Tanto los síntomas de salud mental como los síntomas atópicos pueden reducir de manera sustancial la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes, así como la de sus familias o cuidadores. A largo plazo, los síntomas de salud mental y atópicos pueden suponer una carga económica considerable para los individuos afectados y la sociedad, no sólo al afectar la productividad de los cuidadores, sino también la productividad prospectiva de los niños. A pesar de su impacto no despreciable, los mecanismos etiológicos exactos que subyacen a las condiciones mentales y físicas aún no se establecen. Aunque los síntomas de salud mental y la hipersensibilidad inmune que caracteriza a las enfermedades atópicas parecen ser entidades nosográficas distintas, varios estudios encontraron una asociación entre ellos. En particular, el asma infantil se mostró como un posible predictor de TDAH en un análisis longitudinal. Los estudios sugieren un papel de los mecanismos inflamatorios para explicar esta asociación.
En estudios con gemelos se identificó un fuerte componente genético subyacente en la asociación entre el TDAH y el asma, mientras que el papel de las influencias ambientales aún no está claro.
La evidencia actual muestra una asociación significativa entre el estatus socioeconómico (ESE) bajo y el TDAH, así como entre el ESE bajo y el asma. Otros estudios también encontraron una asociación significativa entre el ESE bajo y tanto el TDAH como el asma. Sin embargo, las relaciones entre los síntomas de TDAH, el ESE bajo y el asma aún no están claras. Obtener una comprensión de estas relaciones es relevante para informar estrategias preventivas para los niños en riesgo de síntomas de TDAH. Con este fin, el presente estudio tuvo como objetivo analizar una posible vía causal que vincule el TDAH y las enfermedades asmáticas con los datos del estudio de la cohorte francesa EDEN. La hipótesis es un efecto causal directo del ESE familiar bajo hacia el TDAH infantil y un efecto causal indirecto adicional mediado por el asma.
Métodos
Muestra del estudio
El estudio de cohorte EDEN se estableció en 2003 para examinar los determinantes prenatales y posnatales tempranos de la salud y el desarrollo infantil. La participación en el estudio se propuso a todas las mujeres que visitaron la clínica prenatal del hospital universitario en Poitiers y Nancy, Francia, entre 2003 y 2006, antes de su semana 24 de amenorrea. Los criterios de exclusión fueron embarazos múltiples, diabetes conocida antes del embarazo, analfabetismo del francés o planes de mudarse fuera de la región en los siguientes 3 años. Los participantes del estudio no se seleccionaron en función de ninguna de las enfermedades de interés en este estudio. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres al inscribirse, y el consentimiento para que el niño participara en el estudio se obtuvo de ambos padres después del nacimiento. El estudio recibió la aprobación del comité de ética de Kremlin Bicêtre el 12 de diciembre de 2002 y de la institución francesa de privacidad de datos, Commission Nationale Informatique et Liberté.
Exposición: ingresos a la edad de 3 años
Como los ingresos familiares del niño se midieron en siete rangos con una diferencia de 700-800€ por mes, se tomó el valor medio del rango en unidades de 1000€ (K€) de la siguiente manera (rangos mostrados entre paréntesis), para tratarlo como una variable continua: (1) 0.4 K€/m (<800€/m); (2) 1.15 K€/m (801–1500€/m); (3) 1.9 K€/m (1501–2300€/m); (4) 2.65 K€/m (2301–3000€/m); (5) 3.4 K€/m (3001–3800€/m); (6) 4.15 K€/m (3801–4500€/m); (7) 4.9 K€/m (4500€/m<). Dado que no había un umbral superior para la categoría más alta, se aplicó el mismo rango de valor que los demás con 800€/m adicionales, es decir, 4500–5300€/m, lo cual sería el umbral más conservador. Se eligieron los ingresos en lugar de otros indicadores de ESE (por ejemplo, educación de los padres, ocupación), porque era el objetivo más intervenible en términos de políticas entre otros ESE. Además, los ingresos en general se correlacionaron de manera alta con otros indicadores del ESE. El umbral oficial de pobreza en Francia era 60 % del ingreso medio, lo que equivalía a 954€ por mes para una persona sola en 2009. Aunque el umbral de edad de 18 años que distingue a los adultos y los niños en la cohorte EDEN era diferente del umbral de edad de 14 años empleado de manera oficial para calcular la unidad de consumo (UC) promedio, la línea de pobreza estaría de forma aproximada en el tercer rango de ingresos más bajo para la cohorte EDEN, y se aplicó una composición promedio del hogar de dos adultos y dos niños en la cohorte EDEN (CU = 1 (primer adulto) + 0.5 (segundo adulto) + 0.3*2 (dos niños) = 2.1).
