La conjuntivitis alérgica es una inflamación de la superficie ocular que resulta de una reacción alérgica mediada por IgE. Los síntomas pueden ser estacionales o perennes según el alérgeno. Los síntomas más prevalentes de la conjuntivitis alérgica, que varían en intensidad de leve a grave, son prurito ocular, enrojecimiento, lagrimeo y edema conjuntival. Estos síntomas oculares son el resultado de reacciones de fase temprana y tardía mediadas por la IgE, que separan la conjuntivitis alérgica de la queratoconjuntivitis vernal y atópica. La conjuntivitis alérgica se asocia a menudo con rinitis alérgica y afecta de manera aproximada a 90% de los pacientes con rinitis al menos una vez a la semana durante la temporada de polen.
Aunque los síntomas oculares alguna vez se clasificaron como secundarios a los síntomas nasales, ahora parecen iguales o mayores que los síntomas nasales en temporadas específicas.Se cree que hasta 40% de la población de los Estados Unidos se afecta por enfermedad ocular alérgica, lo que cuesta a los estadounidenses entre 2 y 4 billones de dólares anuales. La prevalencia exacta de la conjuntivitis alérgica es difícil de determinar, ya que los síntomas conjuntivales no se suelen reportan de forma espontánea en las entrevistas médicas o en los cuestionarios diseñados para estudios epidemiológicos dirigidos a la rinitis y/o asma. Se cree que la prevalencia de conjuntivitis alérgica aumenta cada año, lo que representa 25 a 50% de todas las alergias oculares. El manejo de la alergia ocular implica en la actualidad fomentar medidas de control ambiental junto con uno o más de los siguientes: el uso de farmacoterapia, inmunoterapia, tratamientos a base de hierbas, lubricantes oculares, conjugados de lípidos y dispositivos de barrera física. De lo mencionado antes, la inmunoterapia específica con alérgenos (ITA) es la única terapia que demostró que modifica el proceso de la enfermedad.
MECANISMO DE INMUNOTERAPIA CON ALÉRGENOS
La enfermedad ocular alérgica implica la inflamación de la superficie ocular anterior, mediada de forma principal por aeroalérgenos ambientales que estimulan a las células cebadas mediadas por IgE específica a degranularse, lo que estimula una liberación posterior de marcadores inflamatorios. El receptor H1 de la histamina es el objetivo clásico de la terapia para la conjuntivitis alérgica, pero el receptor H2 también participa en el desarrollo de vasodilatación de la superficie ocular. El mecanismo subyacente por el cual la ITA modula el proceso de la enfermedad, aunque no se aclaró por completo, se entiende en la actualidad como una cascada de respuestas inmunes en cuatro etapas a nivel celular y molecular.
BREVE HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA CON ALÉRGENOS
El primer uso reportado de inmunoterapia con antígeno fue en 1911, cuando Leonard Noon identificó que la inmunoterapia con inyección de polen específico suprimía los síntomas oculares al inyectar a los pacientes dosis crecientes del extracto de polen antes de retarlos con gotas oftálmicas de antígeno. El concepto de inmunoterapia sublingual (ITSL) también se experimentó durante este tiempo, pero se perdió en la década de 1930. En 1935, Cooke y colaboradores identificaron el desarrollo de un “factor protector” en el suero después de la inmunoterapia subcutánea (ITSC) con ambrosía, que condujo a la conceptualización de “anticuerpos bloqueadores”. El uso anecdótico (es decir, no aprobado) de la ITSC continuó hasta la década de 1960, y el punto de inflexión hacia una evaluación científica más rigurosa de la eficacia de ITSC fue el estudio doble ciego controlado por placebo de Lowell y Franklin de 1965. En la década de 1980, la creciente preocupación con respecto a la seguridad de la desensibilización en el Reino Unido estimuló una fuerte regulación internacional para realizar ITSC y aumentó el interés en encontrar un modo alternativo más seguro de ofrecer inmunoterapia específica. Alrededor de esta época comenzó un enfoque renovado en la administración sublingual, con el primer estudio aleatorizado importante de un protocolo sublingual para ITA de ácaros del polvo doméstico publicado por Scadding y Brostoff en 1986.
EFICACIA DE LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA A ALÉRGENOS EN EL TRATAMIENTO DE LA CONJUNTIVITIS ALÉRGICA
La ITSC fue durante mucho tiempo el estándar para la ITA, con la literatura centrada de forma tradicional en la reducción de los síntomas nasales en lugar de oculares. En los últimos años, surge una gran cantidad de literatura que apoya el uso de ITSC para el alivio sintomático de los síntomas conjuntivales derivados de alergias tanto estacionales como perennes. En cuanto a la ITSL, Calderón y colaboradores presentaron la primera revisión sistemática importante en 2011 que evaluó la eficacia de la ITSL para el tratamiento de la conjuntivitis alérgica. Incluyeron 42 ensayos en su revisión, y encontraron que la ITSL fue efectiva de forma moderada para reducir las puntuaciones de los síntomas oculares totales e individuales en los participantes con conjuntivitis alérgica.
Una revisión sistemática de 2015 amplió el estudio de Calderón, y encontró que la ITSL ofrecía un beneficio pequeño para reducir la puntuación de los síntomas y la puntuación de la medicación en relación con una tasa grande (61%) de efectos adversos en pacientes que tomaban ITSL en comparación con placebo. El beneficio pequeño en las puntuaciones de los síntomas y la medicación, aunque significativo de manera estadística, fue menos de un punto de diferencia en una escala de puntuación de 0 a 18. De manera notable más bajo que los estudios originales de los que se extrajo, los autores atribuyeron la diferencia tanto al uso de una diferente escala a la de los autores originales, ya que sentían que ofrecía una representación más precisa de los datos e incluía datos de estudios de control aleatorizados más recientes de los Estados Unidos, donde la eficacia fue menor que los estudios europeos anteriores.
Las publicaciones recientes continúan en apoyo a la utilidad clínica de la ITSL en el manejo de la conjuntivitis alérgica. Un estudio observacional, transversal y multicéntrico español analizó que las puntuaciones de calidad de vida mostraron niveles favorables de calidad de vida relacionada con la salud y puntuaciones de satisfacción con el tratamiento con mejoras concomitantes en el prurito ocular, el lagrimeo y el uso de medicamentos sintomáticos en pacientes tratados con tabletas de polen de cinco pastos. Un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multinacional, que evaluó la eficacia y seguridad de las tabletas SQ de SLIT de árbol, mostró una mejora con significancia estadística en la puntuación total combinada promedio de rinoconjuntivitis alérgica durante la temporada de polen de abedul con las tabletas SQ SLIT de árbol en comparación con placebo, con una diferencia de 40% en relación con el placebo (P < 0.0001) que supera la diferencia clínica relevante de 20% en comparación con el placebo. Un metaanálisis multinacional que incluyó 13 estudios de control aleatorizados pediátricos reveló que la ITSL reducía de forma efectiva las puntuaciones de los síntomas oculares en los niños en comparación con el placebo. Además, encontraron que la ITSL trató de manera eficaz la conjuntivitis alérgica pediátrica inducida por polen (P < 0.0001) pero no la conjuntivitis alérgica inducida por ácaros (P = 0.34), aunque sólo cuatro estudios que incluyeron 318 pacientes se referían al alérgeno de los ácaros. Es de destacar que el tratamiento con SLIT de la conjuntivitis alérgica o la rinoconjuntivitis alérgica pediátricas fue eficaz en el estudio cuando se utilizaron comprimidos ITSL (P < 0.00001) pero no gotas (P = 0.47). En un estudio prospectivo de casos y controles de 120 pacientes tratados por alergia a los ácaros, la puntuación total de los síntomas de la conjuntivitis alérgica atribuibles a los ácaros del polvo disminuyó de 20.89 a 10.0 (P = 0.0002). Una serie de casos comparativos prospectivos egipcios de 100 pacientes (50 ITSL, 50 ITSC) evaluó la eficacia clínica e inmunológica durante un año y la seguridad de la inmunoterapia subcutánea con alérgenos en la conjuntivitis alérgica y encontró una reducción significativa en la IgE sérica total y el diámetro de la roncha de la prueba cutánea por punción después de la ITSC y la ITSL en comparación con el valor inicial, sin diferencias significativas entre ambos grupos y sin diferencias estadísticas significativas en la puntuación total de síntomas oculares y la puntuación de medicación que favorezcan la ITSL o ITSC.
Se demostró que tanto la ITSC como la ITSL tienen eficacia a largo plazo después de la interrupción del tratamiento. Un estudio chino reciente de 124 pacientes que recibieron extractos estandarizados de Dermatophagoides pteronyssinus durante 3 años encontró un control significativo de los síntomas oculares 5 años después de la interrupción del tratamiento. La ITSL tuvo una longevidad similar, con estudios de ITSL de pasto que demuestran un beneficio clínico sostenido de 2 años después de un curso de terapia continua de 3 años. Un estudio de cohorte prospectivo francés de 280 adultos y 203 niños encontró que la ITSL con cinco extractos de polen de pasto dio como resultado que más de 50% de los pacientes no presentaran recurrencia de los síntomas 1 año después de iniciar la terapia, y que 42.4% de los niños reportaron signos de conjuntivitis en la mayoría de los días durante la temporada de polen de 2015 en comparación con 84.2% del año anterior; los adultos reportaron una disminución similar de los síntomas oculares, de 90.0 a 42.1%. Se requieren estudios que comparen de manera directa la ITSL versus la ITSC con respecto a la diferencia en la eficacia a largo plazo.
