Linfopoyetina estromal tímica, disfunción en la barrera de la piel y marcha atópica

Introducción

El concepto de “atopia” se caracteriza por respuestas inmunes exageradas a estímulos alérgicos e inmunoglobulina E (IgE) alta que pueden conducir a enfermedad clínica en una variedad de sitios anatómicos. En general, los síntomas clínicos de atopia no están presentes al nacer; sin embargo, los individuos con atopia están predispuestos al desarrollo de alergias. Por ejemplo, la “tríada alérgica”‒dermatitis atópica (DA) (eccema), rinitis y asma alérgicas‒se presenta con frecuencia en un solo individuo. Otras enfermedades alérgicas, como alergias alimentarias, esofagitis eosinofílica (EE) y conjuntivitis alérgica, también son frecuentes en pacientes con atopia.

La historia natural de las enfermedades atópicas tiende a seguir una secuencia característica de eventos: la primera manifestación de la atopia es de manera frecuente la DA, seguida más tarde por la alergia alimentaria, la rinitis y el asma alérgicas.

El término “marcha atópica” (o “marcha alérgica”) describe esta progresión del desarrollo de enfermedades atópicas. La marcha atópica a menudo comienza temprano en la infancia con el desarrollo de la DA, cuya prevalencia alcanza su punto máximo dentro de los primeros 2 años de vida. De los niños que desarrollan DA, muchos, si no la mayoría, desarrollan la enfermedad dentro de los primeros 6 meses de vida. También existe un vínculo entre la DA y el desarrollo de alergias alimentarias, en especial al cacahuate. Aunque el asma tiene una heterogeneidad sustancial que de manera probable representa distintos mecanismos fisiopatológicos, los individuos con asma crónica a menudo se presentan antes de los 5 años.

Los niños con DA tienen más probabilidades de desarrollar otras enfermedades atópicas que aquellos sin DA. Además, la gravedad y la cronicidad de la DA se correlacionan con una mayor incidencia de enfermedades atópicas; aunque cerca de 20% de los niños con DA leve desarrollan asma, más de 60% con DA grave desarrollan asma.

Aunque aún no se conocen bien los mecanismos que subyacen a la relación temporal de las enfermedades en la marcha atópica, los estudios epidemiológicos proporcionan un marco para modelos experimentales para evaluar cómo la DA y la disfunción de la barrera cutánea pueden conducir a enfermedades en otros sitios anatómicos. Esta revisión se centrará en los factores que inciden en el desarrollo de las enfermedades atópicas y la marcha atópica, con especial atención al papel de la disfunción de la barrera cutánea y la citocina linfopoyetina estromal tímica (LPET), el objetivo para la prevención de la marcha atópica y el tratamiento de enfermedades atópicas.

La genética de las enfermedades atópicas y la marcha atópica

Aunque los cambios en la exposición ambiental ofrecen cierto potencial como medio específico para disminuir la prevalencia de enfermedades atópicas, existe una fuerte influencia de la genética en el desarrollo de alergias. Basado de forma principal en estudios de asma y DA en gemelos, se estima que la heredabilidad de las enfermedades atópicas es cerca de 60% a 75%.

Los estudios genéticos proporcionan evidencia de la importancia de los defectos de la barrera epitelial en la fisiopatología de la DA y otras enfermedades atópicas. En particular, mutaciones en genes que codifican 3 componentes importantes de la barrera epitelial de la piel: filagrina, inhibidor de serina peptidasa Kazal tipo 5 (SPINK5), y corneodesmosina: se asocian con la DA o síndromes similares a la DA, incluidas las enfermedades atópicas en otros sitios.

La filagrina se expresa como la proteína precursora profilagrina que de manera posterior se escinde en filagrina, que luego agrega y organiza los filamentos de queratina dentro del epitelio de la piel. Las mutaciones en el gen que codifica la filagrina (FLG) pueden dar lugar a ictiosis vulgar y conducir a una mayor susceptibilidad a la DA. Se descubrió que las mutaciones de pérdida de función de la filagrina se asocian con un mayor riesgo de alergia alimentaria y esofagitis eosinofílica, pero sólo en personas con DA. Algunos estudios también reportaron un riesgo mayor de asma o una mayor gravedad del asma con estas mutaciones del FLG, pero no está claro si este efecto sobre la incidencia o la gravedad del asma dependía de tener DA coincidente.

