La urticaria crónica espontánea (UCE) se presenta con ronchas pruriginosas, angioedema recurrente o ambos durante más de 6 semanas sin un desencadenante identificable. La UCE es una enfermedad cutánea cada vez más frecuente con una prevalencia global estimada de 1 % a 3 %, que afecta de manera desproporcionada a mujeres jóvenes y de mediana edad. Los pacientes experimentan una calidad de vida relacionada con la salud (CDV) y un bienestar emocional comprometido, y presentan deterioros que se asocian con la actividad de la enfermedad, en especial en la interferencia con el sueño y las actividades diarias. Además de la carga directa de la UCE, los pacientes a menudo tienen varias comorbilidades, como enfermedades atópicas y trastornos autoinmunitarios y psiquiátricos, lo que afecta aún más la CDV. La histamina tiene un papel clave en la patogénesis de la UCE; los antihistamínicos de segunda generación son el tratamiento de elección. Sin embargo, se estima que hasta 60 % de los pacientes son refractarios a los antihistamínicos de segunda generación administrados a la dosis estándar. La tasa de eficacia se incrementa en 70-80 % cuando la dosis se cuadruplica, lo que puede llevar a muchos pacientes a requerir terapias biológicas alternativas.
La falta de respuesta al tratamiento convencional en pacientes con UCE se relacionó con diferentes factores, incluida la presencia de síntomas sistémicos o no relacionados con la piel (SNRP) en una subpoblación de pacientes. Doong et al informaron un mayor número de visitas a urgencias y uso de corticoesteroides orales en pacientes con SNRP que en aquellos sin estos problemas. Un estudio epidemiológico encontró que los SNRP existen en más de un tercio de los pacientes afectados por UCE, como fiebre, dolor articular, óseo y muscular (DAOM) y malestar general. Por ejemplo, los pacientes con UCE pueden experimentar episodios de hinchazón articular y dolor articular, que se desarrollan de forma predominante durante brotes de urticaria de ronchas y/o angioedema. Esto sugiere que las consecuencias de la activación de las células cebadas pueden no limitarse a la piel. Estos SNRP también son comunes en otras enfermedades que se presentan con ronchas, como enfermedades autoinflamatorias y vasculitis urticarial (VU) o sin ronchas (por ejemplo, enfermedades autoinmunes, enfermedades gastrointestinales [GI] e infecciones).
Las razones y la frecuencia de la fiebre, el DAMH y el malestar general recurrente en la UCE son en gran parte desconocidas, al igual que si estos SNRS afectan parámetros demográficos, características de la enfermedad y calidad de vida (CDV). En el análisis actual, se evaluaron las tasas de fiebre recurrente inexplicada, DAOM y malestar en pacientes con UCE y su asociación con características clínicas y de laboratorio basales, comorbilidades, control de la enfermedad y CDV.
MÉTODOS
Diseño del estudio y pacientes
El Registro de Urticaria Crónica (CURE) es un registro observacional, internacional, multicéntrico y prospectivo en curso. Se utilizan cuestionarios reportados por médicos y pacientes para recolectar datos cada seis meses. Los criterios de inclusión para el registro se describieron en otros lugares. Para este análisis, se extrajeron las entradas basales del CURE y se requirió que los pacientes tuvieran urticaria crónica espontánea (UCE) verificada por un médico, fueran mayores de 16 años, tuvieran la UCE documentada como el diagnóstico predominante de urticaria, con o sin angioedema, y tuvieran información documentada sobre la presencia de fiebre, DAOM y malestar general. Los datos del CURE se recopilaron en 53 centros de Europa, Asia, Oriente Medio, África, Oceanía y América Latina; la mayoría eran Centros de Referencia y Excelencia en Urticaria GA2LEN.
Extracción y análisis de datos
Los cuestionarios iniciales recopilaron información sobre la demografía del paciente, historial de la enfermedad, síntomas, factores que pueden empeorar la urticaria o causar una exacerbación (denominados factores desencadenantes), factores de riesgo, comorbilidades, marcadores de inflamación, tratamientos y control de la enfermedad, se evaluó mediante la Prueba de Control de Urticaria (UCT). Además, CURE incluyó niveles de actividad de la enfermedad para algunos pacientes con la Puntuación de Actividad de Urticaria semanal (UAS7).
Los datos de CURE se incluyeron a partir de septiembre de 2022; el número total de entradas fue de 5,007, de las cuales 2,521 se incluyeron en el análisis actual. En total, se excluyeron 2,486 pacientes, las razones incluyeron la falta de información sobre SNRP (n = 960), urticaria crónica inducible predominante (n = 997), datos faltantes (n = 260), angioedema aislado o exclusivo (n = 180), edad menor de 16 años (n = 79), y errores en la entrada de datos (por ejemplo, UCE predominante más otra UCE) (n = 10) (ver Figura E1 en el Repositorio en Línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org).
