EoE comparado con las poblaciones sin EoE. La hipótesis aceptada actualmente de respuestas inmunológicas en la EoE es que los antígenos, quizás por la vía del contacto por medio de la barrera epitelial esofágica disfuncional, son tomadas por APCs profesionales, las cuales de forma sucesiva promueven la polarización de células T tipo TH2. La citocina epitelial TSLP, que funciona como la interfase de las células dendríticas y las respuestas de las células T, pueden ser de importancia clave en este caso. Sin embargo, las observaciones clínicas revelaron que los pacientes que reciben nutrición enteral vía tubos de alimentación pospilóricos pueden desarrollar EoE, lo que sugiere que el contacto directo entre los antígenos alimentarios y el epitelio esofágico no es un requerimiento para la patogénesis de la enfermedad.

Citocinas y quimosinas

Las citocinas y las quimosinas tienen una participación esencial en la inflamación asociada con la EoE, lo que resulta en una respuesta incrementada de TH2, supervivencia de eosinófilos y cambios fibróticos. Muchas citocinas tienen múltiples roles en la EoE. Por ejemplo, la IL-4 promueve la supervivencia de linfocitos TH2, la migración eosinofílica vía la inducción de eotaxina-3 (CCL-26), y cambios profibróticos al inducir periostina, colágeno y actina-β. Probablemente hay redundancias en la función de las citocinas debido a que los anti-IL5 llevan sólo a la reducción parcial de la eosinofilia esofágica en los ensayos en humanos. Dos citocinas y quimosinas claves, eotaxin-3 (CCL-26) y TSLP, se discuten más adelante.

Linfopoyetina estromal tímica

La TSLP es una citocina tipo IL-7 que es un regulador maestro de inflamación alérgica tipo TH2. Se secreta primariamente por células de linaje no hematopoyético, como las células epiteliales, fibroblastos y células de músculo liso, en respuesta a citocinas atópicas (IL-4, IL-13, y el factor de necrosis tumoral α) y alérgenos ambientales. La TSLP se incrementa en los especímenes de biopsias esofágicas de los pacientes con EoE en comparación con los que no tienen EoE y aumenta su expresión dentro de las barreras epiteliales, incluidas la epidermis en la dermatitis atópica. Como se discutió de forma previa, los polimorfismos en la TSLP se ligan a la EoE, y la eliminación de la TSLP en un modelo múrido de EoE elimina de manera completa la EoE. En la EoE, la expresión de TSLP puede inducirse por la lesión tisular o la estimulación del epitelio esofágico, y así iniciar la cascada TH2. La TSLP promueve la maduración y la activación de las células dendríticas, que después secretan factores involucrados en la migración y la diferenciación de células T CD4+ vírgenes en células TH2. Esto culmina en la producción de citocinas, incluidas CCL-26, IL-4, IL-5, e IL-13, y resulta en la inflamación de EoE. La TSLP también lleva a la inducción de células linfoides innatas (IL-2), que lleva a la expresión de mastocitos promotores de IL-9, que pueden expresar citocinas profibróticas. La TSLP también induce una población única de basófilos en la EoE, que secretan citocinas pro TH2 (IL-4, IL-6, CCL-3, CCL-4, y CCL-12), que llevan a un incremento en la inflamación. Noti y colaboradores describieron de manera reciente un modelo múrido nuevo de EoE en el que el desarrollo de características tipo EoE eran dependientes tanto de TSLP y basófilos. Los anticuerpos neutralizantes contra TSLP y basófilos ayudaron a mejorar la enfermedad similar a EoE cuando se administraron después del inicio de la enfermedad. Este hallazgo sugiere que la focalización del eje TSLP-basófilo puede llevar a tratamientos potenciales para la EoE.