Otro ejemplo de enfermedad atópica monogénica es el síndrome de Netherton, un trastorno autosómico recesivo grave causado por mutaciones en el gen SPINK5, que codifica el inhibidor de la serina proteasa Kazal tipo 5 (también denominado inhibidor linfoepitelial relacionado con el tipo Kazal [LEKTI]). En el pH neutro del estrato córneo profundo, LEKTI se une e inhibe las proteasas peptidasa 5 relacionada con la calicreína (KLK5) y KLK7; sin embargo, en las condiciones ácidas del estrato córneo superior, LEKTI se inhibe, lo que permite que KLK5 y KLK7 funcionen y promuevan la descamación de la piel. En el síndrome de Netherton, la deficiencia de LEKTI da como resultado una actividad proteolítica de KLK5 y KLK7 en los niveles más profundos de la piel, lo que da como resultado el desarrollo de un síndrome grave similar a la DA y un defecto específico del tallo del cabello (tricorrexis invaginata o “cabello de bambú”). Los pacientes con síndrome de Netherton también tienen otras manifestaciones atópicas, como fiebre del heno, alergias alimentarias, niveles elevados de IgE sérica e hipereosinofilia. Es importante destacar que estos pacientes muestran niveles en extremo altos de LPET circulante y una expresión elevada de LPET en la piel, en consonancia con un papel de la LPET en las manifestaciones alérgicas de esta mutación.

Las mutaciones autosómicas recesivas en el gen de la corneodesmosina (CDSN) resultan en un subtipo inflamatorio del síndrome de descamación cutánea generalizada (tipo B), un trastorno que se superpone de forma clínica con el síndrome de Netherton. Las mutaciones asociadas con el síndrome de descamación cutánea generalizada tipo B suelen dar como resultado una pérdida completa de corneodesmosina, un componente glicoproteínico secretado de los corneodesmosomas que mantiene la adhesión célula a célula en las capas externas de la piel. La pérdida de corneodesmosina en este síndrome da como resultado una descamación generalizada de la piel (exfoliación). Aunque el síndrome de descamación de la piel tipo B es bastante raro, las manifestaciones atópicas, incluidas las alergias alimentarias y el asma, parecen ser las principales características de este síndrome.

Como se discutió con anterioridad, las mutaciones en el gen de la filagrina se asocian de modo fuerte con el riesgo de DA, pero también se asocian con el riesgo de alergias alimentarias y asma. Las variantes de genes que codifican las células epiteliales‒citocinas derivadas y sus receptores que confieren un mayor riesgo de enfermedad alérgica‒proporcionan un apoyo adicional para el papel central del epitelio en la patogénesis de las enfermedades alérgicas. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los loci de la LPET o su receptor se relacionan con el riesgo de asma, DA y esofagitis eosinofílica. mientras que los SNP en los loci de la interleucina 33 (IL-33) o su receptor se asocian con el riesgo de asma y DA. Estos datos son consistentes con un papel importante de las citocinas epiteliales en el inicio y progresión de la enfermedad atópica.

Aunque algunos loci de susceptibilidad genética parecen ser específicos de ciertas enfermedades atópicas, los numerosos loci asociados con la DA y el asma sugieren vías subyacentes compartidas. Es de destacar que la genética de la DA resalta la importancia de la barrera cutánea. La mayor susceptibilidad a enfermedades alérgicas en múltiples sitios anatómicos que se encuentra en individuos con mutaciones FLK, SPINK5, y CDSN también sugieren un vínculo fisiopatológico o mecanicista entre los defectos de la barrera cutánea y un mayor riesgo de enfermedad atópica en otros sitios.

Sensibilización cutánea y marcha atópica

Aunque es difícil establecer de forma directa la frecuencia a la que ocurre la sensibilización a través de la piel, la observación de que la DA tiende a preceder a la enfermedad atópica en otros sitios llevó a proponer que la piel puede ser un sitio importante en el inicio de la marcha atópica. De hecho, incluso en ausencia de DA, los niños con defectos de la barrera cutánea todavía tienen un riesgo mayor de asma que los niños sanos, lo que sugiere que la piel puede servir como un lugar de sensibilización a los alérgenos incluso cuando no hay inflamación alérgica de la piel.

