Abordaje para la desensibilización en la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina

Caso clínico

Un paciente femenino de 44 años de edad que se presentó a la clínica de alergia para evaluación de rinosinusitis crónica y asma persistente. Sus síntomas respiratorios se desarrollaron 8 años previos como congestión nasal aislada y rinorrea. Ella desarrolló de manera subsecuente anosmia y pansinusitis con poliposis nasal. Tres años después, desarrolló asma grave, persistente que pudo controlarse bien con esteroides inhalados y combinación de β agonistas de acción prolongada y montelukast.

Su enfermedad sinusal fue refractaria a los antibióticos y a la fluticasona tópica nasal (2 disparos diarios en cada fosa nasal), y experimentó sólo alivio temporal con prednisona oral. En total, tuvo 3 polipectomías, cada una con recurrencia de los síntomas en 1 a 2 años. No tenía historia de atopia o de enfermedades respiratorias. Ella no era fumadora pero estuvo expuesta a una gran cantidad de humo de tabaco en su niñez. Su exploración física mostró obstrucción nasal bilateral y pólipos bilaterales. Los pulmones se escuchaban claros sin sibilancias. La imagen transversal de los senos visualizó una casi total opacificación pansinusal bilateral

La paciente no tenía historia de reacciones por aspirina (ácido acetilsalicílico [ASA]) o por antiinflamatorios no esteroideos (AINES) pero no recuerda tomar cualquier otra medicación en los últimos años. Ha tolera acetaminofén y no se sospecha de alergia a alimentos, pero observó incremento de los síntomas nasales después del consumo de vino tinto.

Introducción

Los reportes de síntomas respiratorios después de la ingesta de ASA ocurrieron al inicio del siglo XX, y el síndrome de enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina (EREA), el asma, los pólipos nasales y los síntomas inducidos por ASA fueron bien caracterizados por Samter y Beers en 1968. En 1980, Stevenson et al publicaron el primer caso de desensibilización terapéutica de ASA para el tratamiento de la EREA. A pesar del incremento en la comprensión de la EREA, se sigue presentando como retos únicos en el reconocimiento de la enfermedad y el tratamiento.

Diagnostico

A pesar de la disponibilidad del tratamiento efectivo, la EREA permanece subdiagnosticada. Desafortunadamente, no existen pruebas de escrutinio simple para la EREA. El único método definitivo de diagnóstico es establecer una reacción positiva durante una prueba de reto. Aproximadamente 5% a 9% de los pacientes con asma y un tercio de los pacientes con asma y pólipos nasales muestran evidencia de EREA en las pruebas de reto. La mayoría de los pacientes con EREA proporciona pistas, apoyadas por la historia y el examen físico, para guiar al clínico.

La mayoría de los pacientes reportan un inicio de síntomas a los 20 a 40 años de edad, pero casos raros se reportaron en adultos mayores de 70 años y niños tan jóvenes como 5 años. Una historia común es que inicialmente desarrollan síntomas de una infección aguda del tracto respiratorio superior que progresa a obstrucción nasal crónica, rinorrea, y anosmia con eventual progresión a rinosinusitis crónica grave.

El desarrollo del asma generalmente tarda entre 1 y 2 años después de los síntomas nasales y sinusales. Aunque la enfermedad sinusal es universal en la EREA, una minoría puede no tener asma o incluso hiperreactividad bronquial definida por prueba de reto a metacolina.

En los pacientes con EREA, el asma y la enfermedad de senos paranasales son típicamente graves. La mayoría de los pacientes se quejan de anosmia y virtualmente todos se presentan con opacificación sinusal radiográfica y poliposis nasal. La gravedad de la sinusitis en imágenes transversales mostró correlación con la probabilidad de un reto positivo para la ASA. En consecuencia, es común para los pacientes con EREA tener numerosas cirugías de senos paranasales o polipectomías, que parece que se requieren por el rápido crecimiento de los pólipos en los pacientes con EREA. El asma también es típicamente grave en los pacientes con EREA, donde 4 de cada 5 requieren corticoesteroides inhalados. La eosinofilia periférica también es frecuente y puede servir como una pista diagnóstica.

Una historia de reacciones respiratorias con antagonismo de la ciclooxigenasa (COX) 1 es útil, pero no siempre está presente. Cualquier medicamento con actividad significativa de bloqueo de la COX-1 tiene el potencial de inducir síntomas en la EREA. La mayoría de los pacientes que tomaron sin saberlo dosis terapéuticas completas de AINES describirán episodios asociados graves de asma que requieren con frecuencia intervención médica de urgencia. Sin embargo, casi 15% de los pacientes con EREA no sabe de su sensibilidad a AINES o ASA hasta la prueba de reto; por consiguiente, la falta de una historia de reacción positiva no excluye el diagnóstico de la EREA. En un estudio de pacientes con sinusitis, asma y pólipos nasales pero sin exposición previa conocida a los AINES, 42% tuvo una reacción de reto positiva comparada con 80-89% en la misma población con una historia positiva para AINES. El restante 11-20% de los pacientes, con características clínicas sugestivas de EREA pero un reto negativo con ASA, no experimentaron mejoría de la enfermedad respiratoria con la terapia de ASA.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 casi siempre son bien tolerados. Los alimentos que contienen salicilatos también son bien tolerados y los pacientes no deben ser instruidos para evitar estos alimentos a menos que la historia sugiera de manera específica lo contrario.

