Aunque ahora se acepta la heterogeneidad de la DA, no existe un consenso general sobre cuáles son los diferentes subtipos. Las técnicas basadas en datos, como el análisis de clases latentes (ACL), se utilizó para desagregar otras enfermedades atópicas, y dicho enfoque para derivar trayectorias longitudinales de DA puede ayudar a comprender su heterogeneidad Hasta la fecha, se reportan clases latentes infantiles (a menudo denominadas “fenotipos”) de la DA derivadas por ACL en varias cohortes de nacimiento.
Se identificaron fenotipos similares en todos los estudios, como la DA persistente, la de inicio temprano y la de inicio tardío. Sin embargo, aunque las clases latentes tienden a compartir la misma nomenclatura, los fenotipos con el mismo nombre en diferentes estudios a menudo difieren en la edad de inicio, la prevalencia dentro de una población y los factores de riesgo asociados. Esta heterogeneidad puede deberse, en parte, al uso de diferentes definiciones de DA.Hanifin y Rajka propusieron criterios de diagnóstico de la DA basados en un examen físico, pero no existe una definición uniforme para los diagnósticos basados en cuestionarios para los estudios de cohortes grandes en los que no es posible realizar un examen físico regular. Los datos de los cuestionarios pueden proporcionar información útil sobre los síntomas reportados por los padres, pero el diagnóstico de la DA mediante el uso de cuestionarios es un reto. En consecuencia, se utilizaron diversas definiciones en diferentes estudios epidemiológicos y genéticos. En un estudio previo de los autores se demostró que el uso de diferentes definiciones de DA influye de forma significativa en las estimaciones de prevalencia y en la asociación con los factores de riesgo.
Hasta la fecha, las trayectorias de la DA se derivaron de manera principal del reporte de los padres/tutores sobre una erupción característica en cuestionarios validados. Sin embargo, los datos del cuestionario pueden ser poco fiables, y la combinación del reporte de los padres con el diagnóstico de un médico de familia puede ofrecer una constatación más precisa de la presencia de la DA. Datos de registros electrónicos de salud (RES) de atención primaria se utilizan para identificar a los pacientes con DA y determinar su trayectoria. Dado que los RES pueden contener información sobre diferentes enfermedades inflamatorias de la piel, varios estudios proponen algoritmos para definir con mayor precisión a los individuos con DA. Por ejemplo, una combinación de código de diagnóstico de DA y dos códigos de terapia dirigida a la piel tuvo un valor predictivo positivo de más de 80% para el diagnóstico médico de DA. Sin embargo, no existen definiciones uniformes para ninguna de las fuentes de datos.
En este estudio, los autores proponen dilucidar el impacto del uso de diferentes definiciones de DA derivadas de diferentes fuentes de datos (cuestionarios validados administrados en un marco de investigación estructurado y datos de registros médicos de atención primaria) en el mapeo del curso a largo plazo de la DA. A continuación, los autores determinaron las relaciones entre las trayectorias derivadas de la DA con diferentes factores de riesgo [incluidas las mutaciones de pérdida de función de la filagrina (FLG)] y los resultados clínicos (como la alergia a los cacahuates y el asma en la infancia posterior). Por último, entre los niños con DA de inicio temprano, se investigó si se podía distinguir a los niños cuyos síntomas persistían de aquellos con DA remitente.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio, entorno y participantes
El Estudio de Asma y Alergia de Manchester es una cohorte de nacimiento basada en la población. El estudio se aprobó por el Comité de Ética de la Investigación. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres. En el archivo S1 (véase la información complementaria) se ofrece una descripción detallada de los métodos utilizados en este estudio.
Fuente de Datos
Clínicas de revisión
La información sobre la DA y otros síntomas, los tratamientos recibidos y las exposiciones ambientales se recopiló mediante cuestionarios validados administrados por entrevistadores y completados por los padres/tutores de los niños a las edades de 1, 3, 5, 8 y 11 años. Los niños se sometieron a un examen físico por el médico del estudio para determinar la presencia y la gravedad de la DA en las clínicas de seguimiento. Se evaluó la sensibilización alérgica mediante pruebas de punción cutánea. La alergia a los cacahuates se confirmó en niños en edad escolar con pruebas orales de alimentos como se describió antes (archivo S1).