Medidas de resultado
Las tasas de fiebre, DAOM y malestar general se evaluaron a partir de los cuestionarios iniciales de los pacientes o datos incluidos de manera directa por los médicos en CURE. La pregunta 15 pedía a los pacientes que “indiquen si, además de las ronchas y/o angioedema, también experimentaron los siguientes síntomas: a. fiebre; b. DAOM; c. malestar general recurrente (malestar).” Los pacientes podían responder sí o no a cada SNRP, al proporcionar información sobre las tasas de síntomas individuales. También se evaluaron las asociaciones entre estos síntomas, las características clínicas y de laboratorio, y el control de la enfermedad. Junto con la UAS7 y el UCT para medir los niveles de actividad de la enfermedad y el control, de manera respectiva, la evaluación de la calidad de vida con el cuestionario de Calidad de Vida en Urticaria Crónica (CU-Q2oL) y el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) estaban disponibles para muchos pacientes. Además, otras características basales incluyeron edad, duración de la enfermedad, sexo, historial familiar de urticaria crónica, factores desencadenantes (como infección, medicación o alimentos), duración de las ronchas, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, enfermedad tiroidea, enfermedad gastrointestinal, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma, alergia alimentaria, hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos, hipertensión, enfermedad autoinmune, medicación actual, leucocitos elevados, proteína C-reactiva (PCR) y volumen de sedimentación de eritrocitos (VSG).
Análisis estadístico
Se analizaron los datos recopilados al utilizar el programa Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (versión 28.0, IBM, Chicago, EE. UU.), R (Fundación R para la Computación Estadística, RStudio, Indianapolis, EE. UU.) y GraphPad Prism (GraphPad Software, versión 8.0, San Diego, CA, EE. UU.). Para el análisis descriptivo, se utilizaron la frecuencia y el porcentaje para las variables categóricas y medianas y los rangos intercuartílicos (RIC) para las variables cuantitativas. Para el análisis bivariado de variables continuas, se emplearon las pruebas de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis para comparar dos y tres grupos, de manera respectiva. Tras la prueba de significancia de Kruskal-Wallis, se realizó un análisis post hoc al utilizar el ajuste de Bonferroni para comparaciones por pares. En todos los casos, un valor de P menor a 0.05 se consideró significativo.
Ya que las variables dependientes eran dicotómicas, se utilizaron múltiples regresiones logísticas para el análisis multivariado. La adecuación del modelo se verificó mediante la prueba de Hosmer-Lemeshow. Las variables independientes introducidas en los modelos eran aquellas de interés clínico potencial, se consideró el número máximo de variables permitidas según el tamaño de la muestra; por lo tanto, las variables sociodemográficas y otras variables independientes se incluyeron en el modelo al usar el método ENTER. Se reportaron las razones de posibilidades ajustadas (aOR), los intervalos de confianza 95 % (IC) y los valores de P relacionados.
Ética
El registro CURE se aprobó en 2014 por el Comité de Ética de Charité – Universitätsmedizin Berlín, Alemania (Referencia EA1/146/14). Todos los centros participantes obtuvieron la aprobación del comité de ética antes de unirse al registro.
RESULTADOS
Un tercio de los pacientes con UCE tienen fiebre recurrente, DAOM y/o malestar
En un total de 2,521 pacientes con UCE (de 5,007 evaluados para elegibilidad [ver el diagrama de flujo de Normas Consolidadas para la Presentación de Informes sobre Ensayos, Figura E1]), la edad promedio era 44 años (RIC = 33-56 años), 75.2 % eran mujeres y la duración promedio de la enfermedad era 1 año (RIC = 0-6 años) (Tabla I). Casi un tercio (31.2 %; 786 de 2,521) presentaba uno o más SNRP, como fiebre recurrente e inexplicada (5.3 %; n = 134), DAOM (19.1 %; n = 482) y/o malestar (18.6 %; n = 470). Un tercio de los pacientes tuvo al menos un SNRP; 532 (21.1 %) experimentaron un solo síntoma, 208 (8.2 %) tuvieron dos síntomas y 46 (1.8 %) presentaron los tres síntomas (Figura 1).
La fiebre recurrente, DAOM y malestar general se relacionan con factores desencadenantes en UCE, mayor actividad y duración de la enfermedad, mayor duración de las ronchas y presencia de angioedema.
