La historia de las pruebas cutáneas de alérgenos se remonta a Charles H. Blackley, quien en 1865 raspó una pequeña área de su propia piel con una lanceta, aplicó polen de hierba y experimentó una picazón intensa y una respuesta cutánea muy grande. La introducción oficial de la prueba cutánea por punción (PCP) en el diagnóstico de enfermedades alérgicas fue en 1959. Desde entonces, las pruebas cutáneas de alergia se convirtieron en un método diagnóstico utilizado de forma amplia con muchas ventajas, como ser muy poco invasivas, fáciles, baratas y rápidas y tener una buena reproducibilidad, además de permitir la evaluación de múltiples alérgenos en una sola sesión. Sin embargo, la fiabilidad de la prueba depende de varios factores. Además de cuestiones técnicas, como el tipo de lanceta/dispositivo utilizado, la región elegida del cuerpo, la distancia entre cada alérgeno y la experiencia del profesional, algunos factores personales demostraron relacionarse al tamaño de la reacción de la piel.
La histamina se utiliza como control positivo en las PCP como un resultado de ser el mediador más importante liberado durante las reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. La Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología y la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica recomiendan leer la prueba después de 15 minutos, y el valor de corte para la histamina y el diámetro medio de roncha (DMR) del alérgeno se acepta como 3 mm. Se reporta que la respuesta cutánea a la histamina se afecta por varios factores personales y ambientales, como la edad, el sexo, el origen étnico, el índice de masa corporal (IMC), el lugar de aplicación y la exposición al humo de tabaco. Además, el DMR al alérgeno y la fuerza de su asociación con el asma aumentan con la edad. Los autores investigaron si la reactividad a la histamina y al alérgeno difieren de acuerdo con la edad en términos del tiempo de lectura junto con otros factores que afectan la reactividad cutánea a la histamina.
Materiales y métodos
Población de estudio
Se incluyeron en el estudio a 500 niños de 4 meses a 18 años admitidos en la Clínica de Inmunología y Alergia Pediátrica de la Universidad de Trakya entre diciembre de 2017 y abril de 2019. Utilizaron un formulario de cuestionario que obtenía la edad, sexo y síntomas alérgicos, medicamentos utilizados alergia de los padres y tabaquismo. Midieron peso y talla y calcularon el IMC como (peso [kg]/talla [m2]). El estado nutricional de los niños lo evaluaron con el puntaje de IMC, que se determinó de acuerdo con los valores de referencia en niños turcos. La obesidad la definieron como una puntuación del IMC >2.00 desviaciones estándar (DE). El estudio se aprobó por el comité de ética local y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres de los participantes (No: TUTF-BAEK/2019/162).
Pruebas cutáneas por punción y el protocolo de estudio
Un panel de 12 aeroalérgenos comunes (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus y Cladosporium herbario), mezcla de pastos (Avena, Hordeum, Triticum, y Secale), mezcla de malezas (Artemisia, Chenopodium, Parietario y Plantago), mezcla de árboles (Alnus, Betula y Corylus), epitelio de gato, epitelio de perro y cucaracha (ALK, Madrid, España) a pacientes con síntomas de asma y rinitis alérgica (RA) y un panel de 10 alérgenos alimentarios (leche de vaca, yema de huevo, clara de huevo, cacahuate, avellana, nuez, almendra, harina de trigo, carne de pollo y tomate) (ALK, Madrid, España) a pacientes con antecedentes y manifestaciones clínicas de alergia alimentaria. A los pacientes se les aconsejó que dejaran de usar medicamentos que afectaran la reactividad de la histamina al menos 7-10 días antes de la prueba. Las pruebas se realizaron en el antebrazo por una enfermera con experiencia en alergias con una lanceta metálica de 1 mm (ALK, Madrid, España) en un ángulo de 45º. Como control positivo utilizaron clorhidrato de histamina (10 mg/ml) (ALK, Madrid, España). Y como control negativo solución salina (ALK, Madrid, España). El tamaño de cada reacción de roncha y eritema lo documentaron como la media del diámetro más largo (A) y (B) el diámetro perpendicular del punto medio ([A+B]/2] en los minutos 5, 10, 15 y 20. El diámetro medio máximo de histamina y alérgenos sensibilizados los utilizaron en análisis posteriores.