Historias clínicas de atención primaria
Los datos de las historias clínicas, incluidos los diagnósticos de DA y las prescripciones de tratamientos tópicos, se transcribieron por un pediatra formado.
Definición de variables
Los autores utilizaron las siguientes tres definiciones de DA actual (DA en los 12 meses anteriores):
(i) DA reportada por los padres (DARP): se determinó mediante un cuestionario validado en cada seguimiento.
(ii) DA diagnosticada por el médico (DADM): diagnóstico de DA confirmado en la historia clínica en cada año de vida.
(iii) Definición compuesta de DA (DCDA): al menos dos de las tres características (DARP, DADM y/o uso actual de medicación para la DA, como corticoides tópicos y/o humectantes, de forma regular o según necesidad).
Mutación de pérdida de función de filagrina
El genotipado se realizó como se describió de forma previa. Se consideró que los niños portadores de una o más de las seis mutaciones (R501X, S3247X, R2447X, 2282del4, 3673delC y 3702delG) tenían una mutación de pérdida de función de la FLG.
Las definiciones de otras variables (como la sensibilización alérgica, la gravedad de la DA en el examen físico, la alergia a los cacahuates, el asma, las exposiciones ambientales, etc.) se proporcionan en el archivo S1.
Análisis estadístico
En primer lugar, los autores compararon la prevalencia de la DA actual con diferentes definiciones (DARP, DADM y DCDA) y mapearon su curso con el análisis de transición. A continuación, aplicaron el ACL para medidas repetidas con el fin de identificar las trayectorias longitudinales de la DA con diferentes definiciones. Los autores incluyeron en el análisis los niños con datos de al menos tres puntos temporales. El número óptimo de clases se determinó con el criterio de información bayesiano y la prueba de razón de verosimilitud de arranque. Para comprobar la solidez de este análisis, realizaron el ACL entre los niños con conjuntos completos de datos. Para evaluar el impacto de las diferentes definiciones en las clases derivadas, compararon la proporción de niños que se mueven entre las clases y calcularon el índice de Rand ajustado (IRA) para comparar los resultados de la agrupación. A continuación, utilizaron la regresión logística multinomial para explorar la asociación entre el genotipo FLG y los factores de riesgo en la vida temprana, con clases latentes de DA para cada definición. Por último, para cada clase latente, determinaron el riesgo de desarrollar otras enfermedades atópicas en la niñez tardía, y si, entre los niños con DA de inicio temprano los autores podían distinguir a aquellos cuyos síntomas persistieron de los que remitieron.
Resultados
De los 1184 niños nacidos en el estudio, 1083 (91%) tenían información sobre la DA actual durante al menos tres seguimientos. Se transcribieron los datos de las historias clínicas de 916 de los 1184 niños. Los datos del genotipo FLG estaban disponibles para 803 participantes blancos. Las características de la población del estudio se muestran en la tabla S1 (véase la información de apoyo); no hubo diferencias en las características demográficas o clínicas entre los niños con datos de los registros sanitarios y los que no tenían esta información.
Definiciones de dermatitis atópica: impacto en las estimaciones de prevalencia y trayectorias longitudinales
La prevalencia estimada de la DA actual difiere de manera considerada entre las definiciones de DARP, DADM y DCDA (Figura S1; véase la información complementaria). El solapamiento entre las definiciones en cada momento se muestra en la figura S2 (véase la información complementaria); la mayor frecuencia de niños con DA con las tres definiciones se produjo a la edad de 3 años (n = 213, 30%). La prevalencia y la gravedad de la DA confirmada en el examen físico en cada seguimiento se muestra en la tabla S2 (véase la información de apoyo). La prevalencia fue más alta a la edad de 1 año (19%), después de lo cual se mantuvo sin cambios hasta la edad de 11 años (13-15%). La DA moderada a grave se confirmó en 5% de los niños a la edad de 1 año, y en ~ 2% a partir de los 3 años. En comparación con la DADM, los niños con DARP o DCDA fueron más propensos de forma significativa a tener DA en el examen físico (Figura S3; véase la información de apoyo). La tabla S3 muestra la gravedad de la DA en cada uno de los seguimientos en las diferentes definiciones; en general, la proporción de niños con DA moderada/grave fue mayor en la DCDA.