Resultado: síntomas de TDAH infantil a las edades de 5 y 8 años
Se utilizaron las subpuntuaciones del Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ) para la inatención-hiperactividad (IH) del niño para evaluar los síntomas de TDAH (SDQ-IH), medidos a las edades de 5 y 8 años. La escala de problemas de IH comprendía los siguientes cinco ítems: (1) “inquieto, hiperactivo”; (2) “moviéndose de manera constante o retorciéndose”; (3) “distraído de manera fácil , la concentración se desvanece”; (4) “piensa las cosas antes de actuar (en escala opuesta)”; y (5) “ve las tareas hasta el final (en escala opuesta)”. Cada ítem se suma en una escala de 0 a 10, con puntuaciones más altas que indican mayores dificultades. Se usó la puntuación continua de SDQ-IH como resultado, lo que se consideró como representante del riesgo continuo de desarrollar TDAH.
Mediador: asma actual a la edad de 3 años
El asma actual se definió como una variable binaria según los criterios del consorcio MeDALL. Se consideró que los niños tenían asma actual si los padres informaban una respuesta positiva a al menos dos de los tres siguientes ítems: (1) “asma diagnosticada por un médico”; (2) “medicación para el asma en los últimos 12 meses”; y (3) “sibilancias en los últimos 12 meses”.
Covariables preexposición
Las covariables preexposición fueron la edad materna al nacer (años), el sexo del niño asignado al nacer (masculino vs. femenino), el peso al nacer del niño (kg) y el tabaquismo materno durante el embarazo (promedio de cigarrillos por día). Se identificaron como posibles factores de confusión a partir de la literatura disponible y del gráfico acíclico dirigido que describe las relaciones supuestas entre las variables (Figura Suplementaria 1). Todas ellas se consideraron factores de confusión entre el mediador y el resultado. Sólo la edad materna al nacer se consideró de manera adicional como un factor de confusión de la asociación exposición-mediador, ya que una edad materna más joven podría asociarse con menores ingresos y una mayor incidencia de asma infantil.
Análisis estadístico
Las asociaciones entre las variables se examinaron primero con un modelo de efectos mixtos transversales y longitudinales que tiene en cuenta las observaciones repetidas. Con sólo SDQ-IH disponibles a las edades de 3, 5 y 8 con intermitencia irregular, el análisis longitudinal que asume las mismas estimaciones en diferentes edades podría no captar la asociación intrincada entre SDQ-IH y el asma. Por lo tanto, se enfocó en un análisis específico por edad que aseguró una asociación temporal. Se estimaron cuatro modelos con/sin covariables para discernir las asociaciones subyacentes entre el resultado (SDQ-IH), la exposición (ingresos) y el mediador (asma) para evaluar de forma inicial la adecuación del modelo de mediación (aquí, ~ denota 'regresado en': (Modelo 1) SDQ-IH asma (YM); (Modelo 2) SDQ-IH ingresos (YX); (Modelo 3) asma ingresos (MX). De manera adicional, se examinó la dirección opuesta del camino estimado (Modelo 4) asma ~ SDQ-IH (M~Y). Todas las estimaciones incluyeron una variable ficticia del centro médico para tener en cuenta cualquier diferencia no medida de las estratas geográficas.
