Espectro clínico de las vasculitis de vasos medianos

INTRODUCCIÓN

La poliarteritis nodosa (PAN) es una vasculitis necrosante sistémica rara que afecta sobre todo a las arterias viscerales medianas y sus ramas, con incidencia anual estimada de 2-9 por 1 millón de adultos. Las manifestaciones cutáneas y del sistema nervioso periférico son los hallazgos clínicos más frecuentes; la glomerulonefritis suele estar ausente. Las manifestaciones gastrointestinales también se observan con frecuencia y se encuentran entre los predictores más importantes de morbilidad y mortalidad. Una forma de PAN limitada a la piel, sin afectación sistémica, se definió primero como PAN cutánea por Lindberg. Hasta la fecha, la progresión de PAN cutánea a PAN sistémica es rara.

La afectación vasculítica del sistema gastrointestinal (VGI) es una manifestación bien conocida en las vasculitis de vasos de tamaño pequeños y medianos. Es frecuente que la PAN se asocie a vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) y vasculitis por IgA. La presencia de manifestaciones GI en la vasculitis sistémica se asocia con un peor pronóstico. La vasculitis limitada al sistema GI rara vez se observa como una forma de vasculitis de órgano único (VOU) y también se asocia con mayor morbilidad y mortalidad. Los hallazgos histopatológicos y angiográficos de la vasculitis necrosante limitada al sistema GI no se pueden distinguir de la PAN.

La Conferencia Internacional de Consenso de Chapel Hill (CHCC) actualizada en 2012 sobre la nomenclatura de las vasculitis incluye categorías adicionales de vasculitis, como VOU y vasculitis con etiologías probables. La VOU se define como una vasculitis que afecta a cualquier arteria y/o vena de cualquier tamaño en un solo órgano sin manifestaciones sistémicas. La PAN cutánea se denominó arteritis cutánea (AC), una forma de VOU. La PAN se divide ahora según la etiología, donde la PAN asociada al virus de la hepatitis B (VHB) se considera por separado de la PAN sistémica idiopática.

Aunque las características clínicas y los resultados de estas afecciones se reportaron por separado, no hay estudios que comparen de forma directa la PAN, la AC y la VGI. El objetivo de este estudio fue evaluar y comparar las características clínicas, el tratamiento y los resultados de pacientes con vasculitis sistémica PAN, AC y VGI.

PACIENTES Y MÉTODOS

Población de pacientes. Se realizó un estudio retrospectivo de cohorte con 108 pacientes evaluados en la Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, de enero de 1980 a diciembre de 2014. Los registros médicos longitudinales de 1515 pacientes se revisaron por un reumatólogo. La revisión incluyó a todos los pacientes con el código de diagnóstico de poliarteritis nodosa (Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, código 446.0), y a todos los pacientes con las palabras clave: vasculitis de vasos medianos, vasculitis mesentérica, vasculitis (localizada) del tracto gastrointestinal, vasculitis de la vesícula biliar, periarteritis nodosa, vasculitis testicular, poliartritis nodosa cutánea, arteritis cutánea, poliarteritis nodosa limitada, PAN y vasculitis asociada al VHB. Se incluyeron casos de VGI confirmados por el grupo investigador y los casos adicionales que se identificaron durante el período de estudio. Los pacientes se clasificaron de acuerdo con los criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (CAR) de 1990 para PAN y la nomenclatura del CHCC Internacional 2012 para identificar las categorías de vasculitis. Se incluyeron a pacientes que se diagnosticaron dentro de 12 meses posteriores a su primera evaluación en la Clínica Mayo con datos similares al diagnóstico inicial. Se excluyeron pacientes con vasculitis necrotizante positivos para procainasa 3-ANCA o mieloperoxidasa-ANCA. El estudio se aprobó por la Junta de Revisión Institucional de la Clínica Mayo.

Recopilación de datos. Los datos demográficos, las características clínicas, los hallazgos de laboratorio e imagen, el tratamiento y los resultados se extrajeron de los registros médicos y se documentaron en un programa electrónico de captura de datos (REDCap).

