INTRODUCCIÓN
El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes de la infancia; se asocia con una carga significativa de enfermedad, que afecta el sueño y los niveles de actividad, lo que influye en el desarrollo físico y social. Se define por un historial de síntomas respiratorios como sibilancias, dificultad respiratoria, opresión en el pecho y tos que varían en intensidad y con el tiempo, y ocurren junto con una limitación variable del flujo de aire espiratorio. Sin embargo, las sibilancias son comunes entre los niños de 5 años o menos, y por lo general se asocian con infecciones virales del tracto respiratorio (ITR). Las sibilancias inducidas por virus (SIV) en niños pequeños son una condición heterogénea que no indica asma per se, aunque puede predecir sibilancias y asma posteriores. Se propusieron fenotipos de sibilancias, pero ninguno está validado para identificación de individuos que responden a enfoques terapéuticos específicos.
El diagnóstico diferencial de SIV y asma en niños pequeños es desafiante de manera particular porque debe hacerse de acuerdo con los síntomas y el contexto clínico (por ejemplo, antecedentes personales y familiares de atopia, y frecuencia y duración de las sibilancias) debido a las dificultades para obtener resultados en pruebas de calidad alta para evaluar la limitación del flujo de aire y la capacidad de respuesta del broncodilatador. En ausencia de un diagnóstico claro, a menudo se utiliza un enfoque basado en la probabilidad.
La Iniciativa Global para el Asma y el Criterio para el Asma Pediátrica brindan orientación para el tratamiento inicial de niños en edad preescolar con sibilancias, sin importar si tienen el diagnóstico de asma. Las recomendaciones posteriores de terapia siguen un enfoque gradual, basado en el patrón de síntomas, el riesgo de exacerbaciones, los efectos secundarios de los medicamentos y la respuesta a la terapia inicial (Fig. 1).
La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma entre los niños de 5 años o menos, con la elección del dispositivo en función de la edad y la capacidad del niño. El sistema preferido de administración de medicamentos recomendado por la Iniciativa Global para el Asma para niños pequeños es un inhalador presurizado de dosis medida (IpDM)
más un espaciador, con una máscara facial en individuos de 0 a 3 años y sin una en aquellos de 4 a 5 años. Cuando se usa un espaciador, el tiempo de administración es corto de manera relativa; sin embargo, muchos niños no pueden usar un IpDM incluso con un espaciador, debido a que son demasiado pequeños o están demasiado enfermos para usar un dispositivo portátil. Los nebulizadores representan una alternativa importante a los IpDM, ya que administran una dosis terapéutica de medicamento durante alrededor de 15 minutos y permiten administrar medicamentos a los pulmones de pacientes de cualquier edad, con buena distribución dentro de los pulmones. La respiración tidal se puede usar con ambos sistemas de administración. Las ventajas de los corticoesteroides nebulizados (CENeb) incluyen la posibilidad de administrar múltiples medicamentos de manera simultánea y la capacidad de modificar la dosis de corticoesteroides inhalados (CEI). Las desventajas principales de los nebulizadores incluyen la falta de portabilidad, el tiempo requerido para la administración y el costo. Como se muestra en la Tabla I, la terapia nebulizada, con una boquilla mejorada para la respiración, si corresponde, se considera confiable, fácil de usar, eficaz y eficiente, en especial para pacientes más jóvenes con asma.
A pesar del importante papel de los CENeb en el tratamiento de niños pequeños con asma o SIV, no existen recomendaciones uniformes sobre su uso apropiado más allá de ser una alternativa a los IpDM. Además, existen lagunas en la comprensión sobre el uso de los CENeb en relación con los corticoesteroides orales, que con frecuencia se incluyen como parte del tratamiento estándar de atención para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma en niños pequeños. Esto resulta en variabilidad local y regional en el uso de los CENeb en todo el mundo. Para aclarar los problemas relacionados con el uso de los CENeb en niños pequeños, se convocó una reunión del Panel de Expertos Pediátricos, organizada y financiada por AstraZeneca, el 20 de enero de 2018, en Londres, Reino Unido. Los asistentes que son reconocidos de forma local como expertos en terapia inhalada se seleccionaron de diferentes regiones del mundo. Las discusiones durante la reunión destacaron la necesidad de una revisión sistemática y un análisis global de expertos para formar la base de las recomendaciones clínicas que identifiquen qué niños se beneficiarán del uso de los CENeb. Esta revisión reporta los resultados de este análisis, con el objetivo específico de aclarar el papel y el uso correcto de los CENeb para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma, la terapia de mantenimiento del asma y el tratamiento de las SIV en niños de 5 años o más jóvenes.
