La dermatitis atópica (DA) afecta 17% a 24% de la población pediátrica y 4% a 7% de los adultos. Se desarrolla durante los primeros 6 meses de vida en 45% de los niños y a los 5 años en 85% de los sujetos afectados. Contrario a los conceptos previos de la DA superada, ahora se sabe que sólo la mitad de los niños afectados alcanzan la resolución de la enfermedad en la edad adulta, lo que apoya su naturaleza crónica.
Aunque por lo general se reconoce que la desregulación inmune (la hipótesis de adentro hacia afuera) contribuye a la patogénesis de la DA y a la perpetuación de la enfermedad, existe también una amplia evidencia que apoya la teoría de afuera hacia adentro o de la barrera de la DA, lo que sugiere que una barrera dérmica desempeña un papel importante en el inicio de la enfermedad. La evidencia de esta última teoría incluye correlaciones positivas entre la permeabilidad epidérmica (determinada mediante el uso de la pérdida de agua transepidérmica [TEWL]) y la gravedad de la enfermedad y la inducción de la cascada de citocinas secundaria a anomalías de la barrera. Aunque existen argumentos convincentes contra un papel primario de los defectos de la barrera cutánea en la iniciación de la DA, se acepta de manera común que estos defectos tienen un papel importante en la sensibilización alérgica, lo que abre la puerta no sólo para la DA sino también para toda la marcha atópica.
Los esfuerzos en curso se encaminan a intentar identificar la manipulación primaria óptima que no sólo evitará la DA, sino que también impedirá la marcha atópica que se avecina.
En esta revisión se resumen los diferentes componentes de la barrera cutánea y su participación en la configuración del fenotipo de DA y se discute la asociación entre la DA y la marcha atópica. Por último, se presentan los conceptos actuales de posibles intervenciones preventivas para la DA y sus posteriores manifestaciones atópicas.
ELEMENTOS DE LA BARRERA CUTÁNEA Y SUS ANORMALIDADES EN PACIENTES CON DA
Capas epidérmicas y lípidos
La epidermis comprende 4 capas distintas, que incluyen el estrato basal, el estrato espinoso, el estrato granuloso (SG, que contiene gránulos de queratohialina [por ejemplo, filagrina [FLG] y loricrina] y cuerpos lamelares [por ejemplo, lípidos]), y estrato córneo (SC [es decir, la capa más externa]; Fig. 1). El SC lo constituyen los corneocitos y la matriz extracelular, que crean la clásica estructura de “ladrillos y mortero”. Los corneocitos se mantienen unidos de manera mecánica por las estructuras de unión y los desmosomas modificados (es decir, corneodesmosomas). La corneodesmosina, las peptidasas relacionadas con la calicreína y el inhibidor linfoepitalial relacionado con el tipo Kazal (LEKTI) están todos involucrados en el procesamiento de los corneodesmosomas. Cuando las partes extracelulares de los corneodesmosomas se degradan por completo, se produce la descamación. Se describieron las formas hereditarias de disfunción corneodesmosómica, lo que resalta la importancia de esta estructura para una barrera cutánea intacta. La desregulación de diferentes componentes corneodesmosómicos (por ejemplo, desmogleina 1) se implicó en pacientes con DA.
Como el componente principal de la barrera epidérmica, el SC alberga propiedades antimicrobianas, antioxidantes, hidratantes, de cohesión y sensoriales. La matriz extracelular se enriquece con ácidos grasos libres hidrofóbicos, colesterol y ceramidas, que se mantienen en una proporción óptima. La composición lipídica se documentó tanto en la piel lesionada como no lesionada de la DA. Además, se demostró que el gen TMEM79, que participa en la secreción de cuerpos lamelares sintetizadores de lípidos, se asocia con DA. Cole et al realizaron un análisis transcriptómico de piel de niños con DA, y mostraron anormalidades en los genes del metabolismo lipídico a pesar de la ausencia de mutación de la FLG, lo que sugiere que las anormalidades lipídicas contribuyen de forma independiente a la alteración de la barrera. De manera posterior, un metaanálisis del transcriptoma de la DA mostró correlaciones negativas significativas entre los lípidos epidérmicos clave y la activación de TH2.
Además, la importancia de un metabolismo equilibrado de los lípidos para una barrera cutánea intacta se demuestra por el síndrome de ictiosis y prematuridad. El síndrome de ictiosis y prematuridad se caracteriza de forma clínica por ictiosis no escamosa con manifestaciones atópicas. Esta enfermedad autosómica recesiva es causada por una mutación en el gen de la proteína de transporte de los ácidos grasos (FATP4), que tiene un papel esencial en la formación de la barrera epidérmica durante la embriogénesis.
Las terapias dirigidas a restaurar los lípidos cutáneos pueden resultar beneficiosas para los pacientes con DA. Se demostró que los hidratantes dominantes de ceramidas restauran la integridad de la barrera cutánea. Además, los esteroides tópicos no demostraron una eficacia superior en pacientes con DA leve a moderada en comparación con los emolientes que contienen petrolato o ácido glicirretínico que se venden sin receta. Una revisión reciente basada en evidencia que evaluó la eficacia de los aceites tópicos y orales y de los ácidos grasos como tratamiento para la DA concluyó que los aceites tópicos podrían ser ventajosos para la DA. El receptor X del hígado (LXR) es un factor de transcripción que puede activarse por una serie de agonistas de moléculas pequeñas. En modelos animales se demostró que los agonistas de LXR tienen efectos beneficiosos sobre la piel, como el aumento de los lípidos lamelares y la diferenciación de los corneocitos y la disminución de la inflamación. Está en prueba un agonista LXR tópico en pacientes con DA.
Uniones estrechas
Las uniones estrechas (TJs) son proteínas transmembrana críticas para establecer la adhesión de los queratinocitos, para crear una segunda barrera física bajo el SC. Los pacientes con DA muestran deficiencia de las proteínas TJ, en particular en el establecimiento de mutaciones de la filagrina (FLG). Varias proteínas TJ, como claudina 1, 8 y 23, y su expresión génica disminuyen en la epidermis de los pacientes con DA, probablemente en relación con su correlación negativa con los niveles de citocinas TH2. Se demostró un efecto dependiente de la dosis de la expresión de claudina 1 en la barrera epitelial y en el fenotipo de DA. A su vez, las TJ involucradas afectan el procesamiento de lípidos y FLG dentro de la epidermis al alterar el pH de la piel.
La FLG es un componente clave del complejo de diferenciación epidérmica
El complejo de diferenciación epidérmica es un grupo de más de 70 genes en el cromosoma 1q21 que codifican las proteínas de diferenciación terminal implicadas en la formación de la envoltura cornificada (CE), como las que codifican loricrina, involucrina, FLG, proteínas pequeñas ricas en prolina, proteínas S100, y proteínas de envoltura cornificada tardías. Las proteínas codificadas por este complejo tienen una superposición funcional importante en el mantenimiento de la integridad de la CE.
La FLG (proteína de agregación de filamentos) es la principal proteína estructural del SC. Numerosas proteasas y el inhibidor de serina proteasa LEKTI están implicados en el procesamiento de la profilagrina en FLG. Los productos de degradación de la FLG producidos en la capa cornificada son componentes del factor hidratante natural higroscópico y son vitales para la hidratación de la piel, el mantenimiento del pH, la permeabilidad de la barrera y la defensa microbiana. Las mutaciones de pérdida de la función en el gen FLG son la predisposición genética más común para la DA. Se añade al pH alterado y al crecimiento bacteriano aumentado, la capacidad reducida del SC de retener el agua y una CE deteriorada conduce a la penetración aumentada del alérgeno y del irritante, lo que contribuye a la iniciación de la DA. La deficiencia de la FLG se asocia con inicio temprano, aumento de la gravedad, mayor sensibilización alérgica y una mayor susceptibilidad a la infección. Las mutaciones FLG se asocian con una mayor sensibilización alérgica; por ejemplo, se asocia con asma en el contexto de DA, lo que sugiere que una barrera comprometida que facilita las interacciones entre los alérgenos ambientales y las células antígeno presentantes (APC) es un requisito previo para la sensibilización alérgica, activación de TH2 y cambio a IgE. Además, se observaron niveles más bajos del factor hidratante natural y mayores niveles de TEWL en pacientes con DA con mutaciones FLG.
Los datos acumulados muestran que la expresión de la FLG es susceptible de aumento o favorecimiento. Sin embargo, muchos obstáculos deben superarse para desarrollar una terapia de reemplazo de la FLG. Otsuka et al identificaron un compuesto bioactivo (JTC801) que favorece la expresión de la FLG en cultivos de queratinocitos, equivalentes de piel humana y ratones tratados de forma oral, para atenuar el desarrollo de una inflamación de la piel similar a la DA. Además, el petrolato, un emoliente inerte, mejoró la síntesis de FLG en pacientes con DA y en aquellos sin DA, con alguna mejora asociada en la inflamación. Se sugirieron otras terapias de reemplazo de la FLG. Amano et al demostraron que la aplicación tópica del inhibidor de la cina Janus JTE-052 en modelos de ratón de piel seca mejoró la función de barrera de la piel por medio del transductor de señal y activador de la inhibición de la transcripción 3 y niveles aumentados de proteínas de diferenciación terminal, tales como la FLG. También se demostró que las intervenciones dietéticas aumentan la expresión de FLG en un modelo de ratón. Una monómero de ingeniería de la FLG unido a un péptido penetrante de células mostró resultados prometedores en cultivos y ratones. El efecto beneficioso de estos compuestos en la DA humana aún no se determina.
Se demostró que tanto la piel lesionada como la no lesionada de DA tenían niveles bajos de expresión de FLG, de manera independiente de las mutaciones FLG. Las mutaciones FLG sólo se encuentran en 10% a 40% de los pacientes con DA y son raras entre las poblaciones africanas, a pesar de su prevalencia alta de DA. Además, aproximadamente 40% de los portadores de mutación FLG nunca tienen DA, y la mayoría de los niños con DA con mutaciones FLG superan su enfermedad. Se caracterizó el perfil de la piel de 19 niños con DA moderada-grave de 3 meses a 5 años con inicio de DA en los últimos 6 meses. Se demostró que, a pesar de la corta duración de la enfermedad, la lesión en el paciente pediátrico y la epidermis no lesionada en pacientes con DA es extremadamente hiperplásica, a niveles comparables o superiores a los de sus homólogos adultos. De manera intrigante, la expresión de FLG fue continua y aumentó en pieles lesionadas o no de pacientes pediátricos con DA similar a su expresión en la piel de niños sanos o adultos con psoriasis. Estos hallazgos desafían la noción de la FLG como el instigador de la DA y de toda la marcha atópica. Por lo tanto, la modulación de la expresión de la FLG podría tener un valor limitado en la prevención del desarrollo de DA en niños de riesgo. Además, el aumento de la expresión del péptido antimicrobiano (AMP) caracteriza la piel del paciente pediátrico con DA. Por lo tanto, los componentes adicionales de la barrera (por ejemplo, lípidos y TJ) podrían estar involucrados en las anomalías funcionales de la barrera y el aumento de la TEWL que se ven en pacientes con DA de inicio temprano. Aunque se establecieron alteraciones de la barrera en adultos con DA, se necesitan estudios adicionales en la población pediátrica.
La barrera cutánea es una estructura compleja, y una descripción más detallada de sus componentes, así como detalles sobre anomalías hereditarias de la barrera adicionales se revisaron de manera reciente por Elías y Wakefield y Egawa y Kabashima.
FACTORES AMBIENTALES
Proteasas y pH de la piel
Las proteasas se implican de forma amplia en la patogénesis de la DA mediante el procesamiento de la FLG, la regulación de la inflamación y el prurito. Las proteasas cutáneas endógenas se regulan por los inhibidores de la proteasa y son críticas para mantener la permeabilidad de la barrera y la homeostasis. Tienen efectos proteolíticos directos e indirectos mediante la activación de receptores activados por proteasas (PARs). El PAR-2 se expresa por muchos tipos de células en la piel, en particular por los queratinocitos. La expresión aberrante de proteasas y PAR-2 se demostró en la piel lesionada de pacientes con DA. Las proteasas exógenas derivadas de alérgenos, tales como ácaros del polvo y cucarachas, y del Staphylococcus aureus también afectan a la barrera epidérmica, ya sea de forma directa por medio de la actividad proteolítica o de forma indirecta por medio de la activación de PAR-2, y están implicadas en la patogénesis de diferentes trastornos alérgicos. El compromiso de la integridad y la expresión del corneodesmosoma y las TJ son mecanismos sugeridos que conducen a una mayor permeabilidad epidérmica. Estos alérgenos activos de manera proteolítica agravan el defecto de la barrera relacionado con la proteasa, lo que aumenta la penetración del alérgeno y contribuye a la iniciación de la DA.
Un pH ácido de la piel (4-6) es necesario para mantener la integridad del SC, el metabolismo lipídico, la diferenciación epidérmica y las funciones antimicrobianas. El pH basal de la piel en pacientes con DA se encontró como neutro/alcalino y se atribuye de manera parcial a la disminución de los productos ácidos de descomposición de la FLG. Jang et al evaluaron el papel del pH cutáneo en la patogénesis de la DA y encontraron que, en la piel del ratón, la alcalinización indujo a la peptidasa 5 relacionada con la calicreína, lo que conduce a descamación de los corneocitos, prurito y dermatitis. La activación de las proteasas de serina, que se induce por niveles incrementados del pH, también podría conducir a inflamación TH2. El pH ácido inhibe el crecimiento de patógenos, tales como S aureus, y disminuye la expresión de las proteínas de superficie estafilocócicas de unión.
Varios antagonistas de PAR-2 están en investigación, y algunos ya muestran actividad antiinflamatoria reparadora de la barrera. Restaurar la acidez de la piel podría ser una estrategia terapéutica adjunta en pacientes con DA. Lee et al mostraron que, en comparación con la crema neutralizada, la crema ácida no sólo inhibía las lesiones cutáneas similares a la DA en ratones, sino también el desarrollo de inflamación alérgica respiratoria.
FACTORES MICROBIANOS Y DEFENSAS ANTIMICROBIANAS
Los genes humanos de la β-defensina (por ejemplo, DEFB2, DEFB3 y DEFB4) y las catelicidinas (LL-37) son AMPs prominentes en la piel. Los cuerpos lamilares producidos en el SG segregan su contenido en la transición entre el SG y el SC y no sólo entregan lípidos al SC sino también transportan AMPs a los dominios intercelulares, los cuales, junto con los ácidos grasos libres y el pH bajo, contribuyen a las respuestas antimicrobianas. Los receptores tipo Toll (TLR) se expresan en varias células, como los queratinocitos y las células de Langerhans (LCs). Los AMPs se inducen por los queratinocitos y los TLRs de las células presentadoras de antígenos (APC) una vez que se estimulan por el antígeno. La expresión de TLR2, que es importante tanto para la integridad de TJ como para la defensa contra las infecciones por S aureus, se reduce en pacientes con DA. La expresión de DEFB2 y LL-37 se reduce en la piel en la DA. Por lo tanto, la disminución de la expresión de AMP, el perfil microbiano alterado, los niveles alcalinos del pH y la desviación del eje de citocinas hacen que los pacientes con DA sean más susceptibles a infecciones cutáneas recurrentes.
La microflora comensal normal desempeña un papel esencial en el mantenimiento de la homeostasis inmune. La secuencia de la composición microbiana cutánea mostró que, aunque la flora normal de la piel alberga un grupo diverso de bacterias, los pacientes con DA se caracterizan por disbiosis que abarca no sólo la colonización por S aureus, sino también la reducción de la diversidad microbiana general. El S aureus altera la integridad epidérmica por medio de la actividad de las proteasas y la disminución de la expresión de los marcadores de diferenciación terminal queratina 1, queratina 10, loricrina y FLG. Sus superantígenos, las enterotoxinas estafilocócicas A o B y la toxina 1 del síndrome de choque tóxico, desempeñan un papel importante en la patogénesis de la DA y actúan como alérgenos para inducir anticuerpos IgE específicos. Las exotoxinas estafilocócicas son fuertes inductores de IL-22, que contribuye de forma adicional a la inflamación cutánea crónica y la hiperplasia epidérmica anormal observada en pacientes con DA.
Los patrones moleculares asociados a daños (DAMPs) y los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) son moléculas asociadas al huésped o a los patógenos que pueden desencadenar y perpetuar respuestas inflamatorias. Los distintos tipos de DAMP y PAMPs asociados a microbios se secretan en lesiones tisulares y alteraciones microbianas, de manera respectiva. Se unen a receptores de reconocimiento de patrones, tales como TLRs, en las APCs para iniciar y orquestar respuestas inmunes innatas. Se demostró que promueven la activación de TLR en pieles con DA inflamadas y colonizadas, lo que contribuye a sensibilización TH2, liberación de citocinas proinflamatorias y amplificación de las respuestas de las células inflamatorias.
Existen interacciones complejas entre la desregulación inmune y los defectos de barrera epidérmica en pacientes con DA. Las citocinas TH2 (por ejemplo, IL-4 e IL-13) y TH22 (IL-22) disminuyen la expresión génica del complejo de diferenciación epidérmica, promueven la unión y colonización por S aureus y reducen la síntesis lipídica. Un actor clave en la inflamación alérgica, la citocina linfopoyetina tímica estromal (TSLP) inductora de prurito, se produce en los queratinocitos mediante estimulación antigénica por medio de una barrera interrumpida, que promueve además la activación de las células dendríticas (CD) y el cambio a TH2. La prueba definitiva para el diálogo en curso entre la barrera y las desregulaciones inmunes en pacientes con DA proviene de la prueba de inmunosupresores amplios y terapias dirigidas por inmunidad (dupilumab). Estos estudios vinculan la supresión de las vías inflamatorias con la resolución de la barrera epidérmica anormal en pacientes con DA.
DA Y LA MARCHA ATÓPICA
La DA, en particular el subtipo extrínseco (niveles aumentados de IgE), se considera a menudo como la ventana para el desarrollo de otras manifestaciones atópicas, como la alergia alimentaria (FA), el asma y la rinitis alérgica, que junto con la DA definen la marcha atópica. La aparición de asma, rinitis alérgica y sensibilización ambiental aumenta con la edad en paralelo con la disminución de la prevalencia de la DA. Se demostraron correlaciones positivas entre la gravedad de la DA y el riesgo de FA, asma y rinitis alérgica. El concepto patogénico aceptado es que la sensibilización epicutánea al alérgeno por medio de una barrera cutánea alterada estimula las APC e induce respuestas TH2 y manifestaciones atópicas posteriores. Las LCs expresan FcεRI y el receptor TSLP. La barrera comprometida que acompaña a la DA permite una penetración más fácil del antígeno para activar receptores de reconocimiento de patrones, tales como TLRs, y estimular la liberación de las citocinas proalérgicas derivadas del epitelio IL-25, TSLP e IL-33 para promover el cambio a TH2. El aumento de la función del ligando OX40, un efecto directo sobre la diferenciación de células T, la expansión de APC y la interacción con células linfoides innatas del grupo 2 (ILCs) son mecanismos posibles para promover las respuestas de TH2 por estas citocinas. La participación de IL-25, TSLP e IL-33 en las respuestas inmunitarias no se debe sólo a los efectos directos sino también a la influencia indirecta en las ILC tipo 2.
En la unión al antígeno, las LC portadoras de IgE migran a los ganglios linfáticos regionales, donde inducen la producción de TH2 y el cambio subsecuente de IgE de células B. Las células T de memoria circulan de nuevo hacia la piel o hacia la circulación para inducir otros trastornos atópicos. Las DC mieloides CD11c+ y, de manera más significativa, las células que expresan FcεRI1 se expresan muy alto en la piel de pacientes pediátricos con DA, lo que apoya una mayor propensión a la sensibilización alérgica en la población joven. La mayor susceptibilidad de los niños con DA a una multitud de sensibilizaciones también puede ser causada por la redistribución de las LCs, aunque esto es especulativo, y se necesita una mejor caracterización de la piel.
En los ratones la exposición epicutánea al cacahuate inicia las respuestas TH2 y la sensibilización alimentaria. Además, se encontraron asociaciones entre la alergia al cacahuate y las mutaciones FLG en niños con o sin AD, todo lo cual respalda la integridad de la barrera en el desarrollo temprano de FA. El incremento de FA y la sensibilización por IgE se encontraron en niños colonizados con S aureus, lo que sugiere que el componente del microbioma de la barrera también afecta el desarrollo de FA. Las citocinas IL-9 y en especial la IL-33, que de forma previa se asociaron con FA y en particular a la alergia al cacahuate, están aumentadas en la piel lesionada y no lesionada de niños con DA. Papel de la integridad de la barrera cutánea en el desarrollo de la alergia surgió de manera reciente de la cohorte BASELINE, que mostró un riesgo alto de FA a los 2 años en neonatos con TEWL aumentada en los primeros 2 meses de vida de manera independiente de su diagnóstico de DA. Además, las mediciones anormales a la edad de 2 días y aún más a los 2 meses de edad como un medio para detectar los lactantes con riesgo alto de DA fueron capaces de predecir el desarrollo de la manifestación cutánea de DA, sin importar el estatus de mutación de FLG. Estas observaciones se corroboraron por un estudio posterior que muestra que el aumento de las medidas de TEWL en la frente a la semana de edad predice el desarrollo de DA y se asocia con un aumento de la sensibilización a los alérgenos. Estos resultados presentaron el concepto de que una barrera cutánea deteriorada de manera funcional es un requisito previo para la DA y para toda la marcha atópica, y que alberga el potencial para los enfoques de intervención temprana.
Es importante destacar que, los incrementos de la TEWL en las lesiones pediátricas reflejan la activación inmune en los pacientes con DA de inicio temprano. Se encontró una correlación significativa de la TEWL incrementada en la piel de los pacientes pediátricos con DA con TH17/TH22 y algunos biomarcadores TH2, lo que destaca la interacción entre las alteraciones de la barrera y la activación de citocinas en la creación del fenotipo de DA de inicio temprano.
De manera reciente, se publicaron datos que describen las frecuencias de células T CD4+/CD8+ activadas en las células T centrales de memoria (TCM) (células CCR7+CD45RO+, que también representan el reservorio de los ganglios linfáticos) y las células T efectoras de memoria (TEM) (CCR7-CD45RO+) en los subtipos de antígeno linfocitario cutáneo (CLA)+ con movimiento dirigido a la piel y CLA- (no dirigido a la piel/sistémico) en adultos y niños con y sin DA.
En cuanto al desarrollo, cuando se comparan niños de 0 a 3 años con niños de 3 a 6 años con DA o niños y adultos con DA, la expresión del marcador inducible por activación media coestimulador de células T, que está implicado en la estimulación de la expansión TH2, la interacción de las células T y las células B, y el cambio a IgE, fue mucho mayor de manera significativa entre las células sistémicas/memoria CLA- de la cohorte más joven, lo que apoya la inducción temprana de trastornos atópicos no cutáneos.
Las señales TH2 incrementadas y TH1 bajas, junto con el aumento de los niveles de IgE, se encuentran tan temprano como en la sangre del cordón umbilical de recién nacidos con DA y, por tanto, el orden temporal de la activación de las células B versus la adquisición de memoria de células T y el accidente patogénico primario que conduce a la DA no son completamente claros. El fenotipo cutáneo de la DA temprana tiene un predominio de células T y se caracteriza por la escasez de células B, y las células B periféricas CD19+CD20+ son dominantes en la circulación de los niños con DA. Estas observaciones indican que la DA temprana tiene un fenotipo diferente en la sangre y la piel; aunque sólo se expanden las células TH2 en la circulación, se activan múltiples ejes de citocinas en las lesiones cutáneas.
En el momento en que se desarrolla la DA activa, aproximadamente 99% de los linfocitos infiltrantes de la piel son células T, con una escasez detectable de células B, lo que sugiere que la DA comienza como un proceso impulsado por células T en la piel. Así, empieza la marcha atópica con la expansión TH2 y la activación en la sangre y la piel que promueve el cambio de clase a IgE, que se ajusta a los conceptos inmunológicos actuales. El hecho de que comiencen las manifestaciones alérgicas de la marcha atópica meses o años después de la aparición de la enfermedad de la piel podría sugerir de forma falsa la existencia de un “interruptor” alérgico muy lejos de la aparición de la enfermedad de la piel. Sin embargo, el inicio molecular del cambio de clase a IgE coincide con el inicio de la DA (es decir, la marcha atópica es inminente cuando las manifestaciones cutáneas ya son evidentes). Estos hallazgos destacan la necesidad de una intervención primaria temprana antes de que empiecen las manifestaciones cutáneas, así como manipulaciones inmunes secundarias una vez que el fenotipo cutáneo ya es evidente.
Saunders y colaboradores mostraron que, aunque las ILCs preparan para la dermatitis de forma independiente de la inmunidad adaptativa, esta última es necesaria para el desarrollo posterior de alergias sistémicas. Estos datos sugieren que, aunque las manifestaciones cutáneas primarias pueden prevenirse en teoría por manipulaciones innatas, como la optimización de la barrera cutánea, la prevención secundaria de la marcha probablemente requerirá de maniobras inmunes adaptativas.
PREVENCIÓN DE LA DA Y DE LA MARCHA ATÓPICA POR INTERVENCIONES TEMPRANAS
Debido a que la DA y la marcha atópica subsecuente en su mayoría están presentes en la infancia temprana, la prevención primaria y secundaria debe intentarse tan pronto como sea posible (FIg. 3), a pesar del concepto de que la DA cutánea se desarrolla posiblemente junto con la penetración del alérgeno por medio de una barrera cutánea comprometida. De forma posterior, el exceso de células T y la activación de células B en la sangre y la piel promueven el desarrollo de otras manifestaciones alérgicas. Por lo tanto, las estrategias para evitar el primer paso de la marcha son diferentes de los enfoques dirigidos a evitar otros trastornos atópicos, y deben distinguirse varios niveles de prevención de enfermedades. Aunque la prevención primaria involucra enfoques dirigidos a inhibir el desarrollo cutáneo de DA en lactantes de riesgo alto, la prevención secundaria alberga tácticas con la intención de detener la marcha atópica resultante una vez que es evidente la afectación cutánea de la DA.
PREVENCIÓN PRIMARIA
Apoyar y complementar la función de barrera
Se demostró que los hidratantes mejoran la función de la barrera, con el efecto benéfico adicional de reducir los productos inflamatorios. El uso de hidratantes en los recién nacidos prematuros disminuye la TEWL, la gravedad de la dermatitis y la colonización bacteriana. Un pequeño estudio inicial sugirió que la vaselina puede usarse para la prevención primaria de la DA. Estudios prospectivos recientes demostraron que los hidratantes reducen de forma significativa las tasas de desarrollo de DA. En el primer estudio piloto abierto no controlado, Simpson y colaboradores utilizaron Cetaphil crema (Galderma Laboratorios, Fort Worth, Tex) en 20 neonatos de riesgo alto de 1 a 7 días de vida, con seguimiento posterior a 1, 6, 12, y 24 meses y demostranron efectos protectores contra el desarrollo de DA. Un ensayo controlado aleatorio posterior del mismo grupo enroló a 124 neonatos de riesgo alto tratados de forma diaria, con hidratación de todo el cuerpo que comenzó en las primeras 3 semanas de vida hasta los 6 meses de edad. El resultado primario de la incidencia acumulada de DA a los 6 meses mostró una reducción de 50% del riesgo relativo en el grupo tratado. Un estudio concomitante de ensayos controlados aleatorizados de Japón reportó una reducción de 32% en el diagnóstico de la DA a la edad de 32 semanas en 118 de bebes de riesgo alto que recibieron crema hidratante diaria desde el nacimiento. La sensibilización por IgE a la clara de huevo, la hidratación de la piel y la colonización bacteriana por S aureus también se evaluaron a la semana 32. No se observaron diferencias en la sensibilización por IgE y la colonización por S aureus entre el grupo de intervención y el grupo control, mientras que el grupo de intervención tuvo una hidratación del SC significativamente más alta.
Los mecanismos subyacentes a los efectos preventivos de los hidratantes en los niños de riesgo alto no se conocen bien. Los datos preliminares muestran que la hidratación temprana conduce a la alteración del microbioma de la piel y los niveles de pH en recién nacidos de riesgo alto. Se demostró que la vaselina induce la expresión significativa de los AMP clave (por ejemplo, S100A7/A8/A9/A12, lipocalina 2, inhibidor 3 de elafina/peptidasa, CCL20 y catelicidina/LL-37) y genes innatos y mejora la expresión de marcadores de diferenciación epidérmica (FLG y loricrina). También reduce los infiltrados de células T y DC sólo entre los pacientes con DA. Estos datos podrían explicar, en parte, el efecto protector contra el desarrollo de DA observado en los estudios anteriores que implicaban a niños de riesgo alto limitado por el hecho de que se aplicó un grupo diverso de cremas hidratantes en estas cohortes. Son necesarios estudios prospectivos futuros que comparen la capacidad de diversos hidratantes para prevenir el desarrollo de DA en los lactantes de riesgo alto.
Además de la hidratación, se estudiaron otras intervenciones primarias. Los intentos de alterar el perfil microbiano con probióticos tuvieron resultados controversiales. No se recomienda la dieta con evitación de alérgenos durante el embarazo o la lactancia en madres de riesgo alto, y el papel de otros factores (por ejemplo, vacunas, evitación de alérgenos y lactancia materna) en la prevención de la DA es aún controversial.
Supresión de las respuestas inflamatorias en la piel
Los compuestos antiinflamatorios tópicos (corticoesteroides e inhibidores de la calcineurina) se prescriben en la actualidad para la DA activa o como un componente de un tratamiento proactivo para prevenir futuras exacerbaciones. A pesar de su potencial para suprimir la inflamación de la piel, actualmente no se recomiendan como prevención primaria en lactantes no afectados de riesgo alto.
Prevención secundaria de la marcha atópica
En la actualidad se dispone de muy pocos datos sobre la prevención secundaria de trastornos atópicos en niños con DA. El estudio del Tratamiento Temprano del Niño Atópico mostró efectos beneficiosos en la prevención secundaria del asma con 18 meses de tratamiento con el antihistamínico cetirizina en niños de 1 a 2 años de edad sensibilizados a alérgenos con DA durante un seguimiento de 3 años. Un gran estudio longitudinal aleatorizado de 6 años de duración, el Estudio de la Marcha Atópica, siguió 1091 niños de 3 a 18 meses de edad con DA de una duración de 3 meses o menos y antecedentes familiares de atopia. Durante los primeros 3 años del estudio, los niños se asignaron al azar a crema de pimecrolimus o placebo, y luego por otros 3 años, todos los sujetos se trataron de forma abierta con pimecrolimus. El tiempo medio de seguimiento fue de 2.8 años. Los datos basales mostraron que la sensibilización a IgE aumentó con la gravedad de la DA y que el aumento de los niveles IgE se detectaron ya a una edad muy temprana, lo que sugiere que las intervenciones para prevenir la marcha atópica deben ser temprano en la infancia. Los resultados mostraron mayores tasas de FA y rinitis alérgica en lactantes con mayor gravedad de DA al inicio del estudio. Se observó un aumento ligeramente no significativo de asma entre el grupo de pimecrolimus, probablemente secundario a una línea más grave de DA. La adherencia baja del paciente y la falta de estudios mecanísticos en la piel y sangre limitan la interpretación de este estudio.
También se sugirieron intervenciones ambientales para reducir el desarrollo de asma en niños con DA. El dupilumab, un MAb para el receptor de la IL-4, mostró eficacia en el tratamiento del asma y la DA. La mejoría de la piel en pacientes con DA (aproximadamente 70%) se emparejó con la reversión tisular de las alteraciones del sistema inmune y de la barrera, como citocinas inflamatorias y la hiperplasia epidérmica. Como se discutió de forma previa, las citocinas derivadas del epitelio TSLP, IL-33 e IL-25 promueven TH2 y participan en el inicio temprano de la DA y en la instigación de otros trastornos alérgicos. Así, el bloqueo temprano del eje TH2 con dupilumab en pacientes con DA grave establecida es prometedor para la prevención secundaria de la marcha atópica; sin embargo, se necesitan estudios longitudinales para demostrar la eficacia de este enfoque.
OBSERVACIONES FINALES
Aunque los datos acumulados sugieren que la prevención primaria de la DA en los niños de riesgo alto (antes del desarrollo de la DA) podría ser factible mediante el uso intensivo de emolientes, los datos de la sangre y la piel de los niños con DA moderada a grave ya muestran una activación inmunológica sistémica y local extensas, lo que probablemente ordene intervención inmunológica sistémica (por ejemplo, dupilumab) para tratar de manera eficaz la enfermedad y prevenir la marcha atópica. Una vez que se alcanzó la remisión en pacientes con enfermedad establecida, los enfoques terapéuticos proactivos mostraron eficacia para prevenir exacerbaciones. Los estudios longitudinales futuros deben evaluar el efecto del dupilumab y de otros inmunomoduladores en el cambio del curso de la marcha atópica en niños con DA grave.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dra. Ivette Anyluz Pérez Gómez Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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