Eotaxina-3 (CCL-26)

La eotaxina-3 (CCL-26) es un quimoatrayente eosinofílico potente que transmite señal por medio de CCR3, un receptor de quimosinas expresado por eosinófilos activados y mastocitos. Es el gen más desregulado en los pacientes con EoE y se eleva en el epitelio esofágico y la sangre periférica durante la inflamación activa. In vitro, las células esofágicas epiteliales secretan eotaxina-3 (CCL-26) en respuesta a la estimulación de IL-4 e IL-13. Sin embargo, este efecto no es exclusivo de la EoE. Las células epiteliales de individuos sanos y de los pacientes con GERD también expresan eotaxina-3 (CCL-26) en respuesta a estimulación de citocinas TH2 como en la EoE. De forma interesante, la expresión de eotaxina-3 (CCL-26) puede suprimirse con el PPI omeprazol en las células. Esta observación in vitro sugiere que el tratamiento con PPI tiene un rol en la reducción de la eosinofilia tisular por medio de mecanismos independientes de la supresión de ácido. Por lo tanto, la eotaxina-3 (CCL-26) tiene un rol clave en la migración de los eosinófilos al tejido esofágico.

Células efectoras circulantes en la EoE

Eosinófilos

Los eosinófilos intraepiteliales son el sello histológico de la EoE y se utilizan como el marcador estándar para el diagnóstico y la actividad de la enfermedad. La IL-5, secretada por una variedad de tipos celulares, incluidas las células T, basófilos y mastocitos, es esencial para la diferenciación, proliferación y supervivencia eosinofílica. Un modelo múrido transgénico reciente de EoE en el que las células epiteliales esofágicas tienen expresión incrementada de la IL-5 es el primer modelo múrido que exhibe eosinofilia intraepitelial marcada, en contraste con otros modelos múridos en los que la infiltración eosinofílica se limita de forma primaria al compartimento subepitelial. La activación de los eosinófilos tisulares resulta en la degranulación o la liberación de proteínas granulares y la secreción de citocinas inflamatorias, incluidas el factor de transformación de crecimiento β (TGF-β), el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, la proteína básica mayor, la proteína catiónica eosinofílica, la peroxidasa eosinofílica, y la neurotoxina derivada de eosinófilos. Estas proteínas granulares causan daño tisular adicional, que lleva a un incremento en la disfunción epitelial como se discutió de manera previa.

En los ensayos clínicos, 2 anticuerpos monoclonales humanizados contra la IL-5 (mepolizumab y reslizumab) disminuyeron la eosinofilia periférica y disminuyeron de forma parcial la eosinofilia esofágica en los pacientes con EoE pero no afectaron de manera significativa los síntomas clínicos. De forma notable, la IL-5 es importante para la producción y el crecimiento temprano de los eosinófilos, pero los eosinófilos maduros pierden receptores de IL-5 y son más dependientes de la IL-3 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos. Por lo tanto, existe probable redundancia en las vías porque muchos eosinófilos tisulares sobrevivieron a pesar de la pérdida de IL-5. Juntos, los resultados de estos estudios clínicos sugieren que aunque los eosinófilos son un sello de la EoE, la patogénesis de la EoE también es dependiente de otras vías inmunológicas y otros tipos celulares.

Linfocitos TH2

Después de los eosinófilos, los linfocitos T intraepiteliales son el tipo celular infiltrante más prominente en la EoE. Está bien establecido que la EoE, así como otras enfermedades atópicas, es una enfermedad mediada por TH2 y que los pacientes con EoE tienen células TH2 activadas que secretan IL-4, IL-5 e IL-13 tanto en sangre periférica como en biopsias esofágicas activas. Además, la evidencia de modelos múridos revela la importancia de las células T en la EoE ya que los ratones con deficiencias de células T no desarrollan EoE.

Células T reguladoras

Además de las células TH2, el incremento en la presencia de células T reguladoras se reporta en el epitelio esofágico de los pacientes con EoE comparado con los pacientes con GERD y los controles sanos. Sin embargo, los niveles de la citocina IL-10 antiinflamatoria derivada de células T se encuentran disminuidos en los pacientes con EoE. Esta paradoja sugiere un mecanismo inmunológico de tolerancia alterado en la EoE, y se necesitan más estudios para explorar el rol de las células T reguladoras en la EoE.