La tasa de remisión más alta entre dos puntos de tiempo adyacentes fue entre las edades de 1 y 3 años, y fue la más alta para la DADM (Archivo S1 y Tabla S4; ver Información de apoyo).
Análisis de clases latentes
Se incluyeron 1083 niños en el ACL para la DARP, 916 niños para la DADM y 1007 niños para la DCDA. Los parámetros de ajuste del modelo para cada definición se muestran en la tabla S5 (véase la información de apoyo). Para la DARP (Figura 1a), el siguiente modelo de cuatro clases fue la solución óptima: sin DA (58%), DA persistente (11%), DA remitente de inicio temprano (21%) y DA de inicio tardío (10%). Para la DADM y la DCDA (Figura 1b, c), la solución óptima fueron las siguientes tres clases latentes: sin DA (62% y 75%), DA persistente (8% y 6%) y DA remitente de inicio temprano (29 % y 19 %). El análisis de sensibilidad para niños con datos completos sugirió una solución similar para DARP y DCDA, pero una solución de dos clases para DADM (tabla S6, Figura S4: ver información de apoyo).
Las probabilidades posteriores de pertenencia a una clase fueron altas en general, con sólo 70 (6.5%) niños, 22 (2.4%) niños y 43 (4.3%) niños con probabilidad baja de pertenencia (<0.60) a cualquier clase en los modelos DARP, DADM y DCDA, de manera respectiva (Figura 2). Sin embargo, hubo grandes diferencias dentro de las clases en cuanto a la certeza de la asignación de clase (Tabla S7; véase la información de apoyo). En la DARP, sólo 36.7% de los niños se asignaron a la DA de inicio tardío con una probabilidad >0.8.
Los patrones individuales de DA fueron heterogéneos dentro de cada clase y modelo, de forma particular cuando la probabilidad posterior de asignación fue <0.8. Se observó que dentro de la clase los patrones individuales no siguieron la etiqueta descriptiva de la clase; por ejemplo, 26 de 175 niños de la clase de DARP con inicio temprano remitente reportaron síntomas después de los 5 años (Figura 2).
Las figuras S5-7 (véase la información complementaria) muestran la gravedad de la DA en las diferentes clases de los modelos. Para todos los indicadores, la DA más grave se observó con mayor frecuencia entre los niños de la clase de DA persistente.
Acuerdo de pertenencia a la clase entre las clases latentes en diferentes modelos
Aunque las clases de DA parecían similares en los distintos modelos, una proporción considerable de niños (n = 485, 45%) se movieron entre las clases. La transición de los niños individuales entre las clases se muestra en la Figura 3. La concordancia de pertenencia a la clase entre los modelos DARP y DADM fue pobre (IRA = 0.17), y sólo 26% de los niños en la clase de DA persistente en el modelo de DARP permanecieron en la misma clase en la DADM. La concordancia entre el DCDA y los otros dos modelos fue moderada (DARP, IRA = 0.37; DADM, IRA = 0.40). De los niños en la clase de DA persistente en el modelo DCDA, 84% permaneció en la misma clase en la DARP y 56% permaneció en la misma clase en la DADM.
Mutaciones de pérdida de función de filagrina y clases latentes de dermatitis atópica en diferentes modelos
La asociación entre las mutaciones de la FLG y las clases latentes de DA difirió de forma significativa entre los distintos modelos (Tabla S8; véase la información de apoyo). La FLG se asoció con la DA persistente en la DARP [reducción del riesgo relativo (RRR) 2.9, intervalo de confianza (IC) de 95% 1.6-5.2; P < 0.001] y en la DCDA (RRR 2.5, IC de 95% 1.1-6.1; P = 0.04), pero no en la DADM. Hubo una asociación significativa entre la FLG y la clase de inicio temprano en la DCDA (RRR 2.4, IC de 95% 1.3-4.5; P = 0.01), pero no en los otros dos modelos.
Asociación de clases latentes de dermatitis atópica con enfermedades atópicas en niños en edad escolar
La tabla 1 muestra la asociación de las clases latentes de DA con las enfermedades atópicas a la edad de 11 años. En todos los modelos, los niños de la clase de DA persistente presentaban de forma sistemática el mayor riesgo de padecer alergia a los cacahuates, asma y fiebre del heno a los 11 años, en comparación con otras clases de DA.