La PCP se consideró positiva si un alérgeno provocaba una roncha >3 mm. La sensibilización alérgica la clasificaron como ninguna, monosensibilización y polisensibilización, según el número de alérgenos sensibilizados. Los niños sensibilizados a sólo una clase de aeroalérgenos (ácaros del polvo doméstico, pólenes, mascotas o moho) o 1 alérgeno alimentario se definieron como monosensibilizados, mientras que los sujetos sensibilizados a >2 clases de aeroalérgenos, o >2 alérgenos, o 1 clase de aeroalérgeno + 1 clase de alérgeno alimentario se definieron como polisensibilizados.
Análisis estadístico
Para el análisis estadístico utilizaron el paquete de software IBM SPSS, versión 25.0. presentaron los datos demográficos como media +DE para datos continuos y como números y porcentajes para variables categóricas. Probaron la distribución normal de los datos mediante histogramas y la prueba de Kolmogorov-Sminorv. Usaron la prueba χ2 para comparar los datos categóricos. Investigaron los parámetros que afectan a la histamina y el DMR máximo de los alérgenos mediante la correlación Spearman Pearson y la prueba U de Mann-Whitney, cuando correspondía. Para probar la reproducibilidad de los resultados de un paciente a otro, calcularon un coeficiente de variación (CV) entre pacientes. El CV se define como la DE dividida por el promedio del DMR máximo de histamina. Realizaron la prueba de Kruskal-Wallis para comparar el DMR máximo de histamina/DMR positivo máximo del alérgeno y variables ordinales, como el diagnóstico, la sensibilización al alérgeno y la estación. Realizaron la prueba U de Mann-Whitney para probar la importancia de las diferencias por pares con la corrección de Bonferroni. Para el análisis multivariado, los posibles factores identificados por el análisis univariado (las variables con p < 0.25) y las variables que podrían tener una asociación clínica con la reactividad de la piel se introdujeron en un análisis de regresión lineal para determinar los predictores independientes de la reactividad de la histamina. Todos los análisis en colas y p < 0.05 se consideraron significativos de forma estadística. Usaron un análisis de poder post hoc para determinar el poder estadístico del estudio. La roncha máxima de histamina (mm) por categorías de edad (<24 vs >24 meses) se usó como resultado primario y el poder estadístico del estudio lo calcularon como 99.1% con un tamaño del efecto de 0.493 y un nivel alfa de 5%.
Resultados
Características de los pacientes
Quinientos pacientes de 4 meses a 18 años se inscribieron en el estudio. Todos los pacientes tenían una roncha de histamina de tamaño >3 mm. Las características de los pacientes se muestran en la tabla 1.
Reacciones de ronchas y erupciones de histamina
El tamaño de la roncha de histamina fue 5.0 +1.3 mm y el tamaño del eritema fue 16.8 +6.8 mm. El CV interpaciente fue 26.8%. Noventa y ocho (19.6%) de los pacientes tenían <24 meses, mientras que 402 (80.4%) tenían >24 meses. Cuando se compararon los tamaños de ronchas y eritema de histamina entre grupos de edad (<24 vs >24 meses) en términos de tiempos de lectura (minuto 5, 10, 15 y 20), encontraron que tanto los tamaños de las ronchas como los eritemas eran mayores de forma significativa en ese último grupo en todos los tiempos de lectura (tabla 2). La reacción máxima de eritema se midió en el minuto 10 en ambos grupos de edad, mientras que la máxima reacción de roncha la midieron en el minuto 10 en pacientes <24 meses y en el minuto 15 en pacientes >24 meses (tabla 2).