Fisiopatología

La EREA es la manifestación clínica de una inflamación subyacente de la mucosa que es constante pero empeora de manera aguda por la inhibición de la COX-1. La etiología de esta inflamación subyacente no está completamente entendida, pero hay evidencia de la sobreproducción de cisteinil leucotrientos (LTs). La EREA no está mediada por IgE.

La fisiopatología de la EREA es muy compleja. Una revisión de la fisiopatología se publicó por Laidlaw y Boyce, y se resume en la figura 1. La anormalidad más notable de la EREA en el balance tenue entre la actividad de la COX-1 y la inhibición de la 5 lipoxigenasa por la prostaglandina E2 (PGE2). Bajo condiciones fisiológicas normales, la actividad suficiente de la COX-1 conduce a una síntesis adecuada de la PGE2, que tiene una actividad inmunorreguladora. En particular, la PGE2 inhibe la síntesis mediada por la 5-lipooxigenasa de LTs, como el LTC4, el LTD4 y el LTE4. Cuando el ASA o los AINES antagonizan la actividad de la COX-1, la síntesis de la PGE2 disminuye, “soltando el freno” de la producción de LTs mediada por la 5-lipooxigensa. En individuos tolerantes, está presente suficiente actividad de la COX-2, se preserva la síntesis adecuada de PGE2 y mantiene el efecto neto de la inhibición de la COX-1 y la disminución consecuente de la PGE2 dentro de los parámetros fisiológicos normales. El resultado neto en los pacientes con EREA después de la ingesta de ASA es un incremento marcado en la producción de LTs y el empeoramiento agudo asociado en los síntomas respiratorios. Estos LTs incrementados pueden detectarse en la orina en la forma de LTE4, que se encontró elevado de forma basal en muchos pacientes con EREA se incrementa más después de la exposición a ASA o AINES.

Reto y desensibilización

Seguridad

El reto para ASA puede realizarse por lo general de forma segura en una clínica ambulatoria por médicos entrenados en el tratamiento del asma y las enfermedades alérgicas. Las dosis de provocación autorreportadas y la gravedad de la reacción de los ataques de asma después de la exposición a ASA o AINES no son predictivas de la gravedad de la reacción observada durante una prueba de reto. Los factores de riesgo que se mostró que correlacionan con una reacción moderada a grave durante el reto con ASA incluyen daño en la espiración forzada basal en 1 minuto (FEV1), visitas previas a emergencia por asma, edad de 30 a 40 años, y una duración de los síntomas de EREA por más de 10 años. Un reto de provocación no debe realizarse si el FEV1 basal es menor de 50% del esperado o por debajo de 1 L.

El tratamiento con modificadores de LTs, como el zafirlukast, el montelukast y el zileuton, antes de un reto de provocación con ASA, disminuye la posibilidad de reacciones respiratorias bajas graves sin enmascarar los síntomas de forma significativa. En particular, la administración del montelukast por al menos 1 semana antes de un reto oral a ASA muestra de forma consistente disminuir el riesgo de reacciones broncoespásticas y preservar los síntomas nasooculares, lo que en consecuencia incrementa la seguridad sin incrementar la frecuencia de los resultados falsos negativos en los retos. Los medicamentos que deben evitarse antes del reto incluyen β agonistas de acción corta, anticolinérgicos inhalados y antihistamínicos orales. La duración que cada uno debe evitarse es según en la vida media de cada medicamento.

Dosificación

Al contrario que los retos graduados en la alergia mediada por IgE, la dosis inicial para un reto por ASA en la EREA es mucho mayor, de manera típica 20 a 40 mg. La mayoría de las reacciones bronquiales y nasooculares ocurren en el rango de dosis de 45 a 100 mg y dentro de los siguientes 30-60 minutos de la dosis. El intervalo típico entre dosis durante un reto es 90 a 180 minutos. Sin embargo, las reacciones pueden ocurrir hasta 3 horas después de la dosis, en especial si se dieron dosis más bajas. Una secuencia típica de la dosificación del reto oral sería 30, 45, 60, 100, 150 y 325 mg. Un protocolo modificado usa ketorolaco nasal antes del ASA oral, lo cual es seguro, efectivo y consume menos tiempo. En este protocolo modificado, la trometamina de ketorolaco se diluye en solución salina normal a una concentración de 12.6 mg/ml y se administra por medio de un dispositivo nasal a 100 µL por disparo. (1.26 mg/spray) de acuerdo al protocolo de dosis explicado en la tabla 2. El uso de un reto doble ciego sería ideal para asegurar la precisión y evitar el sobrediagnóstico pero no se usa de forma común en la práctica debido a los requerimientos incrementados asociados del tiempo. Después de una dosis final de desensibilización de 325 mg, los pacientes con sospecha de EREA se van a casa con 650 mg de ASA dos veces al día con el plan de disminuir 325 mg cada mes hasta la dosis efectiva más baja o una dosis mínima de 325 mg dos veces por día. Las dosis más bajas de 325 mg al día, como las que se pueden administrar para mantener la desensibilización a la ASA en pacientes con patología cardiaca, por lo general no tienen eficacia en el tratamiento de la EREA.