En los análisis multivariables (Figura 2), la presencia de uno o más SNRP en pacientes con UCE se correlacionó con factores desencadenantes en UCE, como alimentos (aOR = 1.7), infección (aOR = 1.5), medicación (sólo para DAOM y fiebre; aOR = 2.3 y 2.2), y duración de las ronchas de 24 horas o más (aOR = 2.5). En un análisis bivariado, la presencia de uno o más SNRP también se vinculó con una mayor actividad de la enfermedad (UAS7, promedio: 21 frente a 14; P = 0.009), mayor duración de la enfermedad (2 vs 1 año; P = 0.001) y la presencia de angioedema (74.6 % frente a 58.7 %; P < 0.001) en comparación con los pacientes sin SNRP (Tabla I y Figuras 3 y 4). Se identificaron resultados significativos similares para angioedema en pacientes con DAOM y malestar general en comparación con aquellos sin estos SNRP (ver Tabla E1 en el Repositorio en Línea de este artículo en www.jaci-inpractice.org). En un análisis multivariable, la duración de las ronchas de 24 horas o más se correlacionó de forma importante con un subconjunto de pacientes con UCE que presentaban cada SNRP: fiebre (aOR = 5.2), DAOM (aOR = 3.5) o malestar general (aOR = 3.2) (Figura 2).
La fiebre recurrente, DAOM y malestar general se vinculan a una menor calidad de vida y alteración del sueño
La alteración del sueño se correlacionó con la presencia de uno o más SNRP en pacientes con UCE (aOR = 2.4) y con fiebre (aOR = 2.9), DAOM (aOR = 3.6) o malestar general (aOR = 3.7) (Figura 2). La presencia de uno o más SNRP también se asoció con una peor calidad de vida (CU-Q2oL, promedio: 42 frente a 29; P < 0.001; DLQI, promedio: 11 frente a 5; P < 0.001) (Tabla I y Figura 3) en comparación con los pacientes sin SNRP.
Fiebre recurrente, DAOM y malestar general se asocian con enfermedades concomitantes
La ansiedad concomitante (aOR = 2.8), dermatitis atópica (aOR = 2.1), enfermedades gastrointestinales (aOR = 1.8) y enfermedad tiroidea (aOR = 1.9, sólo para malestar) se correlacionaron con la presencia de uno o más SNRP en pacientes con UCE, según los análisis multivariables (Figura 2). Además, el análisis bivariado identificó que la presencia de uno o más SNRP se vinculó con depresión (12.2 % frente a 4.9 %; P < 0.001), ansiedad (23.0 % frente a 6.1 %; P < 0.001), alteraciones del sueño (64.9 % frente a 35.1%; P < 0.001) y enfermedad gastrointestinal (33.0 % frente a 20.6 %; P < 0.001) en comparación con los pacientes sin SNRP (Tabla I y Figura 4).
La fiebre recurrente, DAOM y malestar se asocian con marcadores elevados de inflamación
Se encontraron correlaciones entre leucocitos elevados (aOR = 1.7) y volumen de sedimentación globular (VSG) elevada (aOR = 1.5) con la presencia de uno o más SNRP en pacientes con UCE, según los análisis multivariables (Figura 2). Al evaluar cada SNRP de forma individual, la leucocitosis se mostró correlacionada con DAOM (aOR = 2.4) y malestar general (aOR = 2.0), mientras que la VSG elevada se correlacionó solo con fiebre (aOR = 5.0) (Figura 2).
El análisis bivariado también mostró que la presencia de uno o más SNRP se asocia con una mayor frecuencia de niveles elevados de PCR (32.9 % frente a 26.4 %; P = 0.006) en comparación con los pacientes sin SNRP (Tabla I y Figura 4). Esto se observó al comparar pacientes con y sin fiebre o DAOM, pero no al comparar pacientes con y sin malestar general (Tabla E1).
La fiebre recurrente, DAMH y malestar general se relacionan con un peor control de la enfermedad
Los pacientes con UCE que presentaban uno, dos o tres SNRP tenían un peor control de la enfermedad en comparación con los pacientes sin SNRP (UCT promedio: 8, 7 o 5 frente a 8; P < 0.001). Un mayor porcentaje de pacientes con UCE con uno o más SNRP tuvo un control deficiente de la enfermedad (definido como un UCT de 0 a <12) en comparación con aquellos sin SNRP (78 % frente a 69 %; P < 0.001).