Para el análisis principal, se realizó un análisis de mediación causal (AMC) basado en el efecto natural o modelo de media condicional, dentro de un marco contrafactual anidado. La inferencia causal basada en el enfoque contrafactual permite descomponer el efecto causal total en efecto directo natural (EDN) y efecto indirecto natural (EIN) incluso en presencia de no linealidad y/o efectos de interacción. La literatura más reciente sugiere la inclusión por defecto de términos de interacción exposición-mediador para captar la dinámica de la mediación. Se separó el efecto de interacción, el EDN (puro) es el efecto causal de la exposición sobre el resultado, que no es mediado por ninguna variable intermedia, y el EIN (puro) es el que es mediado por una o más variables intermedias. Para alcanzar las condiciones de identificación necesarias para el AMC, es decir, implicar ciertas independencias entre las variables exposición/mediador y los resultados potenciales, así como no omitir variables, se aseguró la temporalidad correcta de la asociación y la inclusión de los factores de confusión identificados. El asma como mediador precedió al resultado. La exposición a los ingresos y el asma se midieron de manera simultánea, dado el hecho de que los ingresos anuales fluctúan a pesar de mostrar altas correlaciones a lo largo del tiempo. Además, los ingresos anteriores se correlacionaron más con una covariable preexposición incluida, que era la edad materna al nacer. El modelo de mediación se describe en la Figura 1, con los ingresos a los 3 años como la exposición, SDQ-IH a los 5 y 8 años como los resultados y el asma a los 3 años como mediador.
Dado que la falta de datos en este estudio no se relacionó con ninguna variable no observable, pero estaba ausente al azar, se realizó una imputación múltiple con el procedimiento de imputación multivariante por ecuaciones encadenadas (IMEE) (Nota Suplementaria 3). La imputación utilizó los sujetos que tenían al menos un resultado observado, mediador y exposición. Todas las variables del modelo, así como las variables auxiliares con correlaciones de manera aproximada 0.4 o más con las variables del modelo, se incluyeron en la imputación. El número de conjuntos de datos se decidió fuera 50, lo cual se consideró más que suficiente según la regla práctica recomendada.
La imputación múltiple y el análisis de asociación con Stata16. El AMC con el programa estadístico R (ver.4.2.2) con el paquete principal 'medflex' (ver.0.6–10).
Resultados
Población de estudio
De las 2002 mujeres incluidas en la cohorte EDEN, permanecieron en el estudio 1527, 1255 y 883 pares madre-hijo a la edad del niño de 3, 5 y 8 años, de manera respectiva. De ellos, 1311, 1186 y 875 niños tenían sus subpuntuaciones del Cuestionario de Fortalezas y Dificultades (SDQ-IH) recolectadas para la evaluación de síntomas de TDAH a los 3, 5 y 8 años, de manera respectiva (ver Fig. 2 para el diagrama de flujo de participantes). En consecuencia, 1432 niños tenían al menos un dato de SDQ-IH. Treinta por ciento de las mujeres al inicio se encontraron embarazadas por primera vez. Las mujeres incluidas en la cohorte EDEN tenían un nivel educativo más alto, aunque eran similares en relación con otras características sociodemográficas y relacionadas con el nacimiento, en comparación con la Encuesta Nacional Perinatal Francesa de 2003.
Estadística descriptiva
Las estadísticas resumidas de las variables utilizadas en el análisis principal con la muestra de 1432 niños basadas en imputación múltiple se reportan en la Tabla 1. El SDQ-IH a los 5 años y el SDQ-IH a los 8 años se encontró 3.11 (DE: 2.4) y 3.2 (2.5), de forma respectiva. La prevalencia de asma a los 3 años se encontró de 7 %. El ingreso familiar mensual a la edad de 3 años, medido en siete categorías pero tratado como variable continua, tuvo un nivel promedio de 2.88 (DE: 1.08) en unidades de 1000€. Para las covariables preexposición incluidas, el sexo tuvo una representación mayor de manera leve en varones (52 %), y la edad materna al nacer osciló entre 17 y 45 años, con una edad promedio de 29.9. El peso promedio al nacer se encontró de 3.29 kg. El promedio de cigarrillos por día durante el embarazo tuvo un valor medio de 1.1 (DE: 2.7). La mayoría de las madres no fumaron durante el embarazo (78 %), mientras que 3.3 % de las madres fumaron más de 10 cigarrillos al día. Estratificado por sexo, los niños tenían un SDQ-IH promedio más alto que las niñas en un 24 % (3.42 vs 2.76) a los 5 años y en un 32 % (3.66 vs 2.78) a los 8 años. Los niños también tenían una mayor prevalencia de manera leve de asma en comparación con las niñas (8 % vs 6 %).
Análisis de asociación
El Modelo 1, que analiza la relación entre SDQ-IH y el asma previa, sugirió una asociación positiva entre SDQ-IH a los 5 años y el asma a los 3 años (0.51 [IC 95 %: −0.02; 1.04] (p = 0.061)) así como SDQ-IH a los 8 años y el asma a los 3 años (0.64 [IC 95 %: 0.01; 1.27] (p = 0.045)). Aunque la asociación directa entre el resultado y la exposición no era necesaria para el análisis de mediación, la asociación negativa entre SDQ-IH y los ingresos se encontró muy robusta y significativa en el Modelo 2. Como se muestra en la Tabla 3, un ingreso una unidad mayor a la edad de 3 años se asoció con una puntuación de SDQ-IH menor, en promedio, en 0.34 puntos [IC 95 %: −0.47; −0.21] (p <0.001) a los 5 años y 0.36 puntos [IC 95 %: −0.51; −0.22] (p <0.001) a los 8 años. En cuanto a la asociación entre el asma y los ingresos (Modelo 3) mostrada en la tercera columna de la Tabla 3, un aumento de una unidad en los ingresos a los 3 años se asoció en promedio con un menor riesgo de asma a los 3 años en 0.76 [IC 95 %: 0.61; 0.94] (p = 0.011). La investigación de la asociación entre el asma y el SDQ-IH previo (Modelo 4) no proporcionó evidencia de la vía opuesta.
Análisis de mediación causal
Los efectos estimados por el AMC de los ingresos a los 3 años sobre el SDQ-IH a los 5 y 8 años mediado por el asma a los 3 años se reportan en la Tabla 4, se proporcionaron estimaciones para el EDN, EIN, efecto de interacción (EDN*EIN), y efecto total, junto con la proporción mediada. El efecto total es la suma del EDN, EIN y el efecto de interacción mediado. La estimación del EDN −0.37 [−0.50; −0.24] (p <0.001), la estimación del EIN se encontró −0.04 [−0.08; −0.01] (p = 0.026), el efecto de interacción se encontró 0.01 [0.001; 0.02] (p = 0.030) con un efecto total de −0.40 [−0.54; −0.26] (p <0.001) para SDQ-IH a los 5 años. Un efecto de interacción no nulo implica que el efecto de los ingresos sobre el SDQ-IH varió según el estado de asma y viceversa. Por lo tanto, un aumento de una unidad en los ingresos se asoció con una puntuación de SDQ-IH más baja en promedio en 0.40 puntos. Las cifras estimadas se encontraron similares para SDQ-IH a los 8 años, aunque con un IC mayor para el EIN. Los resultados del AMC estratificados por sexo para SDQ-IH a los 5 años en la Tabla 5 muestran que tanto el EDN (−0.45 [−0.64; −0.26] (p <0.001)) como el EIN (−0.08 [−0.16; −0.004] (p = 0.054)) fueron mayores en magnitud para los niños. Mientras que el EDN (−0.29 [−0.48; −0.11] (p = 0.002)) también se detectó en niñas, no se detectó EIN, lo que sugiere que el efecto de mediación solo está presente entre los niños. La estimación con los datos originales (análisis de casos completos) proporcionada en la Tabla Suplementaria 2 reveló resultados consistentes y más fuertes en comparación con los obtenidos con los datos imputados múltiples. Una estimación de la dirección opuesta trató el asma como el resultado y el SDQ-IH como el mediador, se da en la Tabla Suplementaria 3, que no mostró efecto de mediación. Un análisis de sensibilidad con covariables adicionales se proporciona en la Tabla Suplementaria 4 con la Nota Suplementaria 1, que también da los resultados de estimación de todas las covariables en el AMC.
Discusión
La cohorte de nacimientos francesa EDEN, encontró evidencia de una trayectoria longitudinal desde bajos ingresos hasta síntomas de TDAH, mediada de forma parcial por el asma. La asociación positiva que se encontró entre el asma infantil y el TDAH está en línea con investigaciones previas en EE. UU., Canadá, Dinamarca y Corea del Sur, resumidas de manera cuantitativa en revisiones sistemáticas/metaanálisis. Una posible explicación para esta asociación podría ser que ambas condiciones implican inflamación y desregulación del sistema inmunológico. La inflamación alérgica que caracteriza al asma podría afectar la región de la corteza prefrontal y el sistema de neurotransmisores implicado en el TDAH. Además, podría involucrarse una vulnerabilidad genética común. Sin embargo, mientras algunos autores señalan una vulnerabilidad genética compartida para el TDAH y el asma, otros son más cautelosos en tal afirmación. Al tomar ventaja del diseño longitudinal, estos datos mostraron que la dirección de la asociación de forma probable va del asma al TDAH, en lugar del camino inverso, como se informó en la literatura previa. Esto sugiere no sólo el posible beneficio de enfoques de tratamiento integrados para niños con asma y TDAH, sino también que los niños con asma en edad temprana deben ser monitoreados para el posible desarrollo posterior de TDAH.
Las asociaciones negativas entre el ESE y los síntomas de TDAH infantil están en línea con estudios previos realizados en EE. UU., Noruega, Corea del Sur, el Reino Unido, Australia, Canadá, los Países Bajos y Suecia. Asimismo, la asociación negativa entre el ESE y el asma infantil está de acuerdo con la evidencia existente mostrada para niños en el Reino Unido, Australia, Alemania y EE. UU., así como con un metaanálisis en países de ingresos altos. Si bien los estudios en algunos países pueden sugerir la posibilidad de que las familias de ingresos bajos tengan acceso limitado a recursos de atención médica, lo que resulta en una falta de diagnóstico y tratamiento apropiados para el asma y/o el TDAH, esto es poco probable en el contexto francés con atención médica universal. Esto también hace menos probable la causalidad inversa del estado de salud del niño hacia los ingresos familiares, ya que el sistema de atención médica francés cubre la mayoría de los costos directos. Las desventajas más tempranas del ESE indicaron predecir un nivel más alto de inflamación que puede llevar al asma/TDAH. En general, el hallazgo de una asociación negativa entre el asma/TDAH y los ingresos resalta la necesidad de mayor atención y apoyo para los niños y las familias de ingresos bajos afectados por asma/TDAH.
De manera notable, se encontró que los ingresos ejercen un efecto negativo de forma directa sobre el TDAH y de manera indirecta por medio del asma, con magnitudes mucho mayores para el efecto directo. Los resultados de AMC sugirieron que un aumento de los ingresos mensuales en 1000€ se asoció con una puntuación SDQ-IH menor en promedio en 0.40 puntos, y de manera aproximada 10 % estaría mediado por el asma. Aunque no se tiene conocimiento de investigaciones previas que investigaran la posible vía causal del ESE al TDAH mediado por el asma, existen pocos estudios que evaluaron el efecto del ESE en el TDAH y el asma. Los hallazgos son coherentes con el estudio que informó que los niños con asma con ESE menor, pero no en el mayor, eran propensos a síntomas de TDAH, y también con el estudio donde el ESE bajo se encontró identificado como un riesgo adicional para el asma y el TDAH asociados. En general, esta evidencia apunta al beneficio de un apoyo extendido y atención para los niños de ingresos bajos con asma en edad temprana, cuando se busca reducir el riesgo de desarrollar TDAH en una etapa posterior.
Hasta donde se sabe, éste es el primer estudio en explorar la vía causal del ESE al TDAH por medio del asma al aprovechar los datos longitudinales y el enfoque de mediación basado en el marco contrafactual. De este modo, se ofrecen nuevos conocimientos sobre la intrincada relación entre el ESE, el asma y el TDAH. Una fortaleza adicional es la elección de los factores de confusión controlados. Cabe destacar que estos factores de confusión fueron significativos por sí mismos, lo que podría explicar en parte las relaciones complejas. Por ejemplo, ser hombre, tener menor peso al nacer, edad materna más joven y más cigarrillos por día se asoció con un mayor riesgo de TDAH, confirmado en hallazgos pasados. El uso de datos imputados múltiples mitigó posibles sesgos causados por la deserción y los datos faltantes. El análisis de casos completos en el AMC mostró magnitudes más altas de coeficientes y una significancia estadística mayor tanto para la edad de 5 años como para la de 8 años.
En términos de limitaciones, aunque se aprovechó la ventaja de los datos longitudinales en este análisis, algunos desafíos permanecen, como tiempos no óptimos de medición, variables o vías omitidas y especificación incorrecta del mediador. Por ejemplo, no se puede descartar la posibilidad de otros mediadores más relevantes como la psicopatología parental y los incidentes de adversidad, dada el efecto de medición pequeño de forma relativa del asma encontrado en el análisis. En cuanto a los datos, sólo se tenían valores binarios de asma, y tener su medida de gravedad podría ser más informativo para dicho análisis. Asimismo, no se puede excluir la posibilidad de que una familia incurra en el costo indirecto de oportunidad de cuidar al niño con síntomas de asma/TDAH, lo que afecta de manera negativa los ingresos familiares, a pesar de que el sistema de atención médica francés cubre la mayoría de los costos directos. Además, no se tenían datos sobre los ingresos precisos de los participantes ni la composición del hogar para permitir el cálculo de ingresos por unidad de consumo y obtener estimaciones más precisas del efecto. Sería de interés examinar también los desencadenantes ambientales reales, como el polen, el polvo doméstico, el moho, las mascotas, la comida y la dieta, o factores genéticos o inmunológicos para el asma/TDAH, incluida la historia parental de estos síntomas. Sin embargo, algunos de los desencadenantes ambientales, así como los factores genéticos o inmunológicos parentales, podrían relacionarse de manera estrecha con los ingresos familiares. Aunque el AMC requería condiciones de identificación, no se puede descartar de forma completa la posibilidad de factores de confusión omitidos. No obstante, se realizó un análisis de sensibilidad con covariables adicionales disponibles que asegura la robustez de los hallazgos.
Este estudio resalta la necesidad de un apoyo extendido y atención para los niños de ESE bajo, y en particular para aquellos con asma en edad temprana, para reducir el riesgo de desarrollar TDAH en una etapa posterior. Desde una perspectiva de salud pública, reforzar las medidas preventivas dirigidas a poblaciones más vulnerables en términos de ESE puede ayudar a reducir las cargas privadas y sociales de la salud mental y física. Este estudio utilizó una cohorte francesa de nacimientos, y se requiere una investigación adicional que utilice otras cohortes para aplicar los hallazgos de manera general. Los resultados proporcionan la justificación para estudios que prueban hasta qué punto el tratamiento temprano del asma puede disminuir el riesgo futuro de TDAH. Se necesita más investigación para establecer la vía fisiopatológica dado que este estudio resalta la importancia de comprender los problemas de salud mental en el contexto más amplio de las disparidades socioeconómicas y con sus comorbilidades en términos de salud física.
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Med. María del Carmen Zárate Hernández Profesor
Dr. Evaristo Noe Lemus Reyner Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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