La asociación de la alergia al cacahuate con la DA persistente fue similar en la DARP, la DADM y la DCDA [razón de momios (OR) 9.6, IC de 95% 2.9-31.9; OR 11.6, IC de 95% 3.2-41.9 y OR 11.2, IC de 95%: 3.0-41.5, de manera respectiva]. El riesgo de alergia a los cacahuates fue menor en la clase de remisión de inicio temprano en los tres modelos, sin asociación significativa con la DA de inicio tardío en el modelo DARP.
La fuerza de las asociaciones entre la DA persistente y el asma difiere en los distintos modelos, desde la OR 5.5 (IC de 95% 2.8-10.6) para la DADM hasta la OR 11.7 (IC de 95% 5.3-26.1) para el DCDA.
Identificación temprana de la dermatitis atópica persistente
Dado que el modelo DCDA proporcionó la evidencia más interpretable desde el punto de vista clínico, los autores utilizaron esta definición para investigar. Si, entre los niños con DA de inicio temprano, se pueden distinguir los de la clase persistente de los de la clase remitente de inicio temprano. Como la proporción de niños que reportaron sobre la DA actual no difirió entre estas clases a la edad de 3 años (˜80%, Figura 1c), los autores utilizaron predictores determinados en este punto del tiempo. Los resultados del análisis univariante se muestran en la Tabla S9 (véase la información complementaria). En la regresión logística multivariante mostrada en la Tabla 2 (que incluía el sexo, el genotipo FLG y las variables que diferían de manera significativa entre las clases en el análisis univariante), tener DA moderada/grave (a los 3 años) aumentaba el riesgo de DA persistente 11.6 veces (IC de 95% 1.7-80.2) al igual que la sensibilización a 2 o más alérgenos (5.2 veces, IC de 95%: 1.3-21.2) y el asma actual (4.8 veces, IC de 95%: 1.4-16.6). Este modelo tuvo una sensibilidad de 57% y una especificidad de 89% para discriminar entre las clases (área bajo la curva de características operativas del receptor = 0.84) (Figura4); 80% de los niños se clasificaron de forma correcta, con un valor predictivo positivo de 71%.
Discusión
Los autores demostraron que el uso de diferentes fuentes de datos y definiciones de DA da como resultado diferentes números y tipos de fenotipos de DA a largo plazo identificados por el ACL, además de diferentes miembros del fenotipo entre los niños individuales. Aunque las clases latentes de DA a nivel poblacional parecían similares cuando se utilizaban diferentes definiciones, casi la mitad de los niños cambiaron la asignación de clase en los diferentes modelos. El impacto de las diferentes definiciones en los resultados del estudio fue obvio en las asociaciones inconsistentes con el genotipo FLG, que varió de forma considerada de acuerdo con la definición. También hubo algunas similitudes. Por ejemplo, para todos los indicadores y modelos, la DA más grave se observó con mayor frecuencia entre los niños de la clase persistente, y los niños de esta clase tenían de manera sistemática el mayor riesgo de tener alergia a los cacahuates, asma y fiebre del heno a los 11 años. La asociación con la alergia a los cacahuates en todos los modelos fue similar, con un sorprendente aumento de nueve a once veces entre los niños de la clase de DA persistente y un riesgo menor sustancial entre los de la clase de inicio temprano remitente, sin una asociación significativa con la DA de aparición tardía. En comparación con los niños de la clase de inicio temprano remitente, los niños con DA persistente tenían una probabilidad mayor de manera significativa de tener (a la edad de 3 años) DA moderada/grave, polisensibilización a al menos dos alérgenos y asma actual, y tenían menos probabilidades de ser amamantados.
Una de las principales limitaciones del presente estudio es la falta de una población de réplica. Sin embargo, hasta donde los autores saben, hay muy pocas cohortes de nacimiento que dispongan de información longitudinal sobre la DA recopilada mediante cuestionarios en un marco de investigación y los datos transcritos de los registros sanitarios de los mismos niños, ambos fundamentales para interpretar los hallazgos de los autores.