DISCUSIÓN
El análisis actual del registro CURE demuestra que un tercio de los pacientes con UCE presentó al menos uno de los tres SNRP investigados (fiebre, DAOM o malestar general). Desde un punto de vista clínico, estos resultados subrayan la importancia de realizar investigaciones adicionales en pacientes que presentan ronchas y SNRP antes de diagnosticar UCE. La presencia de síntomas sistémicos puede indicar otros trastornos y es esencial para definir las mejores opciones de tratamiento. Comprender la causa de los síntomas sistémicos en la UCE puede ser útil para predecir la respuesta a la terapia dirigida a mastocitos en estos pacientes.
Esta proporción es menor que la reportada en la literatura por Doong et al., en la cual hasta dos tercios de los pacientes presentaban SNRP. En conjunto, estos datos sugieren una prevalencia de SNRP en pacientes con UCE que oscila entre 33 % y 66 %. Además, se informó de manera previa que el dolor o la inflamación articular estaban presentes en alrededor de 55 % de los pacientes con UCE, pero la cohorte actual de pacientes mostró una incidencia menor de 19 %. Estas diferencias notables pueden deberse en parte al número de pacientes en cada estudio; el análisis actual, de gran escala y robusto, incluyó a 2,521 pacientes de centros globales, mientras que el estudio de Doong et al. incluyó sólo a 155 pacientes de una clínica universitaria de alergia.
Existen varias razones por las cuales los pacientes con UCE pueden presentar SNRP. En primer lugar, podría deberse a la UCE misma (por ejemplo, activación de células cebadas y la producción de mediadores u otros factores implicados en la patogenia de la UCE, como autoanticuerpos, que se relacionan con síntomas cutáneos graves de la UCE, como el angioedema y el mal control de la enfermedad). La presencia de uno o más SNRP en el estudio actual se relacionó con una mayor actividad de la enfermedad, una mayor tasa de angioedema, signos de inflamación como niveles elevados de PCR, VSG y leucocitos, y una peor respuesta al tratamiento en comparación con los pacientes sin SNRP. Se debería investigar más a fondo si un mejor control de la UCE se asocia con la ausencia de síntomas sistémicos. Los pacientes con UCE grave experimentan angioedema con mayor frecuencia, lo que tiene un impacto significativo en su CDV. Un estudio mostró que los pacientes con dolor articular grave diario experimentan angioedema, pero no ronchas. Como resultado, los médicos pueden diagnosticar de forma errónea a los pacientes con artritis y, por lo tanto, administrar terapias inapropiadas. La PCR es un marcador sensible de inflamación, y sus niveles se vinculan con la actividad de la urticaria, pruebas cutáneas de suero autólogo positivas y falta de respuesta a antihistamínicos. Se encontraron niveles elevados de PCR en un tercio de los pacientes con UCE, y estos niveles se correlacionaron con la actividad de la enfermedad y la calidad de vida. Las tasas en el estudio actual coincidieron con esto, con rangos de 26.4 % (sin SNRP) a 32.9 % (con uno o más SNRP).
En la patogénesis de la UCE, existe una estrecha interacción entre la autoinmunidad y la inflamación. La presencia de angioedema, aumento de la actividad de la enfermedad con elevación de PCR, enfermedad tiroidea y una peor respuesta al tratamiento son características de la UCE autoinmune mediada por autoanticuerpos IgG que activan a las células cebadas. Esto sugiere que los SNRP podrían aparecer con mayor frecuencia en pacientes con este endotipo autoinmune, lo cual debería investigarse en estudios futuros. Uno de estos estudios es el estudio internacional Centro de Referencia y Excelencia de Urticaria CSU plus”, que está en curso y abordará esta cuestión.
En segundo lugar, los SNRP podrían ser un indicio de otras enfermedades. De hecho, se observó que los pacientes con enfermedades concomitantes como ansiedad, depresión, enfermedades gastrointestinales, enfermedades tiroideas y enfermedades atópicas presentaban tasas más altas de manera significativa de SNRP en comparación con los pacientes sin síntomas. Se sabe que las enfermedades gastrointestinales, como la enfermedad de Crohn y la enfermedad celíaca, pueden causar fatiga, dolor y episodios de fiebre, y está bien documentado que las enfermedades tiroideas, como el hipotiroidismo, pueden causar fatiga y sensaciones generales de malestar. Se necesita más investigación para determinar si los SNRP en pacientes con UCE se deben a condiciones concomitantes o por la presencia de la UCE en sí misma. Investigaciones demostraron que los pacientes con UCE experimentan ansiedad y depresión, que pueden desencadenarse por el prurito y la alteración del sueño, al crear un círculo vicioso en el que un factor exacerba al otro. Además de lidiar con los síntomas cutáneos de la UCE, estos pacientes deben enfrentar síntomas físicos más molestos que afectan a todo el cuerpo, lo que disminuye la calidad de vida general.