Cuando analizaron a los pacientes que perdieron su reactividad a la histamina (tamaño de la roncha de histamina se volvió <3 mm), encontraron que 7 (7.1%) y 28 (28.6%) de los pacientes en el grupo de edad más joven perdieron su reactividad histamínica después de 15 y 20 minutos, (p = 0.09 para el minuto 15 y p <0.001 para el minuto 20) mostrado en la Fig. 1).
El género, los antecedentes de alergia de los padres, la exposición pasiva al tabaco, los medicamentos (como corticoesteroides inhalados/nasales, montelukast sódico y antibióticos) y la temporada no se asociaron con el DMR por histamina, mientras que la edad avanzada y la obesidad se asociaron con un aumento de la reactividad de la histamina (tabla 3). Las comparaciones múltiples revelaron una diferencia significativa dentro de los grupos de enfermedad y sensibilización. Después del análisis post hoc, observaron una diferencia en el grupo de asma RA y el grupo de infantes con sibilancias (p = 0.015 y p = 0.014) (Tabla 3).
Los pacientes con asma RA eran mayores de forma significativa que los sibilantes (mediana: 99.5 meses [min-máx: 16-216 meses] y mediana 35 meses [min-máx: 7-102 meses], p < 0.001). El DMR de histamina fue 4.9 1.3 mm en pacientes con sensibilización a alérgenos alimentarios y 5.3 1.4 mm en pacientes con sensibilización a aeroalérgenos; no hubo diferencias entre estos 2 grupos (p = 0.170).
Utilizaron un modelo de regresión lineal multivariable para identificar predictores independientes del DMR de histamina. La edad, la obesidad y la sensibilización a alérgenos se asociaron de forma positiva con el tamaño de la roncha de histamina, incluso cuando se ajustaron por sexo, estado de atopia de los padres, exposición pasiva al tabaco y la temporada en que realizaron la prueba (Tabla 4).
Sensibilización a alérgenos
Detectaron sensibilización a alérgenos en un total de 174 (34.8%) pacientes con un DMR de 6.7 3.0 mm y un diámetro de eritema de 17.6 8.7 mm (Tabla 1). Hubo 18 (10.3%) pacientes con sensibilización a alérgenos (1 aeroalérgeno, 1 aeroalérgeno + alimento y 16 alimentos) en el grupo de edad ≤2 años y 156 pacientes (145 aeroalérgenos, 4 aeroalérgenos + alimentos y 7 alimentos en el grupo de edad >2 años (p < 0.001). Mientras que la sensibilización a los alérgenos alimentarios fue mayor en el grupo de edad más joven, la sensibilización a los alérgenos fue mayor en el grupo de mayor edad (p = 0.002 y p < 0.001, de manera respectiva).
Compararon el tamaño del diámetro de los alérgenos sensibilizados en los minutos 5, 10, 15 y 20 entre los 2 grupos de edad, y encontraron que el diámetro máximo del alérgeno fue mayor en el grupo de mayor edad en los minutos 10, 15 y 20 (Tabla 2). Midieron el diámetro máximo del alérgeno sensibilizado en el minuto 15 (6.7 3.0 mm) en el grupo de >24 meses y fue similar en el minuto 10 (4.6 1.9) y el minuto 15 (4.6 1.8) en el geupo de ≤24 meses (Tabla 2).
El DMR del alérgeno fue mayor en los pacientes con polisensibilización que en los que tenían monosensibilización (p < 0.001). También hubo una diferencia en el DMR máximo del alérgeno sensibilizado en diferentes grupos de enfermedades: asma RA y dermatitis atópica (DA), asma + RA y otros, lactante con sibilancias y DA (p < 0.001, p = 0.004, p = 0.019, de manera respectiva) (Tabla 3). Los pacientes con DA eran más jóvenes (mediana de 14 meses [min-máx: 4-154 meses]) que el grupo de asma RA (mediana: 99.5 meses [min-máx: 15.216 meses]) y el grupo de lactantes con sibilancias (mediana: 35 meses [mín-máx: 7-102 meses]). También encontraron que el uso de antibióticos y antipiréticos durante las PCP se asoció con un DMR de alérgeno más pequeño (p = 0.008 y p = 0.032, de manera respectiva). El género, la obesidad, la historia de alergia de los padres, la exposición pasiva al tabaco y la temporada no se asociaron con el DMR de alérgeno (Tabla 3).