Una vez desensibilizado, un paciente mantendrá el status de desensibilización por 48 a 72 horas entre las dosis de ASA. Por consiguiente, si el paciente pierde un día de ASA, puede reanudar en la dosis previa. Sin embargo, si se pasaron al menos 48 horas sin la dosis de ASA, entonces el riesgo de reacción con cualquier inhibidor de la COX-1 empieza a reemerger.

Tratamiento a largo plazo

El tratamiento a largo plazo es efectivo en 87% de los pacientes. A los 6 meses del tratamiento, los pacientes muestran disminución de los episodios de sinusitis aguda, mejoran la puntuación de los síntomas, mejora la puntuación olfatoria y disminuyen el uso de esteroide sistémico. Estos beneficios persisten por más de 10 años. Dentro del fenómeno de desensibilización cruzada, los pacientes desensibilizados a ASA pueden tomar cualquier tipo de AINES sin riesgo de una reacción respiratoria. Otro tratamiento médico de la EREA es similar al de la enfermedad sinusal crónica, la enfermedad por pólipos nasales, y el asma en pacientes sin EREA, pero con un énfasis en el rol de los modificadores de los LTs. Como en cualquier enfermedad con pólipos crónicos, los corticoesteroides nasales tópicos agresivos son parte del tratamiento integral y por lo general deben continuarse en conjunto con la terapia a largo plazo con ASA. Sin embargo, aún con la combinación a largo plazo de ASA y el tratamiento médico, muchos pacientes requieren repetir la polipectomía.

El médico y el paciente deben discutir los riesgos de la terapia a largo plazo con ASA antes de decidir un régimen. Estos incluyen el riesgo mayor de sangrados, úlcera o molestias gastrointestinales, y que olvidar al menos dos dosis, resulta en la pérdida del status de desensibilización. Además, los pacientes que requieren cirugía electiva, como polipectomía, quizá necesiten suspender la ASA antes de la cirugía para disminuir el sangrado. En esos casos, si la ASA se dejó de dar por 48-72 horas, entonces se indica repetir la desensibilización antes de reanudar la ASA.

Revisión del caso

Se sospechó que la paciente tenía EREA según su historia de sinusitis grave, enfermedad refractoria de pólipos, y el asma de inicio en la edad adulta, grave y persistente. Aunque no tenía historia de exposición a AINES o ASA, la probabilidad de tener una reacción positiva en el reto se estimó en 42%.

Regresó para un reto con ASA y desensibilización en la clínica ambulatoria. Su FEV1 basal fue de 86% del esperado. Después de premedicarla con montelukast, recibió de manera secuencial dosis crecientes de ketorolaco intranasal. Después de su tercera dosis, experimentó reacciones nasooculares y torácicas caracterizadas por lagrimeo, congestión nasal y opresión torácica leve y sibilancias. Tuvo una disminución de 11% en su FEV1 que revirtió con un broncodilatador y sus síntomas nasooculares se resolvieron con cetirizina oral y descongestivo tópico nasal. Recibió de manera subsecuente dosis escalonadas de ASA oral de acuerdo al protocolo estándar de 2 días para una dosis máxima de 325 mg, sin reacciones adicionales.

Después del protocolo de desensibilización, se dio de alta con 650 mg de ASA oral dos veces al día con un plan de disminuir 325 mg cada mes para una dosis mínima de 325 mg dos veces al día. Ella encontró que su dosis mínima efectiva eran 650 mg en la mañana y 325 en la tarde, que continuó por el último año, con mejoría de los síntomas nasales y torácicos.

Conclusión

La EREA se caracteriza por la tríada de poliposis nasal, asma bronquial y sensibilidad a AINES y ASA. Las características comunes de los pacientes con EREA incluyen sinusitis grave, asma persistente, anosmia, y pólipos nasales refractarios. La fisiopatología de la EREA involucra inflamación agresiva subyacente de la mucosa respiratoria que empeora por la inhibición de la COX-1. Aunque existe tratamiento efectivo, la EREA permanece subdiagnosticada. Una reacción observada durante la prueba de reto es la única manera de hacer diagnóstico definitivo. Los médicos deben mantener en mente que no todos los pacientes con EREA tienen una historia de reactividad con ASA o AINES.

Scott, David R. et al. Approach to desensitization in aspirin-exacerbated respiratory disease. Annals of Allergy, Asthma & Immunology , Volume 112 , Issue 1 , 13 - 17, 2014. Full text.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz        Jefe y Profesor

Dr. Alfredo Arias Cruz                                Profesor

Dr. Samuel Palma Gómez                            Residente 2º Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann           Profesor