En tercer lugar, los SNRP podrían resultar de otras condiciones y diagnósticos diferenciales principales de la UCE, como la vasculitis urticarial (VU) o una enfermedad autoinflamatoria urticarial, como el síndrome de Schnitzler, el síndrome periódico asociado a criopirina y la enfermedad de Still. La VU es una enfermedad crónica rara y debilitante, definida por vasculitis leucocitoclástica en la biopsia de piel. La VU se presenta con ronchas, lo que hace que sea difícil de distinguir por clínica de la UCE. Sin embargo, en los pacientes con VU, las ronchas suelen durar 24 horas o más, y otros sistemas a menudo se involucran, como el musculoesquelético, renal, pulmonar, gastrointestinal y ocular. Además, se observan niveles más altos de manera significativa de PCR y VSG. En el estudio actual, uno de cada cinco pacientes con uno o más SNRP presentó ronchas con una duración de 24 horas o más, lo cual es más alto de manera significativa en comparación con aquellos sin SNRP. De acuerdo con las guías internacionales sobre urticaria, se recomendó incluir la VU y las condiciones autoinflamatorias en el diagnóstico diferencial de pacientes con UCE y SNRP, ya que los pacientes con estas enfermedades se benefician de la administración de regímenes oportunos y adecuados de tratamiento (Figura 5). Se deben considerar investigaciones adicionales, como una biopsia de piel, evaluación de marcadores inflamatorios y pruebas genéticas para descartar estos trastornos.
La presencia de uno o más SNRP se asoció con una peor calidad de vida (CDV) de manera significativa y tasas mayores de alteraciones del sueño en comparación con los pacientes sin SNRP. Doong y colaboradores también notaron un deterioro más pronunciado en la CDV en pacientes con UCE que presentaban problemas sistémicos. La interferencia del sueño en pacientes con UCE está bien documentada, con una incidencia de casi el doble que la de controles de la misma edad y sexo sin UCE. Además, la alteración del sueño también se correlaciona con la actividad de la enfermedad y, en general, es peor durante períodos de actividad alta de la urticaria. Esto es consistente con los resultados, en los cuales se identificaron mayor actividad de la enfermedad, medida por el UAS7, y una peor CDV, evaluada por el CU-Q2oL y el DLQI, en pacientes con uno o más SNRP. Abordar los síntomas de la UCE, en especial el prurito, puede afectar de forma directa el sueño en los pacientes, como se demostró con una mejora en el sueño tras el tratamiento con ligelizumab.
Este estudio se limitó por el análisis de sólo tres SNRP basados en datos reportados por los pacientes, los cuales podrían ser inexactos o estar sesgados por las opiniones subjetivas de los pacientes. Faltan datos sobre la gravedad de los SNRP y su relación con los períodos de aparición y exacerbación en la UCE. Además, aunque se realizó un análisis multivariable con múltiples posibles factores de confusión, existe la posibilidad de confusión residual. Para finalizar, los estudios transversales como éste no pueden establecer causalidad ni rastrear cambios a lo largo del tiempo, y los resultados pueden estar influenciados por sesgos de selección y de recuerdo. Se necesitan estudios prospectivos adicionales que consideren estas debilidades para confirmar los hallazgos del estudio actual.
Hasta un tercio de los pacientes con UCE presentó fiebre recurrente, DAOM y/o malestar. La presencia de estos SNRP se vinculó a una mayor actividad de la enfermedad, una mayor duración de las ronchas, la presencia de angioedema, una peor CDV, deterioro del sueño, niveles elevados de marcadores inflamatorios en sangre, mayores tasas de enfermedades concomitantes y un peor control de la enfermedad. Reconocer los SNRP adicionales en la UCE podría ser un marcador pronóstico clave para determinar el tratamiento adecuado. Este grupo de pacientes con UCE podría necesitar terapias alternativas para abordar los SNRP. Estos resultados indican la necesidad de un mejor diagnóstico y manejo de la UCE cuando están presentes los SNRP, como el diagnóstico diferencial de VU y enfermedades autoinflamatorias urticariales, así como el diagnóstico y tratamiento temprano de los trastornos concomitantes (Figura 5).
Non–Skin Related Symptoms Are Common in Chronic Spontaneous Urticaria and Linked to Active and Uncontrolled Disease: Results From the Chronic Urticaria Registry
Pyatilova, Polina et al.
The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, Volume 12, Issue 7, 1890 - 1899.e3
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y profesor
Dra. Med. Cindy E, de Lira Quezada Profesor
Dra. Marcela Idalhi Villalobos Ordaz Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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