Cuando se analizó a los pacientes que perdieron su reactividad en las PCP a los alérgenos (el DMR del alérgeno se volvió <3 mm), encontraron que 1 (5.6 %) y 6 (33.3 %) de los pacientes en el grupo de edad más joven y 0 (0 %) y 2 (1.3%) de los pacientes del grupo de mayor edad perdieron su positividad de PCP a alérgenos después de 15 y 20 minutos, de manera respectiva (p = 0.103 para el minuto 15 y p < 0.001 para el minuto 20).
Diferentes aeroalérgenos tenían diferentes DMR, el Aspergillus fumigatus el más bajo y la mezcla de pastos la más alta. Todos los alérgenos, excepto la mezcla de árboles, tuvieron el DMR máximo en el minuto 15 (que se muestra en la Fig. 2).
DISCUSIÓN/CONCLUSIÓN
Las PCP son uno de los métodos de diagnóstico más utilizados en la práctica de la alergia. Se publicaron varias guías para proporcionar una aplicación y evaluación estándar de la prueba. Sin embargo, estudios recientes demostraron que los factores personales y ambientales afectan las PCP, lo que sugiere la necesidad de un enfoque individualizado.
En este estudio, demostraron que los niños ≤24 meses tenían una respuesta más pequeña de histamina y alérgenos y que desaparecía antes. Similar a estos hallazgos, Mohammad y colaboradores observaron una asociación dependiente de la edad entre el DMR del alérgeno y sibilancias/asma. A diferencia de este estudio, observaron una asociación en los varones a los 3 y 5 años y concluyeron que necesitan datos normativos específicos de edad y sexo. Ménardo y colaboradores también investigaron las respuestas de histamina de 78 infantes (de 4 días a 24 meses de edad) y mostraron que 5.1% de los niños menores de 6 meses tenían una respuesta cutánea negativa a 10 mg/ml de histamina, pero hubo un aumento en el DMR de histamina en sujetos desde el nacimiento hasta los 24 meses, que luego alcanzó una meseta de 3.29 mm. Ellos no evaluaron la pérdida de respuesta a la histamina A diferencia de su estudio, todos los participantes en este grupo de estudio tenían reactividad a la histamina de 3 mm, pero la reactividad máxima de la histamina fue a los 10 minutos en niños ≤24 meses y a los 15 minutos en niños >24 meses. Además, encontraron que un número significativo de niños en el grupo de edad ≤24 meses perdió su reactividad a la histamina después de 15 y 20 minutos y la reactividad a los alérgenos después de los 20 minutos. Hasta donde se sabe, éste es el primer estudio que compara las respuestas cutáneas de histamina y alérgenos entre infantes y niños mayores en diferentes tiempos de medición. Las guías disponibles sobre la implementación de pruebas cutáneas de alergia sugieren leer las PCP en los minutos 15 y 20. Aunque las diferencias del DMR de histamina y alérgeno fueron bastante pequeñas (-1 mm para histamina y -2 mm para alérgenos), se observó que aumentaba con el tiempo (mínimo en el minuto 5 y máximo en el minuto 20). Sus hallazgos sugieren que sería más preciso interpretar las PCP en el minuto 10 en niños ≤24 meses.
Además de la edad, también encontraron un DMR mayor de histamina en niños con obesidad. Similar a este hallazgo, Kang y colaboradores y Yang y Gu mostraron una asociación entre la reactividad a la histamina y el IMC en niños. La superioridad de este estudio fue usar la puntuación z del IMC en lugar de sólo el IMC, lo que mostró un DMR de histamina más alto en niños obesos. También hay un estudio en adultos que muestra una correlación positiva entre el IMC y la reactividad de histamina en pacientes con síntomas de RA, donde se reportó que el aumento de células cebadas, los niveles de triptasa sérica, la fragilidad de la piel y el flujo sanguíneo de la piel son posibles mecanismos de respuesta excesiva a la histamina en pacientes con IMC alto. En oposición a este hallazgo, Keller Franco y colaboradores no mostraron una relación entre el IMC y la reactividad de la piel a la histamina o Dermatophagoides pteronyssinus.