Definiciones. Vasculitis en angiografía. Ésta se definió como una arteriografía que muestra estrechamiento segmentario, dilatación, oclusión o aneurismas de las arterias viscerales (en ausencia de cambios vasculares por aterosclerosis o vasculitis por displasia fibromuscular); todos los hallazgos se confirmaron por un radiólogo experto.

PAN. La definición de PAN se basó en la presencia de 3 o más de los 10 criterios de la clasificación del CAR de 1990. Veinticinco de los 48 pacientes con PAN cumplieron con la definición histopatológica de CHCC 2012 de “arteritis necrosante de arterias medianas o pequeñas sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas y no asociada con ANCA”.

VOU. La definición de la VOU fue vasculitis en arterias o venas de cualquier tamaño en un solo órgano, sin características que indiquen que se trata de una manifestación de vasculitis sistémica según la definición de 2012 del CHCC. La vasculitis necrosante limitada al sistema GI o los hallazgos angiográficos típicos en los vasos GI se clasificaron como vasculitis GI. La vasculitis necrosante de vasos medianos limitada a la piel se clasificó como AC. Se excluyeron pacientes con vasculitis aislada de vasos pequeños en biopsias de piel.

Evaluación de enfermedades. Actividad de la enfermedad. Se evaluó en todas las visitas con la tercera versión de la Puntuación de la Actividad Vascular de Birmingham (BVAS), que califica 56 ítems derivados de las evaluaciones en 9 sistemas o grupos de órganos. La remisión se definió como la ausencia de actividad de la enfermedad atribuible a vasculitis por más de 3 meses (puntuación BVAS 0). La recaída se definió como la recurrencia de manifestaciones vasculíticas (puntuación BVAS >0), que requirió la adición o un cambio en el tratamiento con agentes inmunosupresores, el reinicio del tratamiento con esteroides, y/o una dosis mayor de esteroides en un paciente después de un periodo de >3 meses de remisión clínica. La falla se definió como la ausencia de remisión clínica, la aparición de nuevas manifestaciones vasculíticas o la muerte antes de lograr la remisión.

Pronóstico. La Puntuación pronóstica de Cinco Factores (FFS), que incluye parámetros que predicen un peor resultado y mortalidad (creatinina >1.58 mg/dl, proteinuria >1 g/24 horas, afectación GI, miocardiopatía y afectación del sistema nervioso central), se calculó en el momento del diagnóstico.

Evaluación de daños. El Índice de Daño de Vasculitis (IDV) es la única medida validada de evaluación del daño para la vasculitis sistémica y se utilizó para determinar el grado de daño provocado por la vasculitis. Para los pacientes con seguimiento, el puntaje IDV se calculó en la última visita.

Análisis estadístico. Se usaron estadísticas descriptivas (medias, porcentajes, etc.) para resumir los datos. Las comparaciones entre pacientes con diferentes tipos de afectación vasculítica (PAN, VGI y AC) se realizaron con pruebas de suma de rangos de chi-cuadrada y Wilcoxon. Los métodos de Kaplan-Meier se usaron para calcular las tasas de supervivencia e incidencia acumulada de recaídas en cada grupo. Los cálculos de persona-año se usaron para determinar las tasas de recaída para cada grupo y permitieron conocer el número de recurrencias por paciente. Se calcularon los índices de frecuencia con intervalos de confianza de 95% (IC 95%), al asumir que la ocurrencia de recaídas siguiera una distribución de Poisson.

Los factores de riesgo de mortalidad y la primera recaída se examinaron con modelos de riesgos proporcionales univariados de Cox. Los análisis estadísticos se realizaron con los paquetes estadísticos SAS, versión 9.4 y R, versión 3.1.1.

RESULTADOS

Características basales. El estudio incluyó a 48 pacientes con PAN, 41 con AC y 19 con vasculitis GI. Un paciente no cumplió con los criterios del CAR de 1990 pero cumplió con la definición de CHCC para PAN. Este paciente se incluyó en el grupo de PAN según la opinión de expertos (autores del estudio). Sólo 1 paciente con AC evolucionó a PAN sistémica durante el curso de su enfermedad. Si bien predominó el sexo masculino en el grupo de PAN, en las mujeres predominó la vasculitis AC y VGI. Las características demográficas y de laboratorio se presentan en la Tabla 1.

La mayoría de los casos de PAN fueron idiopáticos. Siete pacientes fueron positivos al antígeno de superficie del VHB y 2 tuvieron positivo el anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (anti-VHC). Se detectó ADN viral en 5 de 7 pacientes positivos para VHB. Se detectó ARN viral en ambos pacientes con positividad para VHC. Dos pacientes con PAN tuvieron historia de uso de minociclina a largo plazo, que se involucró como etiología posible para el desarrollo de PAN. Un paciente fue positivo al VHC en el grupo de vasculitis GI. Cuatro de 7 pacientes con PAN positivos para el VHB recibieron antivirales junto con inmunosupresores. Dos pacientes no recibieron tratamiento antiviral por la ausencia de viremia. Faltaron datos sobre el tratamiento de VHB de 1 paciente. Dos pacientes con PAN y un paciente con vasculitis GI positivos para el VHC no recibieron tratamiento antiviral durante el transcurso del estudio.

Al inicio de la enfermedad, las características clínicas más comunes en el grupo de PAN fueron constitucionales (n = 34, 71%), musculoesqueléticas (n = 33, 69%), neurológicas (n = 27, 56%) y manifestaciones cutáneas (n = 27, 56%). Los síntomas constitucionales y musculoesqueléticos fueron menos frecuentes en los grupos de AC y VGI. Al inicio del estudio, sólo 1 paciente tenía síntomas neurológicos en el grupo AC, manifestados como neuropatía periférica sensitiva no vasculítica por compresión focal del nervio. La característica clínica más común en el grupo AC fueron nódulos subcutáneos (61%), el dolor abdominal isquémico fue la manifestación más frecuente en el grupo de vasculitis GI (89%).

Se tenían 43 muestras de biopsia/resección de tejido para 35 pacientes en el grupo de PAN: 21 de piel, 7 de intestino resecado mediante cirugía, 5 de nervio, 3 de riñón, 2 de arteria temporal, 2 de testículo, 1 de músculo, 1 de endomiocardio y 1 sinusal. Veinticinco de los 35 pacientes con PAN tenían vasculitis necrosante de vasos medianos confirmada por histología. Cinco de 6 pacientes con tejido de órgano abdominal extirpado quirúrgicamente del grupo de vasculitis GI y 41 pacientes con AC tenían vasculitis necrosante de vasos medianos demostrada por histología.

Las anormalidades angiográficas estaban presentes en 26 de 30 pacientes con PAN y en 12 de 14 pacientes con vasculitis GI. Todos los pacientes con angiogramas anormales en el grupo de vasculitis gastrointestinal y 81% del grupo de PAN tuvieron estenosis arteriales irregulares. Se observaron microaneurismas en 75% del grupo de vasculitis GI y en 73% del grupo PAN.

Los ciclos de glucocorticoides (GC) se administraron en 3 pacientes (18%) con vasculitis GI y 7 pacientes (15%) con PAN. Sólo a 2 pacientes con PAN (4%) se les realizó plasmaféresis. Cuarenta y cinco pacientes (94%) con PAN, 38 (93%) con AC y 12 (67%) con vasculitis GI recibieron tratamiento con GC orales. La dosis media inicial de GC fue de 63.2 ± 22.6 mg en el grupo de PAN, 42.5 ± 15.0 mg en el grupo de AC, y 61.7 ± 10.3 mg en el grupo de vasculitis GI (P < 0.001). Se iniciaron agentes inmunosupresores adicionales al inicio del estudio en 32 pacientes con PAN (67%), 7 con VGI (37%) y 13 con AC (32%) (P = 0.002). Se utilizó dapsona en 11 pacientes (27%) en el grupo AC. Las puntuaciones BVAS fueron más altas en pacientes con PAN que en aquellos con vasculitis GI o AC. La proporción de pacientes con FFS >1 fue más alta en el grupo de vasculitis GI que en el grupo de PAN (58% VS 42%, de manera respectiva, P = 0.001).

Características de seguimiento y recaídas. Se siguieron por al menos 6 meses a 27 pacientes con PAN, 18 con AC, y 9 con VGI. La duración media del seguimiento fue de 6.3 ± 5.9 años en el grupo de PAN, 6.8 ± 6.8 años en el grupo AC y 6.0 ± 6.7 años en el grupo con VGI. Dos pacientes en el grupo de PAN y 3 del grupo AC nunca tuvieron remisión clínica durante el período de seguimiento, a pesar de los diferentes enfoques de tratamiento. La tasa acumulada de 5 años de la primera recaída fue de 45.2% en el grupo AC y sólo 9.6% en el grupo de PAN. Durante el seguimiento, el grupo de PAN tuvo 2 recaídas (1 menor y 1 mayor) y 10 recaídas menores en el grupo AC. La tasa de recaída fue más alta en el grupo de AC en comparación con el grupo de PAN (10.5 frente a 1.2 por 100 años-persona, tasa de relación 7.15 [IC 95% 2.20-45.16]). No hubo recaídas en el grupo de vasculitis GI durante el seguimiento.

Los pacientes con AC no recibieron tratamiento con GC en 6 de las 10 recaídas. Cinco de 10 recaídas en el grupo AC se desarrollaron durante el tratamiento inmunosupresor (2 metotrexato, 1 azatioprina, 1 micofenolato mofetilo y 1 sulfasalazina). Una de las 2 recaídas en el grupo PAN se desarrolló a pesar del tratamiento con GC. Los pacientes con PAN no recibían inmunosupresores adicionales en el momento de la recaída. Las recaídas se trataron con incremento en la dosis de GC y/o un cambio en el agente inmunosupresor. La puntuación IDV fue similar entre los grupos de vasculitis de PAN y VGI en el último seguimiento, pero fue mayor que la del grupo AC (P = 0.030).

Siete pacientes con PAN y 6 con VGI murieron durante el seguimiento. La supervivencia a 1, 5 y 10 años fue de 92.5%, 82.5% y 66.2%, de manera respectiva, en el grupo de PAN y 60.6% en los 3 puntos de tiempo del grupo de VGI. Todas las muertes ocurrieron dentro de 1 año después del diagnóstico en el grupo de VGI. Las causas de muerte entre los pacientes con VGI fueron vasculitis no controladas (n = 2), desconocidas (n = 2), cáncer (n = 1) e infección (n = 1). Las causas de muerte entre los pacientes con PAN fueron cáncer (n = 2), vasculitis no controlada (n = 1) y desconocida (n = 4). No hubo muertes en el grupo AC durante el seguimiento.

Se evaluaron los predictores potenciales de recaída y mortalidad. La única característica relacionada con el desarrollo de la primera recaída fue el diagnóstico de AC (cociente de riesgo [HR] 5.07 [IC de 95%: 1.02 a 25.18]). Una puntuación más baja de BVAS al inicio del estudio se relacionó con el desarrollo de la primera recaída en un modelo univariable; sin embargo, no fue significativo después de ajustarla al diagnóstico de AC (P = 0.19). La mortalidad se relacionó con edad más avanzada (HR 1.05 [IC 95% 1.01-1.09]), nivel bajo de hemoglobina (HR 0.68 [IC 95% 0.48-0.94]), pérdida de peso (HR 13.79 [IC 95% 2.99-63.69]) y anormalidades arteriográficas (HR 4.94 [IC 95% 1.35-18.07]).

Se realizó un análisis adicional después eliminar a los pacientes con serologías positivas para hepatitis del grupo de PAN, con la excepción de la distribución del sexo que no fue significativa (P = 0.20), debido a que 7 de los 9 pacientes con hepatitis eran hombres, no se observaron más cambios al comparar las características basales, el tratamiento inicial o el resultado (datos no mostrados).

DISCUSIÓN

La PAN es una vasculitis necrosante de vasos medianos sistémicos, de forma típica sin vasculitis asociada a anticuerpos y rara vez afecta a los pulmones. Estas características distintivas diferencian PAN de otras vasculitis. La AC y la vasculitis gastrointestinal localizada no están del todo entendidas, ambas condiciones comparten hallazgos histopatológicos similares con PAN, pero parecen tener cursos clínicos distintos.

La patogénesis de PAN es desconocida. Sin embargo, puede asociarse con infección crónica por VHB en un subconjunto de pacientes. En esta serie, la mayoría de los casos de PAN fueron idiopáticos, siete pacientes (15%) con VHB y 2 (4%) con VHC en el grupo de PAN. En un informe previo, se reportó una PAN relacionada con el VHB en 35.3% de los pacientes. Después de la vacunación exitosa contra el VHB, la tasa de PAN relacionada con este virus disminuyó a menos de 5% en los países desarrollados.

La progresión de AC a PAN sistémica parece ser muy rara. Sólo 1 paciente en esta cohorte con AC evolucionó a PAN sistémica durante el curso de la enfermedad. Se reportaron hallazgos similares por Chen y Daoud y colaboradores, donde la enfermedad de 2 de 20 y 0 de 79 pacientes con AC, que evolucionaron de manera respectiva a un PAN sistémico durante el seguimiento. Hay pocos datos sobre la vasculitis limitada al tracto gastrointestinal. En un informe de Burke et al, la vasculitis aislada del tracto gastrointestinal 6 de 23 pacientes progresó a PAN sistémica durante el seguimiento. En este estudio, no se reportaron casos de progresión de VGI a PAN.

Los síntomas musculoesqueléticos y constitucionales fueron comunes en esta cohorte de PAN sistémica, en otros estudios, los síntomas musculoesqueléticos (mialgia, artralgia, sensibilidad en las piernas) se reportaron en más de la mitad de los pacientes con AC. Sin embargo, los síntomas entre los pacientes con AC se limitaron a las extremidades afectadas por lesiones vasculíticas y, con frecuencia, secundarias a hinchazón y edema subcutáneos reactivos.

La causa subyacente de los síntomas constitucionales entre los pacientes con vasculitis AC y VGI, no se entiende del todo. Una posibilidad es la distribución sistémica de los mediadores inflamatorios locales que lleva a presentar fatiga asociada a citocinas. De hecho, la fatiga se reportó en casi un cuarto de los pacientes con vasculitis AC y GI en este estudio. No podríamos usar los síntomas constitucionales de forma aislada para diferenciar entre un proceso local versus uno sistémico.

Las manifestaciones neurológicas se detectan con frecuencia en la PAN sistémica. En el estudio actual, 56% de los pacientes con PAN tuvieron síntomas neurológicos al momento del diagnóstico, los más comunes fueron neuropatía periférica (27%) y mononeuritis múltiple (17%). La mononeuritis múltiple se considera una consecuencia directa de la neuropatía vasculítica y una característica distintiva de enfermedad sistémica subyacente; la presencia de neuropatía periférica sensorial aislada es menos específica. De hecho, los estudios demuestran que 22-32% de los pacientes con AC tienen neuropatía periférica al momento del diagnóstico sin evidencia de, o progresión a, PAN sistémica. La etiología de los síntomas se desconoce, pero puede ser consecuencia de la compresión periférica del nervio debido a la inflamación de las extremidades a diferencia de la patología vasculítica. Como fue el caso descrito aquí de un paciente del grupo de AC con síntomas leves neuropáticos sensoriales periféricos.

En general, se considera que la PAN es una enfermedad monofásica con tasas bajas de recaída, que varía de 10% en PAN relacionada con el VHB a 20-46% en casos idiopáticos. Se observaron diferencias en las características clínicas y los resultados entre pacientes con enfermedad relacionada con el VHB y pancreatitis idiopática, la prevalencia baja de casos relacionados con el VHB en esta cohorte impidió una comparación directa. En el estudio actual, la tasa de recaída acumulada a 5 años fue del 9.6% en el grupo de PAN. La tasa de recaída acumulada de AC a 5 años fue más alta que en el grupo de PAN con 45.2%. La AC es una enfermedad con evolución crónica y recurrente. En la serie de Daoud et al, 9 de 39 pacientes con AC ulcerosa tenían lesiones cutáneas activas después de más de 10 años de seguimiento. No se observaron recidivas en el grupo de VGI en la población de estudio actual.

El desarrollo de la primera recaída se relacionó con el diagnóstico de AC. Si bien los agentes inmunosupresores diferentes a GC se utilizaron en 67% de los pacientes con PAN, sólo 32% de estos con CA recibieron tratamiento inicial inmunosupresor. Los dermatólogos prefirieron la dapsona en un cuarto de los pacientes con AC. En la práctica diaria, se prefieren los GC orales con o sin tratamientos tópicos para pacientes con AC. Existen pocas series de casos que muestran la eficacia de tratamiento inmunosupresor adicional como metotrexato e inmunoglobulina intravenosa en pacientes con PAN cutánea resistente al tratamiento con dosis altas de GC. La terapia inmunosupresora menos intensa en el momento del diagnóstico puede relacionarse con las tasas altas de recaída que se observan en pacientes con AC.

En este estudio, las tasas de supervivencia a 1, 5 y 10 años fueron de 92.5%, 82.5% y 66.2%, de manera respectiva, en la PAN, que son comparables con reportes previos, la tasa de supervivencia en el primer año después del diagnóstico fue menor en VGI que en PAN. En los estudios de Pagnoux y colaboradores, una FFS igual o mayor de 1, edad mayor de 65 años, hipertensión y manifestaciones gastrointestinales que requirieron cirugía, tuvieron asociación significativa con la mortalidad. Samson y colaboradores reportaron una tasa de supervivencia global de 86% a los 96 meses en pacientes con PAN sin factores pronósticos pobres (puntuación FFS 0). No se detectó asociación entre FFS y mortalidad en esta población de pacientes. La mortalidad se asoció de forma significativa con la edad avanzada, nivel de hemoglobina, pérdida de peso, hallazgos angiográficos y las manifestaciones gastrointestinales y/o cutáneas. Existe literatura muy limitada sobre el daño relacionado con vasculitis en PAN. Samson y colaboradores, evaluaron el daño en PAN con puntajes de IDV. La puntuación IDV media fue de 2.2 y las secuelas más frecuentes fueron los efectos secundarios relacionados con los GC como osteoporosis, cataratas y neuropatía periférica. Los puntajes de IDV en la serie actual fueron similares a los hallazgos de Samson y colaboradores, hipertensión y osteoporosis fueron los más frecuentes. Como se esperaba, en este estudio, la puntuación de IDV fue comparable entre los grupos de vasculitis PAN y VGI, y menor entre los pacientes con AC.

La principal limitación de este estudio está inherente en su diseño retrospectivo. La recolección de datos recae en los documentos del médico tratante en el momento de la evaluación clínica, los cuales no estaban estandarizados. Las principales limitaciones fueron el tamaño de muestra relativamente pequeño, la falta de datos de seguimiento en todos los pacientes y el seguimiento a corto plazo de los pacientes. Además, no existen herramientas de evaluación validadas que definan la actividad clínica, la recaída o la remisión en la vasculitis de vasos medianos.

En conclusión, estos resultados sugieren que las vasculitis sistémicas PAN, AC y VGI tienen diferentes cursos clínicos y esto sugiere que pueden existir condiciones diferentes en vez de existir en el espectro de una sola enfermedad. La progresión de AC a la PAN sistémica es muy rara. El daño relacionado con la vasculitis es comparable en la vasculitis PAN y GI. El riesgo de recaída es bajo en pacientes con PAN. Los pacientes con AC tienen tasas de recaída 5 veces mayor que aquellos con PAN sistémica, que puede deberse a un uso menor de agentes inmunosupresores diferentes a los GC.

Clinical Spectrum of Medium-Sized Vessel Vasculitis

Authors

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México

Dra. Med. Sandra Nora González Díaz         Jefe y Profesor

Dra. med. Gabriela Galindo Rodríguez         Profesor

Dra. Illian Santoyo Granados                        Residente 1er Año

Dra. Alejandra Macías Weinmann                Profesor