MÉTODOS
Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con las guías de los Protocolos de Elementos de Informes Preferidos para Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis (PRISMA). Los protocolos PRISMA consisten en una lista de verificación de 17 ítems que se diseñó para facilitar la preparación y la presentación de informes de un protocolo sólido para la revisión sistemática. Las búsquedas se realizaron de manera inicial en noviembre de 2018 y se repitieron en octubre de 2019 sin nuevos registros identificados.
Métodos de búsqueda de literatura
Se utilizaron bases de datos electrónicas, incluidas EMBASE y PubMed, para identificar artículos relevantes en inglés. Se realizaron dos búsquedas separadas. Los primeros términos utilizados como “nebulizado” (o “nebulizador”), “corticoesteroide” y “asma”. El segundo incluía el término “sibilancias” o “sibilancias” en lugar de “asma”. Las búsquedas en PubMed utilizaron filtros para identificar estudios de bebés y niños cuando era posible. Se permitió la inclusión de resúmenes publicados si se reportaron los resultados primarios de interés. Si se publicaron 2 o más artículos que utilizaron los resultados de la misma cohorte, se incluyó la publicación con los datos más completos. Se identificaron estudios adicionales mediante la búsqueda manual.
Criterios de inclusión
Para ser elegible para la inclusión, los artículos debían ser publicaciones en inglés de estudios sobre asma aguda, terapia de mantenimiento del asma o SIV que reportaran datos de eficacia en niños de 5 años o menos, con un tratamiento doble ciego, controlado con placebo o controlado abierto, diseño aleatorizado o metaanálisis, con 40 o más pacientes (no se impuso un límite inferior de sujetos en el análisis de SIV).
Revisión de los resúmenes
Los detalles de los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión se revisaron, resumieron y categorizaron según describieran el uso de CENeb en el tratamiento de la exacerbación aguda del asma, para la terapia de mantenimiento del asma o para el manejo de SIV. Dos autores revisaron de forma independiente cada grupo de resúmenes identificados por la búsqueda bibliográfica: J.G.H. y O.V.Z. resúmenes revisados relacionados con asma aguda, G.W. y A.E.B. examinaron los relacionados con el mantenimiento del asma, y D.L-L. y K.R.M.. evaluaron los relacionados con SIV. S.E.P. proporcionó una revisión general. En los casos en que los revisores no pudieron determinar si un artículo cumplía con los criterios de elegibilidad del resumen solo, se recuperó una copia de texto completo del artículo para su revisión. Los revisores no se cegaron en cuanto al autor o el nombre de la revista. Los metaanálisis no se utilizaron para la extracción de datos, pero se incluyeron en las búsquedas iniciales para validar que se identificaron todos los artículos.
RESULTADOS
Asma
La búsqueda en la literatura arrojó un total de 499 artículos sobre el uso de CENeb en el asma. Después de la evaluación de los resúmenes de los estudios, 135 se consideraron apropiados para la revisión de texto completo. El diagrama completo de flujo PRISMA se muestra en la Figura 2, A. Los estudios elegibles para la inclusión se separaron en los que describen el uso de CENeb para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma (n = 10) y los que investigan la terapia de mantenimiento del asma (n = 9). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, aunque los criterios de inclusión especificaron sólo aquellos estudios que reportaron datos de eficacia en niños de 5 años o menos, algunos estudios que incluyeron niños mayores de 5 años no se excluyeron de la revisión. Por ejemplo, se retuvieron los estudios con niños de 6 meses a 6 años y aquellos con resultados estratificados por grupo de edad ya que contribuyeron con datos relevantes sobre la población de interés.
Exacerbaciones del asma
Los 10 estudios controlados aleatorizados incluidos se publicaron entre 1995 y 2017, e incluyeron un total de 1018 niños. Los estudios, resumidos en la Tabla II, incluyeron reportes sobre budesonida (n = 7), fluticasona (n = 2), flunisolida (n = 1), beclometasona (n = 1) y dexametasona (n = 1). Tres estudios compararon budesonida con control/placebo y 2 compararon budesonida con corticoesteroides orales; 1 estudio comparó dexametasona y fluticasona con corticoesteroides orales. Un estudio comparó beclometasona con placebo, y 1 estudio comparó budesonida con fluticasona y 1 con flunisolida.