Se observaron respuestas cutáneas más altas a histamina en niños con sensibilización a alérgenos (alimentos o aeroalérgenos), pero no encontraron una diferencia entre los niños monosensibilizados y polisensibilizados, aunque encontraron un DMR mayor al alérgeno en los polisensibilizados en comparación con los monosensibilizados. Un estudio italiano realizado con 620 pacientes mostró una correlación positiva entre la edad y la reacción de roncha de histamina similar a este estudio; también encontraron una correlación entre el número de alérgenos sensibilizados y la reacción de la roncha de histamina, así como mayores respuestas de histamina en los hombres. Otro hallazgo interesante de este estudio fue que el DMR de diferentes aeroalérgenos era diferente: Aspergillus fumigatus tuvo la más baja y la mezcla de pastos el DMR más alto, lo que podría asociarse con la larga temporada de polinización de las plantas de la familiar Gramineae en la región del estudio. Todos los alérgenos, excepto la mezcla de árboles, tuvieron un DMR máximo en el minuto 15. Como la mayoría de los niños en el grupo sensibilizado tenían >24 meses, este hallazgo es compatible con el tiempo máximo de medición de histamina en el grupo de edad >24 meses, como se esperaba.
Se sabe que varios medicamentos, como los antihistamínicos H1 orales, los ansiolíticos y los corticoesteroides, suprimen la PCP y, por lo tanto, es necesario suspender estos medicamentos antes del procedimiento. Se encontró que los pacientes que usaban antibióticos y antipiréticos tenían un DMR más pequeño de alérgenos, aunque no el DMR de histamina. Hasta donde se sabe, este estudio es el primero que muestra el efecto de estos fármacos en las PCP.
El estudio tiene varias limitaciones, una de las cuales es la población de estudio, seleccionada de niños ingresados en una clínica de alergia; esto, por lo tanto, no representa toda la población. Otra limitación es el número bajo de niños sensibilizados en el grupo de edad ≤24 meses. El estudio también se realizó en una sola región. Un estudio previo, de Ronchetti y colaboradores, mostró una diferencia en la magnitud de la reactividad de la piel en niños de 3 países (Libia, Italia, Polonia).
En conclusión, debe tenerse en cuenta que la reactividad de la piel a la histamina y los alérgenos puede variar de forma individual. Las guías actuales que estandarizan las PCP se enfocan en indicaciones, contraindicaciones, fármacos que afectan la respuesta de la piel, extractos de alérgenos, dispositivos disponibles, la técnica de pinchazo/punción y también la medición e interpretación. Ninguno de estos tiene consideraciones especiales para los infantes ni ofrece un enfoque personalizado. La medicina de precisión se enfatizó más en todas las disciplinas médicas en los últimos años y guía las decisiones de atención médica hacia el tratamiento más efectivo para un paciente determinado. Los autores creen que se necesita un enfoque personalizado no sólo para implementar modalidades de tratamiento sino también para métodos de diagnósticos como PCP y similares. Se necesitan más estudios con un mayor número de niños sensibilizados ≤24 meses y también niños de diferentes áreas geográficas para determinar el tiempo ideal de lectura y los valores de corte para histamina y alérgenos.
Beken B, Celik V, Gokmirza Ozdemir P, Yazicioglu M. Think Twice before Interpreting the Skin Prick Test as Age, Body Mass Index, and Atopy Affect Reaction Time and Size. Int Arch Allergy Immunol. 2021;182(9):835-843. doi: 10.1159/000515414.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Karen Patricia Chávez Jiménez Residente de 1er año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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