Varios estudios vinculan la exposición de la piel a alérgenos con un mayor riesgo de alergias alimentarias a esos alérgenos. Un estudio de casos y controles en Japón reveló que el uso de un jabón facial que contiene trigo se correlacionó de forma positiva con el desarrollo de alergia alimentaria al trigo. En el Estudio Longitudinal Avon de Padres e Hijos, la sensibilización de la piel también se relacionó con la alergia alimentaria al revelar que la aplicación de aceite de cacahuate a la piel inflamada se asoció de forma positiva con el desarrollo de alergias alimentarias al cacahuate. En este estudio, el consumo materno de cacahuate durante el embarazo no se asoció con el desarrollo de alergias alimentarias en el niño, y la IgE específica al cacahuate no fue detectable en la sangre del cordón umbilical, lo que sugiere que la sensibilización a los antígenos alimentarios no ocurrió en el útero. Además, los niveles de alérgenos del cacahuate que se encuentran en la leche materna no se asociaron con la sensibilización.

Se obtuvieron conocimientos adicionales sobre dónde tiene lugar la sensibilización alérgica a partir del análisis de las células T específicas a alérgenos que se “imprimen” y expresan patrones específicos de moléculas autodirigidas en función de dónde se activan y se diferencian. En pacientes con alergia al cacahuate, las células T específicas para Ara h 1 del alérgeno del cacahuate que expresan un fenotipo de memoria también expresaron CCR4, un marcador de tráfico celular asociado a TH2. En otro estudio, los linfocitos T de memoria de sujetos con alergia al cacahuate que expresaron el antígeno marcador cutáneo de linfocitos dirigido a la piel reveló una mayor proliferación en comparación con los que expresaron α4β7 integrina, un marcador dirigido al aparato gastrointestinal. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que, en la alergia al cacahuate, la sensibilización alérgica puede ocurrir a través de la piel.

Además de la exposición a alérgenos, la sensibilización en general requiere la presencia de otros factores que pueden funcionar como adyuvantes, como los siguientes: adyuvantes exógenos, colonización bacteriana de la piel lesionada, alérgenos con actividad proteasa intrínseca o daño o defectos de la barrera cutánea. La mayoría, si no todos, de estos factores provocan la producción de citocinas, en particular LPET e IL-33, a partir del epitelio.

Linfopoyetina estromal timica y marcha atópica

La linfopoyetina estromal tímica es un miembro de la familia de citocinas del haz de 4 hélices y un parálogo distante de la IL-7. Como sugiere su nombre, la LPET se identificó por primera vez en el sobrenadante de una línea de células estromales tímicas de ratón con una actividad capaz de soportar la proliferación y el desarrollo de células B inmaduras. De forma posterior, se identificó un homólogo de la LPET humana mediante el uso de métodos de simulación en computadora. De manera similar, varios grupos aislaron una proteína de unión a la LPET tanto en humanos como en ratones (denominada receptor de LPET [RLPET] en ratones y factor 2 similar al receptor de citocinas en humanos), que se unió a la LPET con afinidad baja. El análisis de secuencia encontró que el RLPET se relacionaba de forma más estrecha con la cadena gamma común (γc). Ahora se sabe que el complejo RLPET funcional y de afinidad alta es un heterodímero del RLPET y del receptor alfa de la IL-7 (IL-7Rα) (Figura 1). La homología entre especies tanto para la citocina como para su receptor es baja de forma relativa (cerca de 40% para cada uno), aunque en el aspecto funcional parecen ser bastante similares. Por lo tanto, el papel de este eje de citocinas se conserva entre el hombre y el ratón a pesar de una pérdida de identidad de secuencia.

Un objetivo celular principal para la LPET son las células dendríticas (CD), que aumentan la expresión de OX40L, CD80 y CD86 en respuesta a la LPET, y las CD tratadas con LPET pueden impulsar la producción de IL-4, IL-5 e IL-13 a partir de células T CD4+ en cultivo. Además de sus efectos sobre la polarización celular Th2 mediante las células presentadoras de antígenos, la LPET actúa de manera directa sobre las células T CD4+, las células T CD8+ y las células Treg.