Células T asesinas naturales invariantes

La exposición a antígenos alimentarios se asocia de manera estrecha con la EoE, y un buen número de estudios clínicos examinaron los alimentos causales de la EoE. Sin embargo, los efectos celulares e inmunológicos subyacentes mediados por los antígenos alimentarios en la EoE permanecen en gran medida desconocidos. Recientemente se encontró que las células iNKT, que se especializan en su habilidad para reconocer lípidos propios y extraños, quizá provean una liga funcional entre la alergia a la leche de vaca y la EoE. Los niños con EoE activa tienen números mayores de células iNKT en el esófago, comparados con los niños con EoE inactiva y los controles sanos. Las células iNKT de los pacientes con EoE producen niveles mayores de IL-13 en respuesta a la estimulación esfingolípida de la leche al compararse con los controles sin EoE. Entre la cohorte con EoE, las células iNKT de pacientes con EoE activa presentaron una expresión de IL-13 significativamente mayor comparada con la de los individuos inactivos. Estas observaciones sugieren que las células iNKT que migran al epitelio esofágico durante la inflamación activa en la EoE pueden ser una fuente potencial de IL-13.

Mastocitos

Los mastocitos se asocian de manera amplia tanto con respuestas alérgicas mediadas por IgE como no mediadas por IgE, y su contribución a la EoE se reconoció de forma reciente. La presencia de mastocitos activados y productos de mastocitos se reporta en el epitelio esofágico de especímenes de biopsias de pacientes con EoE activa. El tratamiento con corticoesteroides disminuye los números de mastocitos esofágicos epiteliales y se correlaciona con una disminución en la eosinofilia tisular. Los mastocitos secretan TGF-β, que es una citocina proinflamatoria que promueve la contractilidad del músculo liso en la EoE. Además, la triptasa promueve la proliferación y la secreción de colágeno de los fibroblastos renales, una observación que puede tener implicaciones para la fibrosis en la EoE. El efecto de los factores derivados de mastocitos en la función epitelial es desconocido.

Basófilos

Los basófilos son los granulocitos menos comunes y constituyen menos del 1% de la población de leucocitos. Los basófilos se asocian con las respuestas alérgicas tipo 1 secundarias a la expresión de superficie del receptor de alta afinidad para la IgE, FcεRI, y su habilidad para secretar histamina. Los estudios expandieron el conocimiento de la función de los basófilos, de forma particular en relación a su rol potencial en las condiciones alérgicas no mediadas por IgE, como la EoE. Siracusa y colaboradores identificaron una subpoblación única de basófilos que se desarrolló en la presencia de TSLP, que se encuentra aumentado en las enfermedades alérgicas, incluida la EoE. Esta población de basófilos era funcionalmente distinta de la población de basófilos provocada por IL-13 y secretaba concentraciones aumentadas de IL-4. De forma crítica, los basófilos aislados de los pacientes con EoE exhibieron similitudes in vitro con basófilos provocados por TSLP. Otros estudios encontraron que el eje TSLP-basófilo es esencial para el desarrollo de una alteración tipo EoE en ratones. En conjunto, estos estudios indican que la respuesta de basófilos mediada por TSLP puede participar de forma importante en la patogénesis de la EoE en los humanos.

La EoE parece ser una enfermedad en su mayoría no mediada por IgE pero dependiente de células T. Los autores especulan que las APCs epiteliales que interactúan con las células T ceban el sistema hacia una respuesta TH2. Esta interacción junto a las señales de la capa epitelial, incluidas la TSLP y la IL-33, interactúan con los basófilos y los mastocitos para inducir eosinófilos y crecimiento adicional de células TH2, que conduce al infiltrado eosinofílico que se observa en la EoE.

Fibrosis en la EoE

La incidencia de impactación de bolos alimentarios en el esófago se incrementó de forma notable en los últimos 5 a 10 años, paralelo al incremento en la incidencia de EoE. La EoE es actualmente la primera causa de endoscopia de emergencia por impactación esofágica de alimentos en adultos. En un estudio de una población amplia basado en la codificación ICD-9, 55.8% de los pacientes con EoE reportaron disfagia y 12.5% tenían una historia de impactación alimentaria. Los síntomas clínicos de la fibrosis oscilan de signos de disfagia progresiva a alimentos sólidos (masticación excesiva y toma excesiva de líquidos al comer) a cambios sutiles en los hábitos dietéticos (eliminación de las carnes) a episodios frecuentes de impactación alimentaria. Esto subraya la importancia de la obtención de una historia clínica amplia y dirigida tanto en pacientes con diagnóstico establecido de EoE y en todos los pacientes nuevos que se presentan con síntomas de alergia a alimentos, atopia y síntomas similares a reflujo.