Los autores reconocen que la exploración física ofrece una forma mucho más precisa de definir la DA. En este sentido, tanto los criterios del Grupo de Trabajo del Reino Unido como los criterios de Hanifin y Rajka son excelentes para la definición de casos, pero son difíciles de aplicar en su totalidad en cohortes de nacimiento que se basan en un cuestionario, y en las que la información procedente de la exploración física suele estar disponible en pocos momentos del seguimiento, de manera normal con meses o años de diferencia. Dada la variabilidad de los síntomas de la DA, el uso de esta información procedente de un examen clínico “puntual” quizás introduciría un sesgo hacia la enfermedad más grave. Los participantes de esta cohorte de nacimiento eran de predominio blancos (95%), y los resultados no son aplicables a otros grupos étnicos.
El seguimiento no fue largo de modo suficiente como para identificar el fenotipo de la DA en la adolescencia (que es menos común, y comprende ≥10% de la carga global de la DA), y puede ser necesario un seguimiento adicional hasta la mitad o el final de la edad adulta para determinar todos los patrones longitudinales con mayor precisión.
A la edad de 1 año, 36% de los niños tenía DARP y 47% tenía DADM, y la prevalencia de la DA para cada definición en el presente estudio fue mayor que la reportada en la mayoría de los estudios anteriores. Esta diferencia puede deberse a las diferencias en los cuestionarios y los algoritmos para identificar la DA en los registros sanitarios. Los diagnósticos entre los médicos pueden variar, ya que los criterios de diagnóstico cambian con el tiempo y en los médicos puede existir un riesgo de sobreestimación de la prevalencia, ya que la presentación clínica de la DA es similar a la de otras enfermedades de la piel (por ejemplo, erupciones comunes en la infancia).
Hasta la fecha, las trayectorias longitudinales de la DA se derivan de forma principal de los reportes de los padres basados en cuestionarios (resumidos en la tabla S10; véase la información de apoyo). En el modelo comparable de DARP, en el presente estudio se identificaron fenotipos similares, pero la prevalencia estimada de cada fenotipo difiere de algunos estudios anteriores. Por ejemplo, el fenotipo persistente fue mucho más común en el presente estudio (12%) y en el Estudio Longitudinal Avon de Padres e Hijos (ALSPAC) (11%) que en el estudio Prevención e Incidencia del Asma y la Alergia a los Ácaros-(PIAMA) (4 9%) y Generación R (2%). Del mismo modo, el genotipo FLG fue un asociado significativo del fenotipo persistente en el presente estudio y en ALSPAC, pero no en PIAMA y Generación R.
Hasta donde los autores saben, es el primer estudio que investiga la heterogeneidad dentro del fenotipo. En el fenotipado de la DA, el ACL se utiliza para descubrir subgrupos que se suponían homogéneos. Sin embargo, los datos del estudio sugieren que esto no siempre es así. Una parte de los niños se clasificó de forma imprecisa, y la precisión con la que se asignó a los niños a una clase varió según los fenotipos y los modelos. Cabe destacar que el mayor nivel de incertidumbre en la asignación fue para la DA de inicio tardío en el modelo DARP, con sólo 36.7% de los niños asignados a esta clase con una probabilidad de >0.8.
Los autores también encontraron evidencia de que los patrones de síntomas dentro de la clase entre los niños individuales no seguían la “etiqueta” atribuida a la clase (por ejemplo, en todos los modelos, algunos de los niños asignados a las clases de inicio temprano remitente reportaron la DA en la edad media, los niños que reportaron la DA en determinados momentos se asignaron a “sin DA”, y algunos niños con patrones de síntomas idénticos se asignaron a diferentes clases). Esto era evidente cuando la probabilidad del individuo de pertenecer a la clase asignada era <0.80. Esto concuerda con el reporte reciente sobre los fenotipos de sibilancias derivados del ACL, que demostró que un número considerable de niños se clasificaron de forma imprecisa y no siguieron los patrones de sibilancias sugeridos por la etiqueta de clase latente. Al igual que en los datos de los autores sobre la DA, el mayor nivel de incertidumbre en la asignación fue para la clase de inicio tardío. Esta heterogeneidad dentro de la clase puede, en parte, ser responsable de la falta de asociaciones consistentes de los fenotipos con los factores de riesgo reportados en estudios anteriores.