La LPET también puede promover respuestas de citocinas Th2 mediante sus acciones sobre las células cebadas, las células linfoides innatas, las células epiteliales, los macrófagos y los basófilos. Por último, se encontró que la LPET desempeña un papel importante en la biología de los basófilos, en la que in vitro, la LPET podría inducir la maduración de los basófilos a partir de precursores de la médula ósea de una manera independiente a la IL-3; además, los basófilos provocados por LPET in vivo fueron distintos de manera fenotípica de los basófilos provocados por la IL-3.

La linfopoyetina estromal tímica se expresa a niveles basales en las superficies mucosas (por ejemplo, intestino y pulmón), incluso en la piel. Su expresión se puede mejorar aún más mediante la exposición a virus patógenos bacterianos o parasitarios y agonistas del TLR. Un vínculo entre la expresión de la LPET y la enfermedad atópica provino por primera vez del trabajo de Soumelis et al, quienes revelaron una expresión elevada en forma drástica en la piel lesionada de un individuo con DA. Después de ese hallazgo, se encontró expresión de LPET en las vías respiratorias de personas con asma y en las fosas nasales de personas con rinitis alérgica. Los niveles de la linfopoyetina del estroma tímico en las vías respiratorias asmáticas se correlacionan con la expresión de quimiocinas Th2 atrayentes y la gravedad de la enfermedad. En la esofagitis eosinofílica, un polimorfismo de ganancia de función en LPET se asocia con enfermedad en sujetos pediátricos, y la expresión de LPET fue mayor en muestras de biopsia esofágica de niños con EoE activa que en muestras de biopsia de sujetos de control o sujetos con EoE inactiva.

Los sistemas de modelos de ratón fueron importantes para comprender el papel de la LPET en la enfermedad atópica. Por ejemplo, la sobreexpresión específica de la piel de LPET bajo un promotor específico de queratinocitos dio como resultado un fenotipo espontáneo similar a la DA. En modelos de sensibilización cutánea, se indujo LPET después de retirar la cinta adhesiva o de la aplicación tópica de MC903 (un análogo de vitamina D3 de contenido calcémico bajo que induce la expresión de LPET). La sensibilización de la piel en estos modelos provoca una inflamación local de la piel que se asemeja a la DA. Después de la sensibilización con MC903, la exposición al antígeno en el pulmón agravó la inflamación de las vías respiratorias, mientras que la exposición al antígeno por vía oral provocó una inflamación del esófago que se asemejaba a la esofagitis eosinofílica. Los autores desarrollaron un modelo de la marcha atópica en el que se induce la sensibilización cutánea mediante la inyección intradérmica de LPET en presencia de un antígeno. Después de la sensibilización de la piel, la exposición al antígeno intranasal promovió la inflamación de las vías respiratorias y la prueba de provocación con antígenos orales provocó enfermedades diarreicas alérgicas. Se requirió la vía de transmisión intrínseca de señales de LPET de células dendríticas durante la sensibilización, lo que revela el papel crítico de la LPET en el inicio de respuestas tipo 2 específicas al antígeno.

Como se mencionó con anterioridad, se descubrió que la LPET es importante para el desarrollo de enfermedades atópicas en humanos. Por ejemplo, los estudios genéticos en pacientes con DA revelaron que las variantes genéticas de LPET se asociaron tanto con la gravedad como con la persistencia de la enfermedad. Se encontró asociación de forma significativa de la variante rs1898671 del gen LPET (P =.01) con DA menos persistente en niños de raza blanca, que se reforzó de modo posterior por 2 mutaciones de pérdida de función de la proteína filagrina. Se encontró que la linfopoyetina del estroma tímico se expresa en gran medida en las lesiones agudas y crónicas de la DA en comparación con los pacientes no enfermos y la piel no lesionada de los pacientes con DA y se correlaciona con medidas de gravedad y función de barrera epidérmica. Se realizó un ensayo clínico pequeño de prueba de concepto en pacientes con DA de moderada a grave con tezepelumab, un anticuerpo anti-LPET humano. El tratamiento con tezepelumab resultó en una mejora numérica, pero no significativa en forma estadística, en las puntuaciones de gravedad del eccema.