REPORTE DE EVENTOS ADVERSOS E INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA A ALÉRGENOS
En 2015, se encontró que la tasa de eventos adversos de 61% para la ITSL identificada por Di Bona y colaboradores eran síntomas casi siempre localizados, leves a moderados, como prurito oral e irritación de garganta. Estudios recientes también encontraron que el prurito oral, el prurito ótico, el edema bucal, la sensación de cuerpo extraño, la irritación de la garganta, el dolor faringolaríngeo, la garganta seca, las ampollas en la lengua, el prurito ocular y el dolor de cabeza son comunes. Una cohorte observacional que analizó la ITSL con extracto de polen de cinco pastos encontró que 56% de los pacientes se identificaron con una reacción adversa al fármaco en el primer mes; 83% de las reacciones adversas al fármaco se produjeron dentro de la semana siguiente al inicio del tratamiento y más de la mitad de las reacciones duraron menos de 2 días y se resolvieron de forma espontánea en 93% de los pacientes. La proporción de reportes de eventos adversos no difirió de forma significativa por edad en este estudio (adultos 26.8%, niños 23.2%). Una revisión exhaustiva de 66 estudios que representaron 4378 pacientes que recibieron ITSL (1,181,000 dosis de ITSL) también mostró reacciones oromucosas hasta en 75% de los pacientes, pero se observaron con más frecuencia en la fase de incremento. Aunque los síntomas leves a moderados se notificaron con más frecuencia, la misma revisión mostró que 169 (0.056%) de 314,959 dosis administradas de ITSL se clasificaron como que producían una reacción sistémica, en comparación con la tasa de reacciones sistémicas de 0.1 a 0.2% atribuibles a la ITSC. La ITSC también puede dar lugar a reacciones sistemáticas retardadas dentro de los 30 minutos de la administración, lo que requiere una monitorización en el consultorio después de la administración.
INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA A ALÉRGENOS PARA POLIALÉRGICOS
La prevalencia de polisensibilización está entre 51 y 82% en pacientes con sensibilidad alérgica tanto en Europa como en los Estados Unidos. Esta gama incluye tanto a los pacientes polialérgicos reales como a los potenciales. En los Estados Unidos, las preparaciones de ITSC contienen ocho alérgenos en promedio; esto se compara con Europa, donde sólo se utilizan uno o dos extractos de alérgenos. Esta discrepancia surge de un debate sobre si la polisensibilización representa polialergia significativa de forma clínica o reactividad cruzada de alérgenos. Aunque la ITSC se administró en combinación de manera eficaz durante décadas, en la actualidad no existe un consenso con respecto a la seguridad o la eficacia de la administración de múltiples productos de ITSL en combinación. Existen varios estudios más pequeños que ofrecen conclusiones contradictorias. Mientras que se encontraron resultados favorables en pacientes polialérgicos tratados con ITSL para pasto/olivo e ITSL para pasto/abedul, se encontraron niveles reducidos de IgG4 específica para el pasto Timothy en pacientes tratados con pasto Timothy y otros nueve extractos de alérgenos de polen versus monoterapia con pasto Timothy. El estudio más grande relacionado con la seguridad fue un ensayo norteamericano fase 4, multicéntrico y abierto que encontró que la administración de ITA dual de ambrosía y pasto fue bien tolerada, sin hinchazón local grave o reacciones sistémicas incluso cuando se espaciaron 5 minutos. Aunque los autores del estudio sugieren que la coadministración es segura, notaron un aumento en los eventos de inflamación local de leve a moderada durante la fase inicial de coadministración y no pudieron comentar sobre los efectos a largo plazo de la coadministración en la eficacia del tratamiento.
IMPACTO DEL EFECTO PLACEBO
Con respecto a la eficacia frente al efecto placebo, una revisión sistemática reciente de Abramowicz y colaboradores mostró que el efecto placebo ascendió a 39% del efecto general de la ITA, con una proporción significativa mayor (P < 0.01) de 68% del efecto placebo en pacientes adultos tratados con ITSL frente a 29% en pacientes adultos tratados con ITSC. Aunque el efecto placebo fue mayor en la ITSL, se demostró en diferentes estudios que tiene un impacto en los resultados clínicos de una manera dependiente de la dosis. Un ejemplo de esto se puede ver en un ensayo japonés aleatorizado reciente, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado y controlado de 1042 pacientes adultos y pediátricos divididos en cuatro grupos: experimental/experimental, experimental/placebo, placebo/experimental, y placebo/placebo y evaluaron la sintomatología con sistemas de puntuación de varios síntomas. Mostró un control superior de los síntomas a dosis más altas (tableta de 5000 JAU) que a dosis más bajas (gotas de 2000 JAU), lo que respalda el efecto dosis dependiente para aliviar los síntomas de conjuntivitis alérgica en estos pacientes. También hubo un estudio reciente de 15 años de pacientes monosensibilizados a los ácaros del polvo que sugiere que la ITSL puede prevenir futuras sensibilizaciones, con una tasa de nuevas sensibilizaciones entre los pacientes que recibieron ITSL de 11 a 21% de los pacientes versus 100% del grupo de control.
LIMITACIONES DE LA INMUNOTERAPIA ESPECÍFICA A ALÉRGENOS
Aunque demostró su eficacia en muchos estudios bien diseñados y revisiones sistemáticas, la ITA requiere adherencia durante al menos 3 años para que tenga éxito. Como ocurre con el tratamiento de cualquier enfermedad crónica, el principal desafío es la adherencia del paciente al tratamiento de la enfermedad crónica. Se realizaron muchos estudios que comparan las tasas de incumplimiento y discontinuación de la ITSL versus la ITSC, con porcentajes que oscilan entre 50 y 80. Entre las razones citadas para suspender la ITA, un estudio encontró que los pacientes con ITSC reportan inconvenientes (P = 0.022), mientras que los pacientes con ITSL indican preocupaciones sobre la eficacia (P = 0.022) como la principal base para la abstinencia. Existe escasa literatura específica de ITSC y ITSL que aborde los medios para mejorar la adherencia a la terapia. La mejora de la adherencia muy probable requerirá una mejor comunicación con los pacientes, información adecuada al inicio de la terapia sobre el compromiso requerido para la eficacia, el uso de telesalud y el desarrollo de un protocolo estandarizado de seguimiento. Un ejemplo de esto se puede ver en un estudio prospectivo donde los pacientes que visitan la clínica cada 3 meses tuvieron una tasa de retiro de 8.1 y 10.4% al final de los años 1 y 2, de forma respectiva; esto en comparación con la tasa de retiro de 14.7 y 17.6% con las visitas semestrales y la tasa de retiro de 29.3 y 41.1% con las visitas anuales.
En cuanto a los costos, se considera que tanto la ITSC como la ITSL se sienten ser costo-efectivos después de 6 años. No hay datos suficientes para comparar de forma directa la efectividad de la ITSL versus la ITSC. Con un modelo de Markov, un estudio encontró que la ITSC era un poco más cara, pero más rentable que la ITSL, ya que se afectaba menos por las tasas de interrupción. Aunque se encontró que la ITSC supera de forma sistemática a la ITSL (excepto cuando se consideró una perspectiva social completa) en un estudio diferente que evaluó costo-efectividad de la inmunoterapia con alérgenos de pastos también con un modelo de Markov no estacionario, los autores no pudieron concluir que uno o ambos fueran rentables para la rinoconjuntivitis alérgica, ya que las agencias reguladoras nacionales no establecieron un valor umbral confiable para la “rentabilidad” para los productos farmacéuticos.
CONCLUSIÓN
Para pacientes seleccionados de manera correcta, se recomienda la ITSC o la ITSL para la rinoconjuntivitis alérgica, ya que es segura y bien tolerado cuando se administra de forma apropiada. La ITA es la única terapia disponible que demostró que modifica el proceso de la enfermedad. Ambas ofrecerán una mejora en los resultados de los síntomas conjuntivales y el uso de medicamentos, más aún con la ITSC. La ITSL se utiliza cada vez más en pacientes polisensibilizados y en regímenes combinados con éxito. Los efectos adversos de la ITSL son frecuentes, en especial al inicio de la terapia, y pueden contribuir a la tasa alta de incumplimiento/interrupción. Aunque los análisis económicos limitados favorecen en la actualidad a la ITSC, es necesario desarrollar intervenciones exitosas para mejorar la adherencia a la ITSL. La decisión de ITSC o ITSL persiste como una decisión dirigida por el paciente, donde la adherencia es el mayor obstáculo para cualquiera de los métodos de administración.
Use of allergen immunotherapy for treatment of allergic conjunctivitis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Daniela Robles Rodríguez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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