La adición de budesonida 1 mg dos veces al día por hasta 5 días al tratamiento estándar para niños hospitalizados por exacerbación del asma resultó en una estadía más corta de manera significativa que el placebo (44 horas vs. 80 horas; P = .01). Esta mejora ocurrió a pesar del hecho de que la terapia de base estándar de cuidado incluía metilprednisolona intravenosa, así como salbutamol y bromuro de ipratropio. Un análisis post hoc de un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado en niños con sibilancias recurrentes, que se reclutaron en una unidad pediátrica ambulatoria de atención especial durante un episodio de sibilancias agudas, comparó beclometasona contra placebo durante la primera semana de tratamiento. La proporción de días sin síntomas fue 54.7% en el grupo de beclometasona y 40.5% en el grupo de placebo (P = .012). La proporción de pacientes sin síntomas de asma durante este período también fue mayor en el grupo de beclometasona que en el grupo de placebo (razón de momios, 2.65; IC 95%, 1.08-6.51; P = .033).
Dos ensayos de una dosis única de budesonida iniciada en la sala de emergencias (SE) no mostraron mejoras significativas en las puntuaciones del asma o el índice pulmonar en comparación con placebo; estos estudios tampoco lograron demostrar mejoras en otros puntos finales, incluida la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno o el uso de un broncodilatador. Sin embargo, 1 estudio mostró que los pacientes tratados con budesonida se dieron de alta del departamento de emergencias del hospital más rápido de manera significativa que los pacientes tratados con placebo (P = .02). Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que una dosis única de CENeb es insuficiente para el tratamiento de las exacerbaciones del asma, pero que las dosis repetidas son efectivas como terapia complementaria a los esteroides sistémicos en el contexto de la exacerbación aguda.
Debido a que los corticoesteroides sistémicos se incluyen con frecuencia como parte del tratamiento estándar para el tratamiento de las exacerbaciones agudas del asma en niños pequeños, es crítico evaluar la eficacia y la seguridad de los CENeb contra este enfoque, y se identificaron 4 de estos estudios. En una investigación reciente, los niños ingresados en el hospital debido a una exacerbación leve del asma se aleatorizaron para recibir budesonida 1 mg dos veces al día o prednisolona intravenosa 0.5 mg/kg 3 veces al día, con reducción gradual de la dosis de cada medicamento y al final se descontinuó después de la desaparición de las sibilancias. El tiempo promedio para la eliminación de las sibilancias fue 5 días en ambos grupos, y los pacientes recibieron un total de 5 días de tratamiento con corticoesteroides. La budesonida nebulizada fue al menos no inferior a los corticoesteroides sistémicos en niños menores de 3 años. Un estudio en niños que se presentaron en un servicio de emergencia pediátrico comparó 3 dosis de 800 mg de budesonida a intervalos de 30 minutos contra una dosis oral única de 2 mg/kg de prednisolona. Ambos tratamientos causaron mejoras significativas en los síntomas, pero la budesonida se asoció con una mejora mayor de manera significativa en la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca, la puntuación del índice pulmonar y la puntuación de la evaluación de dificultad respiratoria (todas las P < .05), y la proporción de pacientes con nivel de oxígeno saturado mayor de 95% (P < .01). Se observaron resultados similares en un estudio de niños con exacerbaciones agudas de asma que se presentaron en la sala de emergencias y recibieron 500 mg de fluticasona 4 veces al día o metilprednisolona oral 1 mg/kg/día. Ambos tratamientos se asociaron con disminuciones significativas en el puntaje del índice pulmonar, puntajes de síntomas totales y puntaje de medicación total, y un aumento significativo en el flujo espiratorio máximo (FEM) (todas las P < .001). No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos, lo que sugiere que la fluticasona nebulizada tiene la misma eficacia clínica que la metilprednisolona oral para tratar los ataques moderados de asma. Aunque no se usa de manera amplia en clínica, la dexametasona nebulizada se estudió en niños más pequeños para el tratamiento del asma aguda. Un informe sugirió un inicio rápido de acción para la dexametasona nebulizada 1.5 mg/kg, donde 23% de los niños se dieron de alta de la sala de emergencias en 2 horas, en comparación con sólo 7% con prednisona oral 2 mg/kg (P = .02). Además, se hospitalizaron menos pacientes con dexametasona que con prednisona (21% frente a 31%, de forma respectiva, P = .26). Juntos, estos resultados sugieren que los CENeb son al menos tan eficaces como los corticoesteroides orales para el tratamiento de niños pequeños que acuden a la sala de emergencias con exacerbaciones leves a moderadas de asma.
Dos estudios compararon la budesonida con otros CENeb en un entorno ambulatorio.. El primer estudio comparó 500 mg de budesonida dos veces al día con 250 mg de fluticasona dos veces al día, cada uno durante 10 días. La edad media del paciente fue de 7.8 años, y los resultados generales favorecieron a la fluticasona en términos de FEM matutino. Sin embargo, cuando los pacientes se estratificaron por edad, los niños de 4 a 6 años tratados con budesonida tuvieron una mejoría mayor que los que recibieron fluticasona en el FEM matutino (34 L/min frente a 20 L/min, de forma respectiva) y el FEM nocturno (44 L/min vs 24 L/ min, de manera respectiva), pero estas diferencias no fueron significativas de manera estadística. Un segundo estudio comparó budesonida con flunisolida en niños de 3 a 5 años. Ambos tratamientos mejoraron de manera significativa la resistencia oscilométrica y las puntuaciones totales de síntomas en los días 7 y 21, donde flunisolida dio resultados mejores de manera significativa que la budesonida en el día 7 (P < .05), pero no en el día 21.
Los CENeb fueron bien tolerados de manera general en estos estudios y no se reportaron eventos adversos (EA) importantes. Esto incluyó estudios que comparaban budesonida con placebo en los que no hubo diferencias importantes en la incidencia de EA entre los grupos de tratamiento. Además, los estudios que midieron los niveles de cortisol en suero no encontraron cambios con los CENeb en relación con los niveles previos al tratamiento/basales, y con respecto al placebo después de los ciclos cortos de tratamiento utilizados en este entorno. Una investigación encontró una disminución significativa en el nivel de cortisol en suero después del tratamiento intravenoso con prednisolona (P = .0036), lo que destaca una de las ventajas clave de la administración de corticoesteroides nebulizados en la terapia del asma aguda.
Mantenimiento del asma. Se identificaron 9 artículos de 8 estudios publicados entre 1996 y 2013, que incluyeron un total de 1681 niños (Tabla III). La budesonida nebulizada fue el enfoque en todos estos ensayos. Tres estudios compararon budesonida con control/placebo, 1 con beclometasona y 3 con otros agentes: cromolin sódico (n = 2) y montelukast (n = 1). Un estudio temprano intentó determinar la dosis mínima efectiva para la budesonida.
Se realizaron tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, cada uno en niños con asma leve, moderada o grave. En 1 estudio, los niños menores de 30 meses con asma grave se asignaron al azar para recibir 12 semanas de budesonida nebulizada 1 mg dos veces al día o placebo. De manera significativa, menos pacientes en el grupo de budesonida versus el grupo de placebo se trataron por al menos 1 exacerbación de asma (40% frente a 83%; P < .01). En general, 28% de los niños en el grupo de budesonida, en comparación con 0% en el grupo de placebo, no tuvo exacerbaciones durante las 12 semanas posteriores al final del tratamiento (P < .05). Los pacientes tratados con budesonida también tuvieron una duración menor de forma significativa de exposición a corticoesteroides orales que los que recibieron placebo (P < .05). Los otros 2 estudios fueron ensayos de rango de dosis de 12 semanas de duración, la gravedad del asma fue la única diferencia sustancial entre ellos. En el estudio del asma moderada persistente, hubo un cambio promedio mayor de forma significativa desde el inicio en las puntuaciones de síntomas de asma durante la noche (P < .01) y durante el día (P < .05) para todas las dosis de budesonida versus placebo. Se observó un patrón similar en niños con asma leve persistente, con un cambio promedio desde el inicio en los puntajes de síntomas de asma tanto nocturnos como diurnos que fue mejor de forma significativa para todas las dosis de budesonida versus placebo (todas las P < .05). Al interpretar los hallazgos de estos estudios, es importante tener en cuenta que, en ausencia de una definición aceptada de forma universal, hubo diferencias en las descripciones de la gravedad del asma aplicadas por el autor. Aunque se excluyó de este análisis sistemático debido a una edad media mayor del paciente, un estudio adicional de budesonida nebulizada en niños dependientes de esteroides con asma de 4 a 8 años también demostró la superioridad de la budesonida sobre el placebo para mejorar las puntuaciones de los síntomas de asma durante la noche y el día. Estos resultados demuestran que la budesonida nebulizada es efectiva de forma clínica para el control del asma en niños pequeños.
La budesonida nebulizada se comparó con cromolín sódico y el antagonista del receptor de los leucotrienos montelukast, los cuales se utilizan para el tratamiento de mantenimiento del asma leve persistente en niños. En un estudio de 52 semanas en niños de 2 a 6 años con asma persistente, la tasa promedio de exacerbaciones del asma fue 1.23 por año con budesonida, menor de forma significativa que el 2.41 por año reportado con cromolín sódico (P < .001). También hubo un tiempo más largo de forma significativa hasta la primera exacerbación del asma con budesonida que con cromolín sódico (P < ..001). Este estudio también mostró que la inhalación de budesonida proporcionó un mejor estado general de salud infantil, así como una mayor calidad de vida del cuidador y la satisfacción, conveniencia, facilidad de uso y cumplimiento del tratamiento por parte del cuidador. Un segundo estudio mostró una mejora notable en las puntuaciones de síntomas de asma durante la noche en 1 a 2 semanas con ambos tratamientos, así como mejoras en las puntuaciones de síntomas de asma durante el día, puntuaciones de tos y el despertar nocturno durante el período de estudio de 12 semanas. La budesonida a 0.5 mg una vez al día se comparó con montelukast 4 mg una vez al día en niños de 2 a 4 años con asma leve persistente, en un estudio de 52 semanas, que no encontró diferencias significativas en el punto final primario del primer uso de medicación adicional para el asma para la exacerbación leve o grave del asma (P = ..128), aunque la mediana fue mayor de forma numérica para la budesonida que para el montelukast (183 días frente a 86 días, de manera respectiva). Varios puntos finales secundarios favorecieron a la budesonida, con un número menor de forma significativa de pacientes que requirieron corticoesteroides orales a las 12, 26 y 52 semanas (P < 0.05 en todos los puntos temporales), lo que resultó en una reducción de 50% en la exposición a los corticoesteroides orales. Además, los médicos reportaron una mejoría significativa en las puntuaciones de los síntomas de asma con budesonida que con montelukast en la semana 12 (P = .021); de manera similar, los cuidadores reportaron una mayor capacidad para controlar los síntomas y la salud del niño en comparación con la línea basal en la semana 12 y al final del estudio (P < 0.05).
Para finalizar, un ensayo abierto, aleatorizado y controlado comparó budesonida 750 mg/día dos veces al día con beclometasona 800 mg/día dos veces al día en niños de 6 meses a 6 años. El estudio cumplió su objetivo principal de demostrar una eficacia similar para la beclometasona nebulizada y la budesonida nebulizada, sin diferencias significativas en la proporción de pacientes que no experimentaron al menos 1 exacerbación importante del asma durante el estudio (P = 0.22). Otros parámetros, incluido el número de exacerbaciones mayores y menores, el número total de exacerbaciones/paciente/día, el tiempo hasta la primera exacerbación mayor, el uso de broncodilatadores y el uso de corticoesteroides orales, tampoco fueron diferentes de forma significativa en los 2 grupos de tratamiento, lo que sugiere que ambas intervenciones fueron eficaces.
La seguridad a largo plazo de los CENeb es motivo de mayor preocupación en el contexto del uso crónico para el mantenimiento del asma que para el tratamiento de las exacerbaciones del asma. Los estudios reportados aquí no encontraron EA importantes emergentes del tratamiento, y no hubo diferencias significativas a este respecto entre los CENeb y los comparadores. La supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el riesgo potencial de retraso en el crecimiento es preocupante en especial en niños pequeños que toman corticoesteroides a largo plazo, incluso cuando el medicamento se administra de forma directa a los pulmones. Sin embargo, los niveles basales y estimulados por hormonas adrenocorticotrópicas del cortisol en plasma, así como los niveles de cortisol en orina y saliva, no cambiaron en la mayoría de estos estudios con budesonida nebulizada. Una investigación encontró niveles de cortisol en suero por la mañana por debajo del nivel de detección en más pacientes que toman budesonida 1 mg dos veces al día que en aquellos que recibieron budesonida 0.25 mg dos veces al día, lo que sugiere una relación dosis-respuesta. Un segundo estudio reportó un cambio en el crecimiento, con un aumento promedio de la altura de 6.69 cm en el grupo de budesonida 0.5 mg/día y 7.55 cm en el grupo de cromolín sódico en el transcurso del período de estudio de 52 semanas (P < .001). Una extensión abierta de 52 semanas de otro estudio mostró una reducción pequeña pero significativa de manera estadística en la velocidad de crecimiento entre los grupos de budesonida y placebo (6.55 + 2.08 cm/año vs 7.39 + 2.52 cm/año, de manera respectiva; P = .002). Sin embargo, la mayoría de los estudios no mostraron impacto en el crecimiento.
Sibilancias inducidas por virus
Las búsquedas en la literatura arrojaron un total de 102 artículos relevantes sobre el uso de CENeb en las SIV. Después de la evaluación, 28 artículos se consideraron apropiados para la revisión de texto completo. El diagrama completo de flujo PRISMA se muestra en la Figura 2, B. Al final, 7 artículos cumplieron con todos los criterios de búsqueda y se incluyeron en la revisión sistemática.
Los 7 estudios se publicaron entre 1986 y 2014 e incluyeron un total de 1184 niños (Tabla IV). La budesonida (n = 4) y la beclometasona (n = 3) fueron los únicos corticoesteroides incluidos en estos ensayos. Tres estudios compararon beclometasona con control/placebo y 2 compararon budesonida con control/placebo. Algunos estudios incluyeron comparaciones de diferentes formulaciones o regímenes de tratamiento para budesonida (n = 2) o compararon budesonida con montelukast (n = 1)..
Tres estudios incluyeron beclometasona nebulizada. En un gran estudio de más de 500 niños con antecedentes de SIB y al menos 1 episodio de sibilancias virales en los 12 meses anteriores, no hubo diferencias significativas en la tasa de sibilancias entre los tratados durante 10 días con 400 mg de beclometasona dos veces al día y aquellos que reciben placebo (6.8% vs 11.1%; P= .09). Dos estudios piloto pequeños en esta población arrojaron resultados consistentes con los del estudio más amplio.
Dos estudios de budesonida nebulizada no lograron alcanzar sus puntos finales primarios, sin encontrar diferencias en términos de utilización de la sala de emergencias, uso de esteroides sistémicos o días sin episodios en comparación con el control o montelukast. Sin embargo, Bacharier y colaboradores reportaron reducciones significativas en los puntajes de dificultad para respirar (P = .003), el área bajo la curva de la interferencia con la actividad (P = ..01) y puntaje de síntomas totales (P = .02) con budesonida nebulizada en comparación con placebo. Los resultados con budesonida no fueron diferentes de manera significativa de aquellos con montelukast para ninguna de estas medidas. Durmaz y colaboradores observaron que la duración de las sibilancias durante las ITR superiores se acortó en los sujetos tratados por razón necesaria con budesonida y salbutamol durante los episodios en comparación con la terapia con salbutamol individual, pero no se proporcionó significancia estadística.
Un estudio comparó el efecto de la budesonida diaria (0.5 mg una vez al día que se aumentó a 0.5 mg dos veces al día durante 7 días durante la ITR) y el tratamiento intermitente en el que los pacientes se trataron con budesonida 1 mg dos veces al día durante 7 días durante la ITR, en la frecuencia de exacerbaciones que requieren terapia de rescate con corticoesteroides orales. No se encontraron diferencias entre los 2 enfoques, con una tasa relativa de ciclos de prednisolona de 0.99 (IC 95%, 0.71-1.35) para tratamientos intermitentes en comparación con los tratamientos diarios; se reportaron resultados similares para el número de ITR, el número de visitas de atención urgente y el número de días ausentes de la escuela/guardería.. Sin embargo, la falta de un grupo placebo en este estudio limita su valor. Otro estudio comparó diferentes estrategias de tratamiento con budesonida nebulizada para el manejo de SIV en niños con episodios recurrentes de sibilancias. Los pacientes se trataron con budesonida 0.25 mg dos veces al día o con budesonida 1 mg dos veces al día, disminuyeron la dosis cada dos días hasta que la dosis alcanzó 0.25 mg dos veces al día. En comparación con el período inicial, las sibilancias en el grupo de dosis altas mejoraron en 59.5% (P = .0001), la tos diurna en 38.3% (P = .036), la tos nocturna en 39.4% (P = ..04), y la puntuación total de síntomas en 45.5% (P = .004), y el número de inhalaciones de agonistas β2 se redujo en 66.9% (P = .002); estos valores para el grupo de dosis más baja fueron 2.4%, 11.3%, 14.7%, 2.9% y 43.7%, de forma respectiva.
La budesonida (n = 4) y la beclometasona (n = 3) fueron bien toleradas en todos los estudios de SIV, con pocos EA reportados, y no se encontraron diferencias entre los grupos de tratamiento. Dos estudios determinaron que el tratamiento no se asoció con cambios en los niveles séricos de cortisol, incluso en pacientes que recibieron dosis iniciales altas de budesonida. Dos estudios adicionales no encontraron ningún efecto de los CENeb en los parámetros de crecimiento.
DISCUSIÓN
Los estudios controlados con placebo en pacientes con crisis/exacerbaciones agudas de asma no mostraron ningún beneficio para los CENeb en términos de puntajes de asma o índice pulmonar, así como en la frecuencia respiratoria, frecuencia cardíaca, saturación de oxígeno o uso de broncodilatadores. Sin embargo, los CENeb se asociaron con un egreso más rápido del hospital y con estadías más cortas. También se descubrió que los CENeb no son inferiores a los corticoesteroides sistémicos en el tratamiento de las crisis/exacerbaciones agudas de asma. El tratamiento con agonista β2 nebulizado se utilizó como terapia de base en todos estos estudios; sin embargo, se desconocen las mejoras mínimas detectables que pueden demostrar los puntajes del índice de asma y pulmonar, por lo que la falta de diferencias observadas puede deberse a una sensibilidad insuficiente para medir cualquier beneficio incremental. Debido a que los agonistas β2 nebulizados son el estándar de atención en este entorno, la adición de los CENeb no impone una carga adicional ya que ambos medicamentos se pueden dosificar juntos. La seguridad demostrada de un ciclo corto de CENeb a dosis altas de forma relativa indica que hay poco riesgo para pacientes jóvenes cuando los CENeb se usan en el asma aguda.
La budesonida nebulizada fue el CEI en todos los estudios identificados de mantenimiento del asma. Se demostró que la budesonida es superior al placebo y al cromolín sódico. La budesonida no alcanzó significancia estadística en relación con el montelukast en términos de tiempo hasta el primer uso de medicación adicional para la exacerbación del asma, pero fue superior en varios resultados secundarios. Esto es consistente con las recomendaciones de las guías de la Iniciativa Global para el Asma de que las dosis bajas de CEI deben usarse como un medicamento controlador inicial, con montelukast como alternativa. Los resultados de 1 estudio comparativo adicional sin grupo placebo indicaron que la beclometasona nebulizada fue tan efectiva como la budesonida en el tratamiento del asma.
Esta revisión expone una limitación clave en la comprensión del papel de los CENeb en niños pequeños, ya que no se encontraron estudios que compararan la eficacia y la seguridad de los CENeb con la de los CEI administrados por medio de IpDM u otros dispositivos. Aunque los datos en niños pequeños están disponibles al comparar la administración mediante diferentes técnicas de inhalación para broncodilatadores, no sería correcto extrapolar los resultados de tales estudios a los CEI debido a las diferencias en el tamaño de las partículas. Además, aunque hay datos disponibles que indican una eficacia y seguridad comparables entre los CEI administrados por nebulización o IpDM en niños de 6 a 16 años con exacerbaciones del asma, las capacidades de los niños mayores son diferentes a las de los niños pequeños, por lo que los resultados no son transferibles. En ausencia de datos comparativos directos en niños pequeños, se puede obtener apoyo para el uso de CENeb a partir de los resultados de los análisis del mundo real, en particular en la terapia de mantenimiento del asma. Por ejemplo, los datos del reclamo de atención administrada mostraron un riesgo reducido de hospitalización o visitas al departamento de emergencias para niños pequeños (63% de los cuales tenían menos o igual a 4 años) después del inicio de la budesonida nebulizada como medicamento de control (cociente de riesgo, 0.55; IC 95% , 0.41-0.76; P <.001), mientras que otras clases de medicamentos de control, incluidos otros CEI, corticoesteroides orales, antagonistas del receptor de leucotrienos y agonistas β2 de acción corta y larga, no mostraron reducción en el riesgo de exacerbación posterior. En un segundo análisis de una población similar, la terapia con budesonida nebulizada iniciada después de una visita al departamento de emergencias relacionada con el asma se asoció con un riesgo 29% menor de un evento posterior 31 a 180 días después del evento índice en comparación con no prescribir budesonida nebulizada; ninguna otra medicación de control se asoció con una reducción significativa en el riesgo de recurrir a la visita a urgencias/hospitalización. Es de destacar que en niños de 4 años o menos, hubo un riesgo 62% menor de exacerbaciones recurrentes del asma con budesonida nebulizada en comparación con la budesonida administrada por vías no nebulizadas, de manera principal por IpDM, lo que equivale a una probabilidad de 28% de una exacerbación con budesonida nebulizada versus 72% de probabilidad sin un CENeb. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que se registraron tasas de utilización superiores para la inhalación de budesonida nebulizada en comparación con el CEI no nebulizado, lo que, aunque sugiere una mejor adherencia a la nebulización, también pudo influir en los resultados.
Las preocupaciones sobre el uso excesivo de CEI y los efectos adversos resultantes llevaron al estudio de la terapia intermitente para las SIV. Los regímenes de tratamiento intermitente pueden disminuir de forma sustancial la exposición acumulativa al corticoesteroide. En 1 estudio, se encontró que la inhalación intermitente de suspensión de budesonida era comparable a la inhalación diaria de suspensión de budesonida en términos de manejo de exacerbaciones, pero con una exposición total de budesonida de 100 mg de manera aproximada, o 3..3 veces menor, durante el período de estudio de 1 año. Sin embargo, sólo 1 estudio mostró que el CEI preventivo redujo la incidencia de episodios de sibilancias que requieren tratamiento con corticoesteroides sistémicos en niños con antecedentes de SIV, lo que limita las conclusiones que se pueden extraer sobre la eficacia de la terapia intermitente y de los CENeb en SIV en general.
Una posible debilidad de esta revisión es que no evalúa la eficacia relativa de los diferentes dispositivos nebulizadores. La búsqueda bibliográfica identificó una serie de artículos que describen el depósito, la exposición y la farmacocinética del CEI con diferentes dispositivos, pero sólo 1 estudio investigó la eficacia. Este estudio mostró que, aunque la administración de medicamentos fue diferente entre los dispositivos nebulizadores, no hubo una diferencia aparente en la eficacia, medida por la dosis efectiva mínima. Otras debilidades incluyen el hecho de que varios estudios de asma aguda incluyeron una población mixta de niños, menores y mayores de 5 años. Sólo 3 de 10 estudios de asma aguda se restringieron a niños de 5 años o menos, y 1 de ellos fue un análisis post hoc en pacientes con sibilancias recurrentes que se reclutaron durante un episodio agudo. Algunos estudios de mantenimiento del asma también permitieron la participación de niños mayores, pero el límite superior de edad fue de 6 a 8 años en estos casos. Además, muchos de los estudios en las 3 entidades patológicas incluyeron un número pequeño de pacientes incluidos, lo que limita el poder estadístico y la fuerza de sus conclusiones individuales; los 2 estudios de asma aguda que incluyeron sólo pacientes de 5 años o menos incluyeron 40 y 50 pacientes, de manera respectiva. Para finalizar, las dosis y los regímenes de tratamiento utilizados, y la duración del estudio, variaron entre los diferentes reportes; éste fue en particular el caso de las SIV (Tabla IV).
Los resultados de esta revisión indican que los CENeb son bien tolerados durante el tratamiento a corto y largo plazo. La mayoría de los estudios revisados aquí incluyeron budesonida, y el medicamento se administró a 1711 niños en 19 estudios separados en las 3 indicaciones, en comparación con el siguiente CENeb más estudiado, la beclometasona (n = 458, en 5 estudios). Es importante destacar que la budesonida nebulizada no produjo una reducción significativa en la velocidad de crecimiento en comparación con otras terapias para el asma, incluido el CEI administrado por medio de IpDM. Además, se demostró que el tratamiento con budesonida inhalada no tiene ningún efecto sobre la estatura adulta final. Faltan datos de crecimiento para otros CENeb.
CONCLUSIONES
Los CENeb son efectivos para el tratamiento del asma aguda y para el mantenimiento del asma en niños de 5 años o más jóvenes. Los resultados de estudios del mundo real sugieren que la terapia nebulizada es efectiva y fácil de usar. En el asma aguda, la terapia nebulizada ya es de rutina, y la adición de CENeb mejora los resultados al tiempo que agrega poco o ningún riesgo. En la terapia de mantenimiento, se demostró que los CENeb continuos son efectivos en estudios clínicos, y en análisis de datos del mundo real se encontró que la budesonida nebulizada es superior a otros tratamientos, incluido el CEI administrado por IpDM. El tratamiento intermitente de dosis altas de CENeb de las SIV es tan efectivo como el tratamiento diario al tiempo que reduce la exposición general a los corticoesteroides; sin embargo, faltan datos de estudios bien controlados y entre los estudios que existen, no todos pudieron mostrar eficacia para todas las medidas. En conjunto, la evidencia de los ensayos doble ciego, controlados con placebo y controlados aleatorizados y de estudios del mundo real indica que los CENeb son efectivos y bien tolerados para el tratamiento del asma en niños pequeños.
VOLUME 8, ISSUE 6, P1815-1827, JUNE 01, 2020
Nebulized Inhaled Corticosteroids in Asthma Treatment in Children 5 Years or Younger: A Systematic Review and Global Expert Analysis
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Hilda Hernández Sánchez Profesor
Dra. Laura Paola Escamilla Luna Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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