¿Por qué algunas personas contraen COVID-19 más grave que otras?

La nariz puede ser la clave 

Las personas que desarrollan COVID-19 grave tienen respuestas antivirales notoriamente atenuadas en la nasofaringe.

Autor/a: Carly G. K. Ziegler, Vincent N. Miao, Anna H. Owings, Andrew W.Navia, et al. Fuente: Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.023 Impaired local intrinsic immunity to SARS-CoV-2 infection in severe COVID-19

Hospital de Niños de Boston

Aspectos destacados scRNA-seq en hisopos nasofaríngeos de 58 COVID-19 y participantes sanos.   El SARS-CoV-2 induce la pérdida de células ciliadas y la expansión secretora y deuterosomal.   Respuestas antivirales tempranas y silenciadas en el epitelio nasal en el COVID-19 grave.   La detección conjunta del virus huésped mapea el tropismo celular y las respuestas intrínsecas al SARS-CoV-2. Resumen La infección por SARS-CoV-2 puede causar COVID-19 respiratorio grave. Sin embargo, muchos individuos presentan síntomas respiratorios superiores aislados, lo que sugiere la posibilidad de limitar la patología viral a la nasofaringe. Aún no se comprende completamente qué células ataca principalmente el SARS-CoV-2 y cómo la infección influye en el epitelio respiratorio. Realizamos scRNA-seq en hisopos nasofaríngeos de 58 participantes sanos y COVID-19. Durante COVID-19, observamos la expansión de la repoblación de células secretoras, pérdida de células ciliadas y epiteliales a través de la expansión deuterosomal. En COVID-19 leve / moderado, las células epiteliales expresan genes antivirales / sensibles al interferón, mientras que las células en COVID-19 grave tienen respuestas antivirales silenciadas a pesar de cargas virales equivalentes. Las células huésped-diana ARN + del SARS-CoV-2 son muy heterogéneas, incluidas las células en desarrollo ciliadas, ciliadas que responden al interferón, células caliciformes altas AZGP1 y KRT13 + tipo "montículo", e identificamos genes asociados con susceptibilidad, resistencia o respuesta a infecciones . Nuestro estudio define las respuestas protectoras y perjudiciales al SARS-CoV-2, los objetivos virales directos de la infección, y sugiere que la inmunidad antiviral epitelial nasal fallida puede subyacer y preceder al COVID-19 grave.

Comentarios

El primer encuentro del cuerpo con el SARS-CoV-2, el virus detrás del COVID-19, ocurre en la nariz y la garganta, o nasofaringe. Un nuevo estudio publicado en la revista Cell sugiere que las primeras respuestas en este campo de batalla ayudan a determinar quién desarrollará una enfermedad grave y quién pasará con una enfermedad leve o nula.

Sobre la base del trabajo publicado el año pasado que identifica células susceptibles al SARS-CoV-2, un equipo de colaboradores del Boston Children's Hospital, MIT y el Centro Médico de la Universidad de Mississippi mapearon exhaustivamente la infección por SARS-CoV-2 en la nasofaringe.

Obtuvieron muestras de los hisopos nasales de 35 adultos con COVID-19 de abril a septiembre de 2020, que van desde levemente sintomáticos hasta gravemente enfermos. También obtuvieron hisopos de 17 sujetos de control y seis pacientes que estaban intubados pero que no tenían COVID-19.

"Por qué algunas personas se enferman más que otras ha sido uno de los aspectos más desconcertantes de este virus desde el principio", dice José Ordovás-Montañés, PhD, del Boston Children's, co-investigador principal del estudio con Bruce Horwitz, MD, PhD de Boston Children's, Alex K. Shalek, PhD, del MIT y Sarah Glover, DO, de la Universidad de Mississippi. "Muchos estudios que buscan predictores de riesgo han buscado firmas en la sangre, pero es posible que la sangre no sea realmente el lugar adecuado para buscar".

El primer campo de batalla de COVID-19: la nasofaringe

Para obtener una imagen detallada de lo que sucede en la nasofaringe, los investigadores secuenciaron el ARN en cada célula, una célula a la vez. (Para tener una idea de todo el trabajo que esto implicó, cada hisopo de paciente arrojó un promedio de 562 células). Los datos de ARN permitieron al equipo identificar qué células estaban presentes, cuáles contenían ARN que se originaba en el virus, una indicación de infección, y cuáles genes que las células activaban y desactivaban en respuesta.

Pronto quedó claro que las células epiteliales que recubren la nariz y la garganta sufren cambios importantes en presencia de SARS-CoV-2. Las células se diversificaron en tipo en general. Hubo un aumento en las células secretoras y caliciformes productoras de moco. Al mismo tiempo, hubo una notable pérdida de células ciliadas maduras, que barren las vías respiratorias, junto con un aumento de células ciliadas inmaduras (que quizás estaban tratando de compensar).

El equipo encontró ARN del SARS-CoV-2 en una amplia gama de tipos de células, incluidas células ciliadas inmaduras y subtipos específicos de células secretoras, células caliciformes y células escamosas. Las células infectadas, en comparación con las células "espectadoras" no infectadas, tenían más genes activados que están involucrados en una respuesta productiva a la infección.

Una respuesta inmune temprana fallida

El hallazgo clave se produjo cuando el equipo comparó hisopos nasofaríngeos de personas con diferente gravedad de la enfermedad por COVID-19:

En personas con COVID-19 leve o moderado, las células epiteliales mostraron una mayor activación de genes involucrados con respuestas antivirales, especialmente genes estimulados por interferón tipo I, una alarma muy temprana que recupera el sistema inmunológico en general.

En las personas que desarrollaron COVID-19 grave, que requirieron ventilación mecánica, las respuestas antivirales se debilitaron notablemente. En particular, sus células epiteliales tuvieron una respuesta atenuada al interferón, a pesar de albergar grandes cantidades de virus. Al mismo tiempo, sus hisopos tenían un mayor número de macrófagos y otras células inmunes que estimulan las respuestas inflamatorias.

"Todas las personas con COVID-19 grave tenían una respuesta de interferón silenciada desde el principio en sus células epiteliales y nunca pudieron aumentar una defensa", dice Ordovás-Montañés. "Tener la cantidad adecuada de interferón en el momento adecuado podría ser la clave para lidiar con el SARS-CoV-2 y otros virus".

¿Impulsar las respuestas de interferón en la nariz?

Como siguiente paso, los investigadores planean investigar qué está causando la respuesta de interferón silenciado en la nasofaringe, que la evidencia sugiere que también puede ocurrir con las nuevas variantes del SARS-CoV-2. También explorarán la posibilidad de aumentar la respuesta al interferón en personas con infecciones tempranas por COVID-19, tal vez con un aerosol nasal o gotas.

"Es probable que, independientemente de la razón, las personas con una respuesta de interferón silenciada sean susceptibles a futuras infecciones más allá de COVID-19", dice Ordovás-Montañés. "La pregunta es, "¿Cómo se logra que estas células respondan mejor?'"

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