Llama la atención que casi la mitad de los participantes en el estudio (45%) cambiaron de clase en los distintos modelos. Por ejemplo, un tercio de los niños en la clase de DA persistente en el DARP se asignaron a “sin DA” en el modelo DADM, lo que sugiere que el reporte de los padres sobre la DA y el diagnóstico de los médicos generales sobre la DA en los primeros años de vida pueden, hasta cierto punto, identificar condiciones diferentes. Los médicos y los padres pueden tener opiniones divergentes sobre la presencia y la gravedad de la DA. Aunque la DA declarada por los padres es una de las definiciones más utilizadas en los estudios epidemiológicos, esta definición es incapaz de diferenciar de manera completa otras enfermedades cutáneas pruriginosas. Por el contrario, el diagnóstico médico de la DA puede incluir varias enfermedades inflamatorias de la piel, como la dermatitis seborreica y el impétigo. Esto se confirma de manera indirecta con los datos de los autores, que sugieren que el diagnóstico médico de la DA puede ser impreciso en la primera infancia. Los resultados del estudio indican que el uso de la definición de DA a partir de una única fuente de datos puede sesgar los resultados del estudio, y que puede ser preferible el uso de definiciones compuestas que incluyan varios aspectos de la DA.
En el presente estudio, entre los niños con DA de inicio temprano, varias características determinadas en los primeros años de vida predijeron la persistencia posterior de la DA. Los principales asociados independientes en los primeros 3 años de vida, que predijeron la persistencia de la DA hasta los 11 años, fueron los síntomas moderados/graves de la DA, la polisensibilización y el asma actual, mientras que la lactancia materna fue protectora. La asociación entre la lactancia materna y la DA es controvertida. Los hallazgos concuerdan con los resultados de estudios recientes que reportaron de un efecto protector de la lactancia materna sobre la DA en los niños en edad escolar y en los adolescentes. Por el contrario, un metaanálisis de nueve estudios no demostró una relación significativa entre el hecho de no ser amamantado nunca y la mayor o menor duración de la lactancia. Los datos del estudio sugieren que la lactancia materna puede no tener un impacto en el inicio de la DA, pero puede reducir el riesgo de persistencia entre los niños con DA de inicio temprano. El efecto protector que los autores observaron debe validarse en estudios futuros, y de manera ideal incluir la asociación con la duración de la lactancia materna.
La proteína X de los eosinófilos en orina (U-EPX) es un marcador de la activación de los eosinófilos y se asocia a las enfermedades atópicas. En el presente estudio, en comparación con los niños de la clase “sin DA”, la relación U-EXP/creatinina a la edad de 3 años fue mayor de manera significativa en la DA persistente, pero no en la DA remitente de inicio temprano. Sin embargo, entre los niños con síntomas de inicio temprano, este biomarcador no fue un asociado independiente de la persistencia de la DA. No obstante, dado que la U-EPX puede medirse con precisión en la orina (lo que la hace adecuada para su uso en niños pequeños), pueden justificarse nuevas investigaciones en cohortes más amplias.
En conclusión, los resultados sugieren que se debe tener cuidado al comparar los resultados de diferentes estudios, ya que las definiciones de DA basadas en diferentes fuentes de datos pueden llevar a resultados incongruentes. Los datos del estudio sugieren que el uso de una definición compuesta de DA puede ayudar a definir los casos con más precisión y a identificar trayectorias más consistentes a largo plazo. Los análisis de los autores basados en datos indicaron que las diferentes trayectorias de DA tienen diferentes asociaciones con comorbilidades alérgicas, como un sorprendente aumento de nueve a once veces en el riesgo de alergia al cacahuate entre los niños de la clase de DA persistente. Entre los niños con DA en los primeros 3 años de vida, los profesionales sanitarios deberían ser alertados por la presencia de síntomas moderados/graves, polisensibilización alérgica y asma contemporánea, que se asocian con la persistencia de la DA y un riesgo mayor de forma considerable de morbilidad alérgica en la edad escolar.
Modelling trajectories of parentally reported and physician-confirmed atopic dermatitis in a birth cohort study*
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Rosa Ivett Guzmán Avilán Profesor
Dr. Alberto González Ruvalcaba Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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