La fibrosis se define como un exceso en el depósito de los componentes de la matriz extracelular, lo que lleva a la disfunción orgánica. Se sabe poco en la actualidad sobre la fisiopatología de la fibrosis en la EoE, y el entendimiento actual de la fibrosis asociada a EoE se extrapola de ensayos in vitro y modelos de otros órganos y sistemas. Sin tener en cuenta el sistema orgánico, la célula efectora clave en todos los modelos de fibrosis es el miofibroblasto activado, un tipo celular único que exhibe propiedades tanto de células de músculo liso y fibroblastos. Se tiene la hipótesis que el miofibroblasto se contrae y provoca tensión en la matriz extracelular, lo que resulta en la activación y la diferenciación de las células vecinas. Una vez contraído, el miofibroblasto secreta componentes de la matriz extracelular, que incluye el colágeno tipo 1, para estabilizar esta posición contraída nueva.

La citocina prototipo TGF-β, que estimula la diferenciación de los miofibroblastos, se libera por células locales, que incluyen los fibroblastos, células epiteliales, y células inflamatorias infiltrantes. El TGF-β se dirige a los miembros de la familia SMAD de factores de transcripción, que resultan en la expresión de varios genes responsables del fenotipo fibroblasto, incluidos la actina α del músculo liso y el colágeno. El TGF-β se localizó en la lámina propia esofágica en los pacientes con EoE y se correlaciona con el incremento en el teñido del SMAD nuclear fosforilado en las biopsias de los pacientes con EoE comparados con los controles sanos. Otros factores involucrados en la fibrosis, como la fibronectina subepitelial, se reportaron con un incremento en los modelos múridos de modelos de EoE inducidos por ovoalbúmina. Sin embargo, en los humanos, sólo el depósito de colágeno subepitelial se observa a la fecha en la EoE.

Los autores encontraron que las células epiteliales esofágicas pueden someterse a transdiferenciación a un fenotipo miofibroblasto por medio de una transición epitelial a mesenquimatosa. Esta transición es un proceso en el que las células epiteliales pierden los marcadores epiteliales (por ejemplo, E-caderina) y ganan propiedades contráctiles de miofibroblastos, marcadas por el incremento en la expresión de la actina α del músculo liso. Los estudios in vitro encontraron que las citocinas profibróticas, incluidas el TGF-β, el TNF-α y la IL-1β, pueden tener un rol clave en este proceso. Sin embargo, la ocurrencia de la transición epitelial a mesenquimatosa in vivo permanece como una noción muy controversial que requiere estudios de linaje celular rigurosos.

Conclusiones

La incidencia de la EoE está en incremento así como la mayoría de las enfermedades atópicas. Similar a otras enfermedades alérgicas, la EoE se trata con esteroides tópicos y/o eliminación de alérgenos. Desde un punto de vista mecanicista, la EoE es una enfermedad atópica clásica dirigida por alérgeno, aunque en ausencia de una señal fuerte mediada por IgE. En un individuo genéticamente susceptible, un alérgeno (de forma típica un alimento en la EoE) inicia el proceso de la enfermedad por medio de una barrera epitelial disfuncional. La barrera alterada, con incremento en la expresión de TSLP, induce células TH2 y basófilos únicos. Las células TH2 y los basófilos secretan citocinas y quimosinas, que llevan a la migración de los eosinófilos. Los eosinófilos secretan citocinas y moléculas que más adelante interrumpen la capa esofágica, lo que lleva a daño tisular, dismotilidad esofágica y factores probióticos y que resultan en los síntomas y las complicaciones de la EoE.

Jamie Merves, MD, Amanda Muir, MD, Prasanna Modayur Chandramouleeswaran, MS, Antonella Cianferoni, MD, PhD, Mei-Lun Wang, MD, PhD, Jonathan M. Spergel, MD, PhD. Eosinophilic esophagitis. Annals of Allergy, Asthma & Immunology Volume 112, Issue 5, Pages 397–403, May 2014

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra Nora González Díaz    Jefe y Profesor

Dr. Alfredo Arias Cruz                                Profesor

Dr. Rafael Pérez Vanzzini                          Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor