La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente de la piel, caracterizada por lesiones tipo eccema y un prurito intenso. En la DA el prurito es clínicamente intratable al ser resistente al tratamiento convencional, como los antagonistas de los receptores H1 de la histamina. Este prurito intratable es un problema clínico que empobrece la calidad de vida del paciente. Por lo tanto es relevante determinar los mecanismos del prurito para desarrollar tratamientos que lo alivien.
Estudios recientes sugieren roles de las vías dependiente e independiente de la histamina en la transmisión del prurito. En la vía independiente a la histamina se involucran otros sistemas como las proteasas, los neuropéptidos, las citocinas, los opioides y los lípidos, con sus respectivos receptores, como los canales receptores potenciales transitorios (TRP), los receptores activados por proteinasas (PAR), los receptores acoplados a la proteína G relacionada a Mas (Mrgpr) y los receptores de opioides. Estos moduladores y mediadores del prurito liberados en la periferia pueden activar de forma directa las fibras nerviosas que transmiten el prurito, en especial las fibras C, al fijarse a receptores específicos en las terminaciones nerviosas. Estos sistemas también pueden sensibilizar de forma cruzada uno al otro en el incremento del prurito.
Más aún, los análisis histológicos muestran un aumento en la densidad de terminaciones nerviosas en pacientes con DA y modelos animales, lo que sugiere que este aumento en el número de fibras nerviosas puede ser en parte responsable de la gravedad del prurito que se presenta en la piel. Este incremento en el número de las fibras nerviosas en la epidermis puede ser provocado por estímulos exógenos de tipo mecánico, químico o biológico, lo cual desencadena la respuesta del prurito. Está revisión resalta los conocimiento más recientes en la relación entre el prurito y las fibras nerviosas en la dermatitis atópica.
Distribución de las fibras nerviosas sensitivas en la piel de los pacientes con dermatitis atópica.
En la histología de la piel de los pacientes con DA hay un mayor número de fibras nerviosas a diferencia de los controles sanos. Hallazgos similares se observaron en ratones NC/Nga, un modelo animal de DA. También se encontró densidad nerviosa incrementada en la piel de pacientes con Da, así como en ratones NC/Nga. Estos hallazgos son un indicio de que el aumento en la respuesta de las fibras nerviosas sensitivas a los factores disparadores exógenos y a varios pruritógenos endógenos (tabla1) de las células cutáneas, como las células inmunitarias y los queratinocitos, sugieren que la inervación excesiva es en parte responsable de la sensación periférica del prurito.
En contraste, un estudio reciente indicó que la conducta relacionada con el rascado no correlaciona de forma necesaria con la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas o la infiltración de células inflamatorias en el modelo de dermatitis inducida por haptenos. De hecho, hay tantas fibras nerviosas intradérmicas en las cepas de ratones NC/Nga sin conducta relacionada con el prurito en comparación a los modelos sin dermatitis atópica, como en las cepas de ratones ICR. Observaciones similares se reportaron en un modelo de piel seca aguda en ratones tratados con acetona. Además, los ratones Ng/Nga quizá tienen una predisposición a piel seca y capacidad reducida de la barrera cutánea, como un trastorno en el metabolismo de las ceramidas. Al considerarlas juntas, estas observaciones sugieren que un incremento en la densidad de las fibras nerviosas en la epidermis pudiera ser producto de una debilidad o una interrupción de la función de la barrera cutánea, lo que permite la invasión de sustancias exógenas en la piel. Como el prurito es una señal biológica, es relevante que los tratamientos antipruriginosos para la DA se dirijan a las fibras nerviosas, sus disparadores y la función de la barrera.
MECANISMOS DE CONTROL DE LA DENSIDAD DE LAS FIBRAS NERVIOSAS EN LA DA
La hiperinervación cutánea es causada principalmente por un desbalance entre los factores de elongación nerviosa y los factores de repulsión nerviosa producidos por los queratinocitos (Fig. 2). Estos factores quizá también actúen sobre los queratinocitos, las células inmunitarias y las células endoteliales vasculares, y quizá se involucren de forma indirecta en la modulación del prurito.
Factores de elongación nerviosa
Factor de crecimiento nervioso. El factor de crecimiento nervioso (NFG), el cual se sintetiza por los queratinocitos, es un mediador principal de densidad de inervación cutánea, en que las concentraciones locales de NGF son más elevadas en la piel lesionada de pacientes con DA que en piel normal.
En las neuronas sensoriales primarias de rata, el NGF aumenta la expresión de neuropéptidos, en especial la sustancia P (SP) y el péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP), ambos se involucran de forma parcial en la hipersensibilidad de la sensación de prurito y la inflamación neurogénica. En un modelo de cocultivo de neuronas de los ganglios de las raíces dorsales (DRG) porcinas y células cutáneas humanas, un estudio reciente mostró que los queratinocitos humanos atópicos producen concentraciones altas de NFG y median el aumento en el crecimiento de fibras inmunorreactivas-CGRP, mientras que los fibroblastos humanos atópicos no median dicho crecimiento. Estos hallazgos sugieren que quizá los queratinocitos desempeñen un papel en la inervación excesiva de la piel en los pacientes con DA. La inyección intradérmica de NGF también demostró sensibilizar a los nociceptores para el prurito inducido por el frijol terciopelo (Mucuna pruriens) pero no el prurito inducido por histamina en la piel humana. Por lo tanto, el NGF incrementado en la piel quizá sensibiliza a las vías aferentes primarias, y así contribuye a la sensibilización al prurito periférico en la DA.
Anfirregulina. La anfirregulina (AR), un miembro de la familia de los factores de crecimiento epidérmico, se observó que afecta el crecimiento neural. La expresión de AR se incrementa en la epidermis de los ratones NC/Nga con síntomas similares a la DA, lo que sugiere que la AR quizá sea uno de los factores de elongación del nervio que modulan la densidad de las fibras nerviosas en la piel atópica.
La anfirregulina quizá también afecte la integridad de las uniones célula-célula en la piel atópica por medio de disminución de la expresión de las moléculas de unión epitelial y la ubicación anormal de la desmogleina 3, lo que produce incrementos en los espacios intercelulares en las capas basal y espinosa. Estos hallazgos sugieren que la ampliación de los espacios intercelulares en la epidermis se requiere para la penetración y/o la elongación de las fibras nerviosas en la epidermis (fig. 3), así como para la infiltración de células inflamatoria en la dermatitis. En consecuencia, la hiperinervación epidérmica se incrementa por la expresión anormal de las moléculas de unión célula-célula, y quizá inducen y/o incrementan el prurito en las enfermedades cutáneas asociado con defectos de la barrera, como la DA.
Artemina. La artemina es un miembro de la familia de los factores neurotróficos derivados de la línea celular de la glia. Un estudio reciente demostró que los fibroblastos que expresan artemina se acumulan en las lesiones cutáneas de pacientes con DA, y que secretan artemina en respuesta a la SP, que se secreta por fibras nerviosas cutáneas e induce prurito y/o inflamación neurogénica por la activación del receptor de la neurocinina 1. La inyección intradérmica de artemina en ratones resultó en un brote nervioso periférico e hiperestesia térmica.
Por lo tanto, aunque la artemina quizá induce el dolor al frío dependiente de TRPM-8, también puede estar involucrada de forma parcial en la hipersensibilidad al calor, e imitar el prurito evocado por calor en la DA.
Factores de repulsión del nervio.
Semaforina 3ª. Las semaforinas son una clase de proteínas secretadas y de membrana que actúan como moléculas que guían el cono de crecimiento axonal. La semaforina 3A (Sema3A) es el primer miembro de la familia de las semaforinas que mostró causar colapso del cono de crecimiento en las neuronas, llamado, para funcionar como un factor de repulsión axonal, por medio de su interacción con un complejo formado por la neuropilina-1 y el receptor de la plexina-A. Además, la Sema3A inhibe el crecimiento inducido por NGF de las fibras nerviosas sensitivas aferentes en el cordón espinal de la rata adulta. Al contrario, se reportó que los niveles elevados de NGF reducen el colapso inducido por la Sema3A de conos sensoriales de crecimiento. En la piel, las transcripciones de Sema3A se expresan en queratinocitos y fibroblastos epidérmicos normales humanos cultivados. Las proteínas de la Sema3A se distribuyen en la capa suprabasal de la piel humana normal, consistente con los hallazgos que muestran que la Sema3A se expresa en cultivos de queratinocitos diferenciados. Además, los niveles epidérmicos de Sema3A son más bajos en los pacientes con DA que en controles sanos, mientras que se encuentra una mayor densidad de las fibras nerviosas en la epidermis. La mayor densidad de fibras nerviosas epidérmicas en la piel seca aguda de ratón también se asoció con niveles disminuidos de Sema3A en la epidermis, lo que sugiere que la reducción de la expresión de Sema3A quizá acelere el crecimiento de los nervios en la epidermis en los pacientes con condiciones de piel seca, como la DA. En consecuencia, la inervación epidérmica quizá se controle por el equilibrio de la expresión entre los factores de crecimiento del nervio (por ejemplo, NGF) y los factores que repelen el crecimiento de éste (por ejemplo, Sema3A; Fig. 2).
Anosmina-1. La anosmina-1 es una glicoproteína de matriz extracelular codificada por la secuencia 1 del síndrome de Kallmann (KAL-1), el gen responsable para la forma recesiva ligada a X del síndrome de Kallmann. Las transcripciones del Kal1 también se expresan en quetaratinocitos cultivados y en piel humana normal. Además, la anosmina-1 se expresa de forma importante en la capa basal de piel normal, mientras que el nivel de expresión es más bajo en los pacientes con DA, concomitante con la densidad nerviosa epidérmica incrementada. Un estudio in vitro mostró que la anosmina-1 inhibió el crecimiento neural en neuronas DRG cultivadas de rata. En consecuencia, la anosmina-1 derivada de los queratinocitos puede modular en forma parcial la densidad nerviosas epidérmica en la DA.
Metaloproteinasas de matriz
En los procesos de crecimiento nervioso cutáneo en la piel atópica, ciertas metaloproteinasas de matriz (MMP) pueden ser necesarias para el cono de crecimiento para anular las barreras en 3-D de la matriz extracelular (ECM). Un estudio que utilizó un modelo in vitro de ECM, como Matrigel y el gel de colágeno tipo I, mostró que la MMP-2 localizada en el cono de crecimiento se involucra en el mecanismo de penetración en la membrana basal y que la MMP-8 secretada por las fibras nerviosas es necesaria para el crecimiento de las fibras nerviosas dentro de la dermis, la cual es rica en colágenos tipos II y III (Fig. 4). Los niveles de expresión de MMP-2 y MMP-8 se incrementan por el NGF y disminuyen por la Sema3A. Ambas moléculas también se inducen por sus sustratos enzimáticos, pero no por moléculas diferentes a los sustratos. La selección y el aumento de la expresión de las MMP correspondiente a los componentes de la ECM que rodean a las fibras en crecimiento quizá se requieran para la penetración eficiente de las fibras nerviosas. Esto también sugiere que la activación coordinada de las neurotrofinas, como la transmisión de señales del NFG y la integrina de la ECM, es necesaria para una extensión eficiente y a larga distancia de los axones. La transmisión de señales de las semaforinas de clase 3 inhibe la transmisión de señales de la adhesión mediada por integrinas. En consecuencia, la estimulación de Sema3A en el crecimiento de las fibras nerviosas quizá proporcione una vía de transmisión de señales en reversa para estos eventos.
FIBRAS NERVIOSAS QUE MODULAN EL PRURITO EN LA PERIFERIA
Las neuronas de pequeño calibre de los DRG o las neuronas del ganglio del trigémino con axones sin mielina (fibras C) son los principales tipos de neuronas que transmiten la sensación de dolor y prurito. La sensación de prurito es distinta a la del dolor y cada una provoca un comportamiento diferente como el rascado para eliminar los irritantes y el retiro para evitar el daño tisular, de forma respectiva. El progreso reciente indicó la existencia de un circuito neuronal específico para el prurito.
Mrgpr
Se reportó de forma reciente que la vía del prurito independiente de la histamina involucra hasta 50 diferentes miembros de la familia Mrgpr, en particular MrgprA3, MrgprC11 y MrgprD, que se restringen a las neuronas de pequeño calibre en los DRG en el ratón. En el ratón, la cloroquina y el péptido bovino de la médula adrenal 8-22 (BAM8-22) producen rascado relacionado con el prurito por medio de MrgprA3 y MrgprC11, de forma respectiva. La cloroquina y el BAM8-22 también provocan prurito en humanos. La β-Alanina también mostró provocar conducta de rascado vía MrgprD en ratas. En humanos, la administración intradérmica de β-Alanina también produce prurito. El prurito provocado por el agonista de Mrgpr no muestra ronchas o eritema en la piel, lo que sugiere que el prurito no está mediado por la histamina. En consecuencia, la respuesta primaria de las neuronas sensoriales a sus agonistas parece ser parte de un circuito neural del prurito independiente de la histamina y un blanco para tratar el prurito que no responde a los antagonistas de los receptores H1, como en la DA.
Un estudio reciente con ratones transgénicos mostró que la MrgprA3 define una subpoblación específica de neuronas de los DRG que median el prurito. En la piel, las fibras positivas para MrgprA3 inervan de forma exclusiva la epidermis y responden a múltiples agentes causantes de prurito. En consecuencia, aunque no está claro en el humano, estas quizá sean las fibras periféricas específicas del prurito en ratones.
Péptido liberador de gastrina
Estudios recientes demostraron que las células que expresan al receptor (GRPR) del péptido liberador de gastrina (GRP) median la sensación de prurito en la medula espinal múrida. El aumento en las fibras nerviosas cutáneas que contienen GRP también se encuentra en ratones NC/Nga con síntomas similares a la DA. De manera reciente, se encontraron en la piel humana las fibras C que expresan GRP y las fibras Aδ, y ellas coexpresan tanto SP o CGRP. También se reportó de forma reciente que las fibras sensitivas Aδ contribuyen de forma mecánica al prurito inducido por histamina y al prurito inducido por el frijol de terciopelo. Además, la expresión de MrgprA3 define un subtipo de neuronas de los DRG en los ratones que median el prurito, y la mayoría de las neuronas que expresan MrgprA3 también expresan GRP. Aunque es poco probable que el GRP sea el principal neurotransmisor excitatorio que active las neuronas del cuerno dorsal que expresan GRPR, las neuronas de los DRG que expresan GRP quizá también medien la transmisión de señales específicas del prurito de la piel al cordón espinal en los roedores.
Un estudio también indicó que la administración de intradérmica de GRP provoca una conducta de rascado en los ratones, y que la respuesta asociada al prurito se indujo al menos de forma parcial la liberación de sustancias pruritogénicas por medio de la activación de los receptores de la bombesina en los mastocitos.
En los monos macacos adultos con prurito crónico, se encontró que el aumento de la expresión de GRP en las fibras nerviosas cutáneas y su receptor en el cordón espinal se asoció con la gravedad del prurito. Un estudio reciente mostró que los niveles séricos de GRP se correlacionan con el prurito en los pacientes con DA. Por consiguiente, las concentraciones séricas de GRP pueden ser un biomarcador útil de la gravedad del prurito y la enfermedad en los pacientes con DA
Polipéptido natriurético neuropéptido B
El polipéptido natriurético neuropéptido B (Nppb) es un polipéptido secretado por los ventrículos del corazón en respuesta a la distensión exagerada de los cardiomiocitos. De forma reciente, se reportó que un tipo de neuronas TRPV1 en los DRG expresan Nppb, y que los ratones de laboratorio carentes de Nppb de forma selectiva pierden la mayoría de las respuestas de conducta a estímulos pruritogénicos. Además, los Nppb dispara el rascado potente cuando se inyecta de forma intratecal en ratones salvajes y en ratones de laboratorio carentes de Nppb. Varias respuestas al purito se bloquean por la ablación mediada por la saporina de las células que expresan al receptor de Nppb en la médula espinal, pero el GRP también induce respuestas fuertes en ratones tratados con saporina. Estos hallazgos sugieren que los neuropéptidos provocan prurito cuando se liberan por las neuronas somatosensoriales, y que puede caracterizarse como un neuropéptido selectivo del prurito. Se requieren estudios adicionales para determinar los roles del Nppd en el prurito de los humanos.
SENSIBILIDAD CRUZADA DEL PRURITO INDEPENDIENTE DE LA HISTAMINA EN LAS NEURONAS SENSORIALES PRIMARIAS
De forma experimental, se demostró de manera reciente que el receptor 2 activado por proteasas (PAR-2) desempeña un papel en la sensibilización del prurito no histaminérgico vía una opción directa sobre las terminales nerviosas sensoriales primarias. El agonista de PAR-2 SLIGRL-NH2 incrementa el rascado provocado por los agonistas de Mrgpr, como la cloroquina y el BAM8-22, pero reduce el rascado provocado por la 5-HT y no tiene efecto sobre el rascado provocado por la histamina o por el agonista de PAR-4, AYPGKF-NH2. Subpoblaciones pequeñas de neuronas de los DRG responden a los agonistas de PAR-2 y la cloroquina o el BAM8-22, lo que apoya la sugestión que la activación de PAR-2 quizá aumente la sensibilidad de Mrgpr coexpresado en las mismas células de los DRG. El nivel de la expresión de PAR-2 en los nervios se incrementa en la piel de los pacientes con DA. Además, los niveles de expresión de los agonistas endógenos de PAR-2, como la triptasa y la calicreína, se elevan en la piel de los pacientes con DA. Al considerarlos en conjunto, aunque se reportó de forma reciente que el agonista de PAR-2 SLIGRL-NH2 tiene actividad agonista en MrgprC11, la activación de PAR-2 expresado por las neuronas sensoriales primarias quizá contribuya a la sensibilización de la transmisión de señales del prurito independiente de histamina por medio de Mrgpr en los pacientes con DA.
BLANCOS POTENCIALES PARA EL PRURITO EN LA DA
Enfoques anti-NGF
Los enfoques anti-NFG se usaron para tratar el prurito en ratones NC/Nga con síntomas similares a la DA. La administración intraperitoneal de anticuerpos neutralizantes anti-NFG s ratones atópicos Nc/Nga redujo de forma significativa pero también incrementó el número de fibras nerviosas en la epidermis y los brotes de rascado, pero no disminuyó el rascado que se desarrolló de forma previa. De manera similar, la administración de los antagonistas del TrKA, como el AG879 y el K252a, en el occipucio de ratones atópicos Nc/Nga mejoró de forma significativa la dermatitis establecida y los brotes de rascado, y redujo el número de fibras nerviosas en la epidermis, lo que sugiere que el NFG desempeña un papel importante en la patogénesis de las lesiones similares a la DA. Además, el receptor de la neurotrofina p75 desempeña un papel en la inducción del brote de las fibras nerviosas sensoriales en la piel inflamada. En consecuencia, el NGF y sus receptores quizá sean blancos terapéuticos en el tratamiento del prurito en la DA.
Enfoques de reemplazo de la Sema3A
Los enfoques de reemplazo con la Sema3A recombinante administrada por inyecciones intradérmicas o por la aplicación de cremas se encontró que inhibe de forma significativa la conducta del rascado y mejora la dermatitis en los ratones NC/Nga con síntomas similares a la dermatitis atópica en comparación a los controles. La eficacia terapéutica de la Sema3A exógena en los síntomas similares a la DA fue mayor a la observada con los agentes actualmente disponibles como la betametasona y el tracrolimus. Además, se redujo el número de fibras nerviosas en la epidermis y la infiltración de células inflamatorias, la producción de citocinas, la densidad de los vasos sanguíneos dérmicos y la acantosis en las lesiones tratadas con Sema3A. En consecuencia, la Sema3A quizá no sólo tiene influencia en las fibras nerviosas sensitivas, sino también en otras células, como las células inmunitarias, las células endoteliales y los queratinocitos, que expresan neuropilina- 1. Así, la Sema3a y sus receptores quizá sean blancos terapéuticos para la DA.
CONTROL DEL PRURITO EN LA DA POR TRATAMIENTOS CONVENCIONALES.
De forma experimental, la administración oral de los antagonistas del receptor H1, como el clorhidrato de olopatadina, suprimió de forma significativa la conducta del rascado, mejoró la dermatitis e inhibió el crecimiento de nervios en la piel lesionada de los ratones Nc/Nga con síntomas similares a la DA. De forma notable, el tratamiento con olopatadina aumento la expresión de Sema3A en la epidermis. La olopatadina quizá provoque un desbalance de NGF y Sema3A en la epidermis, lo que resulta en la reducción de la conducta relacionada con el prurito. Además, en un estudio reciente indicó que la olopatadina también diminuye los niveles incrementados de la producción de IL-31 en la piel lesionada de los ratones atópicos Nc/Nga. En consecuencia, a pesar de que no está claro si estos efectos son producto del bloqueo específico de la transmisión de señales del receptor H1, la olopatadina quizá afecte múltiples blancos en el prurito de la DA.
Neurotropina
La neurotropina (NTP), es extracto no proteico aislado de la piel inflamada de conejo inoculado con el virus de la vaccinia, se usa de forma amplia en Japón y China para tratar varias condiciones con dolor crónico. En la práctica, la NTP mostró tener efectos antipruríticos en los pacientes con eccema, dermatitis, urticaria y en los pacientes en hemodiálisis. Un estudio previo demostró que la NPT inhibió el crecimiento neural inducido por NGF de neuronas DRG de rata. Además, la NTP redujo el crecimiento neural intraepidérmico en los ratones con piel seca. En la piel, la NPT también aumenta la expresión del ARNm de la Sema3A, pero no tiene efecto sobre la expresión epidérmica del ARNm del NGF. Estos hallazgos sugieren que la NPT quizá reduzca la densidad nerviosas epidérmica al inducir expresión de Sema3a en la epidermis, lo que resulta en supresión del prurito.
Emolientes
Estudios recientes en ratones de piel seca mostraron que la administración de crema de heparinoide resultó en mejoría más grande en la densidad nerviosa epidérmica y los niveles epidérmicos de NGF que la aplicación de vaselina, mientras que la crema de heparinoide no tuvo ningún efecto sobre el nivel de la Sema3A. El aumento de las fibras nerviosas epidérmicas también se redujo con la comparación inmediata de la administración tardía de emolientes a la piel seca, lo que sugiere que la administración rápida de emolientes es más efectiva en normalizar la hiperinervación epidérmica y la expresión epidérmica de las moléculas que guían los axones. Sin embargo, la administración de crema de heparinoide y vaselina no mejoró la dermatitis o disminuyó la conducta de rascado en los ratones atópicos Nc/Nga. Al considerarlas en conjunto. Estas observaciones sugirieron que los emolientes quizá sean tratamientos preventivos útiles en el prurito involucrado en la hiperinervación cutánea.
Terapia con luz ultravioleta
Varios tipos de terapia con luz ultravioleta (UV), como la terapia con luz ultravioleta A con psoralenos (PUVA) y la terapia con luz ultravioleta B de banda estrecha (UVB), se utilizan de forma amplia en el tratamiento de pacientes con inflamación cutánea, como DA y psoriasis. Las terapias con luz ultravioleta mostraron disminuir el número de fibras nerviosas cutáneas, en especial en la epidermis, en los pacientes con DA, e inhibir el prurito. Se encontraron efectos similares de la terapia con luz ultravioleta sobre las fibras nerviosas epidérmicas en ratones de piel seca. El desequilibrio entre los niveles de NGF y Sema3A en la epidermis se normalizó con el tratamiento con PUVA o UVB. De forma experimental, un estudio reciente también mostró que el tratamiento con lámpara excimer es la forma más efectiva de terapia con luz UV para las fibras nerviosas intraepidérmicas. Estos hallazgos pueden explicar en parte el mecanismo por el cual el tratamiento con excimer láser suprime el prurito en los pacientes con DA.
CONCLUSIÓN
El prurito crónico, definido como aquel que dura más de 6 semanas, afecta a millones de personas en el mundo y tiene un impacto significativo en la calidad de vida similar al dolor crónico. Esta revisión presentó los conocimientos más actuales sobre la sensibilización al prurito asociada con la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas, en especial en la AD. El tratamiento con agentes anti-NGF, el remplazo de Sema3a y otros tratamientos, como la terapia con luz UV, quizá normalicen la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas. Se requieren nuevas sustancias y clases diferentes de medicamentos antiprurito para mejorar la calidad de vida de las personas que sufren de un prurito intratable en la DA.
Fuente: Journal of Dermatology, 2014, 41, 205-212
Tominaga et al, The Journal of Dermatology.
Special Issue: Atopic Dermatitis (pages 199–232)
Volume 41, Issue 3, pages 205–212, March 2014
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC. Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL. Monterrey, México
Dra. med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Ignacio Canseco Villarreal Profesor
Dr. Adrián Yong Rodríguez Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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