Un síntoma importante de la DA es el prurito crónico, mediado por neuronas somatosensoriales aferentes primarias que inervan la piel y que se activa por pruritógenos endógenos para impulsar el prurito. La linfopoyetina del estroma tímico puede provocar prurito de manera indirecta con la activación de células inmunes que secretan mediadores inflamatorios y citocinas (por ejemplo, IL-4, IL-13, IL-31) que estimulan las neuronas sensoriales. La linfopoyetina del estroma tímico actúa sobre un subconjunto de neuronas sensoriales positivas para TRPA1 para desencadenar el prurito de forma directa. Estos datos sugieren que la LPET puede influir en la DA en las primeras etapas del curso de la enfermedad al causar prurito, rascado y ruptura de la barrera cutánea.

La linfopoyetina del estroma tímico participa en el asma en humanos. El epitelio pulmonar, como la piel, se expone de forma crónica a una variedad de sustancias ambientales y forma una barrera crítica para el ambiente externo. Muchas de estas agresiones ambientales y patógenas al epitelio de las vías respiratorias dan como resultado la expresión de LPET (Figura 2). Estas incluyen virus respiratorios, alérgenos, agonistas de TLR y partículas de diésel. Los estudios genéticos también encontraron un vínculo entre los polimorfismos en el gen LPET y la susceptibilidad al asma, donde el SNP rs1837253 LPET se asoció con el asma de inicio en la infancia en 2 estudios de asociación de todo el genoma. Varios estudios recientes evaluaron el potencial terapéutico de la inhibición de LPET en pacientes con asma. El primero, un estudio de provocación con alérgenos bronquiales en pacientes con asma alérgica leve encontró después de 3 meses de tratamiento con tezepelumab reducciones significativas de eosinófilos en sangre y esputo y óxido nítrico exhalado, lo que indica que la LPET desempeña un papel clave en la regulación de la liberación de citocinas tipo 2 IL-4, IL-5 e IL-13. El tezepelumab también redujo de manera significativa la broncoconstricción inducida por alérgenos en la fase temprana y tardía, lo que sugiere que se inhibieron eventos tanto inmediatos (liberación de células cebadas en las vías respiratorias) como tardíos (liberación de citocinas Th2, reclutamiento y activación de eosinófilos). En un ensayo posterior controlado con placebo de 52 semanas en asma moderada a grave no controlada, el tratamiento con tezepelumab se asoció con una reducción de hasta 71% en la tasa anual de exacerbaciones del asma, con reducciones significativas que se observaron en pacientes con asma tipo 2 (eosinófilos en sangre >250 células/mcL) y no tipo 2. Estos resultados en el subgrupo de tipo 2 sugieren que la inhibición de la LPET sola tiene efectos importantes sobre las exacerbaciones del asma, en gran parte causadas por infecciones virales, incluso en ausencia de antagonismo de la IL-33 o la IL-25. La eficacia inesperada del tezepelumab en el asma no tipo 2 no se comprende bien en la actualidad, y los datos de un estudio fase 3 actual aclararán aún más el papel que desempeña la LPET como actor clave en las exacerbaciones del asma en una variedad de subtipos de asma.

Conclusión

El desarrollo de la DA en una etapa temprana de la vida predispone a los niños al desarrollo posterior de alergia alimentaria, rinitis alérgica y asma, un fenómeno conocido como la “marcha atópica”. Los datos de estudios epidemiológicos y modelos animales sugieren que los defectos de la barrera cutánea que permiten una mayor exposición y sensibilización a los alérgenos pueden ser factores importantes en la marcha de la inflamación alérgica de la piel a enfermedad en otros sitios. Es cada vez más evidente que el epitelio en los sitios de barrera no sólo es un revestimiento protector, sino también una fuente importante de citocinas, como LPET, IL-25 e IL-33, que pueden iniciar e impulsar la inflamación tipo 2 en estos sitios. Se necesitan más estudios para aclarar las funciones específicas de estas citocinas en la marcha atópica. Aunque existe cierto nivel de redundancia, los modelos animales revelaron que estas citocinas desempeñan funciones distintas en la inflamación alérgica, como lo exponen los efectos del bloqueo de la LPET en el asma. Los requisitos de estas citocinas epiteliales tanto en el inicio como en el mantenimiento de la inflamación las convierten en objetivos atractivos para la terapia.

Ziegler SF. Thymic stromal lymphopoietin, skin barrier dysfunction, and the atopic march. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021 Sep;127(3):306-311. 

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor

Dra. med. Carmen Zárate Hernández Profesor

Dr. Jesús Eduardo Uc Rosado Residente 2° Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor