Introducción
Diversas guías prácticas recientes produjeron
esquemas de consenso de diagnóstico diferencial para urticaria y angioedema,
con aporte de investigadores europeos y estadounidenses. Se remite al lector a estos
resúmenes integrales para una perspectiva tradicional sobre el diagnóstico
diferencial y la terapia de la urticaria y el angioedema. Aunque los esquemas
históricos de clasificación son útiles, muchos pacientes con urticaria crónica
no encajan de forma perfecta en las categorías actuales. Agentes nuevos como el
omalizumab (Xolair) que se aprobaron para el tratamiento de la urticaria
crónica, también desafían a menudo los esquemas de clasificación actuales
debido a que algunas formas de urticaria crónica que se cree que son distintas
en el mecanismo tienen respuestas similares a la terapia con el omalizumab.
Para el propósito de este artículo, se definió
como “urticaria crónica” a toda urticaria y angioedema que persistió por más de
6 a 8 semanas, sin importar el fenotipo. Sin embargo, muchas formas de
angioedema y urticaria que parecen ser fenotípicamente similares difieren en
sus mecanismos y respuesta al tratamiento. Las formas de urticaria familiar o hereditaria,
aunque raras, también se caracterizaron de manera reciente y extensa a un nivel
molecular, y algunos pacientes incluso sin historia familiar de urticaria
pueden en un futuro presentar algunas variantes de estos nuevos genes. Con la
disminución de los costos de la secuenciación de todo el exoma y del genoma
completo, es probable que en el futuro muchas familias tengan preguntas con
respecto a los datos genéticos disponibles en relación con mutaciones genéticas
específicas, ya sea en células germinales o tejidos somáticos que no estaban
disponibles de forma previa.
Por ejemplo, pacientes con angioedema debido a
defectos hereditarios en la proteína C1 inhibidora requieren tratamiento
diferente que pacientes con angioedema debido a medicamentos o autoanticuerpos.
De acuerdo al mecanismo subyacente episodios recurrentes de angioedema, los
cuales pueden ocurrir con o sin urticaria, algunos casos responden a
omalizumab, algunos casos al descontinuar los medicamentos como inhibidores de
la enzima de angiotensina, mientras otros casos responden a distintos
tratamientos nuevos dirigidos a la proteína C1 inhibidora. El diagnóstico de
angioedema hereditario, que se trata con mayor detalle en otra parte de este
artículo, se divide actualmente en 3 categorías (tipo 1, 2 y 3) según los
distintos mecanismos moleculares que afectan la función y los niveles de la
proteína C1 inhibidora, pero otras proteínas en la vía del complemento también
pueden estar involucradas, lo que altera los requerimientos y la respuesta al
tratamiento. La forma adquirida de angioedema asociada con deficiencia de la
proteína C1 inhibidora por lo general se asocia con alguna enfermedad maligna
(tipo 1) o autoinmune (tipo 2), también se caracterizó de manera reciente por
mecanismo moleculares y la respuesta al tratamiento.
Los anticuerpos autorreactivos también se
presentan en muchos casos de urticaria crónica como son las asociaciones con
otros síndromes autoinmunes como la enfermedad tiroidea autoinmune, aunque el
mecanismo subyacente de estas asociaciones se encuentra en debate. Los métodos
mejorados de ensayos inmunes como las matrices de péptidos y la proteómica
pueden proporcionar información molecular detallada acerca del blanco de los
anticuerpos autorreactivos en algunas formas de urticaria crónica, como se
discutirá con más detalle en este artículo. Para contribuir más a lo complejo,
el entendimiento creciente del microbioma y el metagenoma (virus, bacteriófago
y retrovirus endógenos) es probable que proporcione información adicional sobre
el diagnóstico de la urticaria y el angioedema, así como del incremento en la
prevalencia de ambas enfermedades atópicas y autoinmunes.
En este artículo, el autor proporciona un breve
resumen de la clasificación convencional de urticaria y angioedema según el
fenotipo de la enfermedad, debido a que la descripción de la enfermedad basada
en el fenotipo es suficiente para los médicos en muchos casos. Sin embargo, el
autor también propone que la nueva información con respecto a los mecanismos de
la enfermedad debe incorporarse a los esquemas futuros de clasificación (Fig.
1). El autor también proporciona algunas sugerencias sobre como un nuevo
entendimiento de los mecanismos de la enfermedad de manera ideal debe incorporarse
y combinarse con la nueva información molecular y la respuesta al tratamiento
en los nuevos esquemas de clasificación de urticaria y angioedema. La intención
del autor es aumentar los esquemas existentes de clasificación por medio de la
incorporación de características específicas moleculares del sistema inmune
innato versus la inmunidad adquirida, así como la respuesta hacia los antihistamínicos
convencionales, los corticoesteroides, y terapia nueva como la ciclosporina y el
omalizumab en el marco de referencia del trabajo.
ESQUEMAS
TRADICIONALES DE CLASIFICACIÓN DE URTICARIA CRÓNICA BASADOS EN EL FENOTIPO DE
LA ENFERMEDAD Y SUS LIMITANTES EN LOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Como se muestra en la Fig. 1, la urticaria
crónica y el angioedema se pueden clasificar por el fenotipo de presentación
sin ninguna referencia al mecanismo subyacente. En la experiencia clínica
propia del autor la mayoría de los casos corresponde a 5 presentaciones
clínicas básicas: (1) alérgica o mediada por inmunoglobulina IgE, (2) física,
(3) mediada por toxinas, (4) inflamatoria y (5) crónica. Por supuesto, estas
categorías no se excluyen de forma mutua, por ejemplo, pacientes con urticaria
inflamatoria debido a malignidad pueden tener exacerbaciones por alergia, frío,
calor o algún otro estímulo físico, medicamentos o toxinas. Cada una de estas
categorías puede dividirse, por ejemplo, con urticaria física hacia el frío,
calor, presión o vibración.
A menudo, estos fenotipos muestran poca o
ninguna sobreposición; por ejemplo, pacientes con urticaria al frío rara vez o
nunca en la experiencia del autor presentan urticaria exacerbada por el calor.
Por esta razón, algunos esquemas de clasificación propusieron que los
mecanismos subyacentes, por ejemplo, urticaria física inducida por frío se
puede deber a inmunoglobulinas sensibles al frío, mientras que la urticaria
física inducida por calor (a menudo conocida como urticaria colinérgica) quizá
refleje neuromediadores colinérgicos más que inmunoglobulinas. Aunque la
literatura publicada más allá del alcance de esta revisión apoya cada uno de
estos mecanismos, en la opinión del autor los términos como “colinérgico” son
mecanísticos más que basados en el fenotipo y deben reservarse para casos en
los que se demuestren neuromediadores específicos. Para propósitos clínicos, a
menudo es suficiente establecer que los síntomas del paciente se desencadenan
por la reducción o la elevación de la temperatura corporal local o central, o
alguna otra causa física sin especular acerca del mecanismo o los mecanismos
involucrados.
Por el contrario, como se muestra en la Caja 1, es
importante identificar si la urticaria del paciente se relaciona a una IgE
específica y por lo tanto es de naturaleza alérgica, debido a que la mayoría de
las veces la presencia de una IgE específica se puede determinar por pruebas
cutáneas o inmunoensayo y este hallazgo se puede considerar como parte del
fenotipo de la enfermedad. Las pruebas para IgE específica son de gran
importancia, por ejemplo, para establecer si el paciente que tiene 6 meses con ronchas
diarias tiene urticaria crónica o en vez de eso sufre por vivir con un nuevo
compañero que tiene perros y gatos. Sin embargo, como se reporta en las guías
recientes, el monitoreo extensivo y sin enfoque hacia disparadores ambientales
y alimentos en pacientes con urticaria y angioedema no es útil o recomendado.
De manera similar, si todos los clientes de un restaurante de forma súbita
presentan urticaria y angioedema después de la ingesta de un platillo de
pescado, el fenotipo de la enfermedad obtenido por la historia clínica es
suficiente en la mayoría de los casos para implicar a las toxinas de la comida
sin ser necesario una prueba de IgE específica hacia pescado.
También como se señaló en la Fig. 1, algunos
fenotipos de urticaria y angioedema son de extrema importancia para sugerir el
tratamiento apropiado, por ejemplo, la suspensión de inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina, la evaluación para alguna neoplasia maligna
oculta, o la evaluación del paciente y otros miembros de la famialia para
angioedema hereditario o relacionado con defectos en la proteína C1 inhibidora,
como se revisa en este artículo. Como se señaló, si una IgE específica se puede
asociar con el fenotipo de urticaria angioedema, la desensibilización puede ser
útil e incluso salvar la vida en muchos casos. La urticaria y el angioedema
relacionados con la ingesta de algunos medicamentos como los antiinflamatorios
no esteroideos de manera usual se relacionan con un desequilibrio del
metabolismo entre leucotrienos y prostaglandinas, mientras que una reacción a
un antiinflamatorio no esteroideo en específico puede sugerir una patología
mediada por IgE. A menudo, aunque no siempre, la urticaria y el angioedema
mediados por IgE, física o por toxinas responderán a antihistamínicos
convencionales y corticoesteroides orales, mientras que otras formas crónicas o
inflamatorias de urticaria y angioedema a menudo no responden a la terapia
convencional.
Los esquemas de clasificación por fenotipos como
se muestran en la Fig. 1 son menos útiles, o en muchos casos sin ninguna
utilidad en la experiencia del autor, el caso de urticaria crónica. La urticaria
crónica con frecuencia parece resistirse a las clasificaciones por el hecho de
que la urticaria y el angioedema persisten por más de 6 a 8 semanas, incluso
por años. Aunque se establecieron algunas asociaciones con enfermedades
autoinmunes, a menudo es difícil correlacionar estas observaciones con el
pronóstico o la respuesta al tratamiento, lo que sugiere que existe una falta
de entendimiento del mecanismo del fenotipo subyacente. En consecuencia, muchos
médicos adoptan términos como “idiopática” y/o “espontánea” para clasificar la
urticaria crónica, términos que en opinión del autor aportan poco o nada para
el diagnóstico. En cambio, para el resto de este trabajo, el autor se enfocó en
cómo la nueva tecnología puede explicar los mecanismos subyacentes de urticaria
y angioedema crónico, y sugiere que esta información deba incorporarse en la
terminología futura y los diagnósticos diferenciales.
EL
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA URTICARIA CRÓNICA Y EL ANGIOEDEMA DEBE INCORPORAR
TÉRMINOS DERIVADOS DE LOS AVANCES EN BIOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA
Como se señaló, de manera tradicional, de
acuerdo al fenotipo de urticaria y angioedema se consideró tener mecanismos
“inmunológicos” o “no inmunológicos” de acuerdo si la inmunoglobulina desempeña
un papel en la enfermedad. De manera más reciente, esta terminología se volvió
anticuada con el descubrimiento de que el sistema inmune innato recae en la
inmunoglobulina sino más bien en “receptores de patrones” conservados. Así, el
autor propone que el diagnóstico diferencial de la urticaria y el angioedema hereditarios
o adquiridos debe contener términos específicos que indiquen si la enfermedad
está mediada principalmente por el sistema innato o adquirido. Además, el
complemento interactúa con la inmunidad adquirida y la innata, y las proteínas
del complemento deben identificarse si son responsables (Ver Caja 1). Términos
como “idiopática” o “espontánea” deben eliminarse siempre que sea posible en el
diagnóstico de urticaria crónica, y en su lugar deben especificarse los
componentes del sistema inmunológico adquirido o innato que incluyen numerosas
moléculas de reconocimiento de patrones específicos, o por inmunoglobulinas o
anticuerpos generados por el sistema inmune adquirido, en la medida en que esta
información se conozca.
Los síndromes hereditarios son en particular
útiles e importantes en el entendimiento de los mecanismos subyacentes de la
urticaria crónica, sobre todo porque hay pocos o ningún animal modelo para la
urticaria crónica. Se definieron números crecientes de mutaciones genéticas
humanas en las últimas décadas. La importancia de estas mutaciones es que
demuestran que el fenotipo de urticaria aparentemente se puede generar por
completo por una respuesta inmune innata anormal. Tal vez las mutaciones somáticas
en estos genes de respuesta inmune innata también puedan desempeñar un papel en
las formas adquiridas de urticaria y angioedema, así como una población diversa
de “síndromes de activación de mastocitos” independientes de inmunoglobulinas.
A medida que disminuye el costo de la secuenciación del genoma, es probable que
estas mutaciones genéticas inmune innatas se detectarán tanto en la línea
germinal de tejidos, así como en tejidos somáticos que contribuyen o causan
enfermedades.
De manera similar, el angioedema hereditario sin
urticaria de manera histórica se clasifica como “tipo 1” cuando es resultado de
un defecto en los niveles de la proteína C1 inhibidora, “tipo 2” cuando resulta
de un defecto en la función de la proteína con niveles normales o cercanos a la
normalidad de la proteína C1 inhibidora, y “tipo 3” cuando no se detecta
alteración en los niveles o la función de la proteína. El término “tipo 3” se
utiliza algunas veces para describir una forma específica de urticaria familiar
dependiente de estrógeno, la cual se presenta en ciertos grupos étnicos,
asociada a una anormalidad específica en la proteína del factor XII. Sin
embargo, la mayoría de los médicos que atienden un número significativo de
pacientes con angioedema crónico encuentran pacientes que no caen bien en
ninguno de estos grupos.
Para ilustrar las limitaciones del diagnóstico
de angioedema basado en el fenotipo, en la década pasada el autor estudió una
familia en la que las mujeres tenían niveles y función normales de proteína C1
inhibidora, esto por medio de los ensayos más sensibles, y no se describió o
detectó mutación en la proteína factor XII, y si tenían angioedema grave
sensible a estrógenos con disminución de los niveles de complemento C4 durante
los ataques. Las mujeres en la familia también presentaban sangrado menstrual
disfuncional grave, lo que sugiere que algunos otros componentes de la vía de
coagulación podrían estar involucrados. Dos de las mujeres afectadas también
tenían urticaria y anafilaxia mediada por IgE inducida por alimentos,
posiblemente no relacionada con el angioedema hereditario. En lugar de añadir
más subtipos fenotípicos, el autor propone que al igual que la urticaria y el angioedema
adquiridos, el angioedema hereditario podría describirse con mayor exactitud
por las mutaciones específicas en el complemento u otras proteínas cuando esto
se conoce, o por el fenotipo molecular tal como “angioedema hereditario, dependiente
de estrógenos con niveles disminuidos de C4 e IgE elevada” en la familia específica
descrita.
EL DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DE URTICARIA Y ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR INFORMACIÓN FARMACOLÓGICA
QUE INDIQUE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
El tratamiento de la urticaria crónica en la
última década se revolucionó de manera simultánea con los avances en biología
molecular y genética. Mientras que hace una década la terapia de urticaria se
limitaba en gran medida a los antihistamínicos y corticoesteroides orales,
ahora la mayoría de los médicos utilizan anticuerpos monoclonales tales como
omalizumab y agentes modificadores de la respuesta inmune como la ciclosporina.
Aunque una revisión completa de los usos dentro y fuera de una etiqueta o
indicación para la terapia de urticaria y angioedema está fuera del alcance de
esta revisión, el omalizumab puede ilustrar la complejidad de la respuesta a
estas nuevas terapias.
El omalizumab se desarrolló y aprobó por la FDA
primero para asma, y más tarde se demostró su eficacia en urticaria crónica. El
omalizumab interfiere con la unión de IgE libre a receptores de alta y baja
afinidad de la IgE en mastocitos, basófilos y otras células hematopoyéticas;
sin embargo, los efectos del xolair en la urticaria crónica pueden estar o no
relacionados con sus efectos sobre los receptores de la IgE. Se observó que la
mayoría, pero no todos los pacientes con urticaria crónica fenotípicamente
similar respondieron al omalizumab. En algunos pacientes, la respuesta fue
completa, en otros parcial, y en algunos nula. Además, se observó que no existe
una relación entre los niveles séricos de IgE y otros autoanticuerpos tales
como anticuerpos antitiroideos y la respuesta al tratamiento. Esto llevó a la
hipótesis de que efectos más complicados o indirectos tales como la disminución
de otros receptores de citocinas o virus endógenos puede contribuir a la
respuesta al omalizumab. Además, otras formas de urticaria crónica como las
urticarias físicas desencadenadas por frío muestran en muchos casos responder de
forma rápida al omalizumab a pesar de que no existe un vínculo mecanicista
directo aparente entre estas urticarias físicas y la IgE. El llamado síndrome
de activación de mastocito, aunque relativamente independiente de la IgE y las
inmunoglobulinas, también responde al omalizumab. Para ayudar a aclarar estos
misterios, sería útil alguna inclusión de la respuesta a la terapia; por
ejemplo, puede ser que la urticaria crónica idiopática o espontánea que
responde al xolair utilice diferentes vías moleculares que el mismo fenotipo o
condición aparente que no responde al xolair. De manera alternativa, el mismo
mecanismo, como la alteración de citocinas inflamatorias en la piel puede estar
implicado tanto en las formas respondedoras como en las que no responden, pero
con una ventana de eficacia relacionada con la dosis. De forma alternativa, los
autoanticuerpos podrían estar presentes en algunos pacientes que neutralizan el
omalizumab. Del mismo modo, la caracterización de la respuesta al tratamiento
debe incluirse en el diagnóstico diferencial y en la descripción del síndrome
de “activación de mastocitos”.
Hace una década el angioedema adquirido y
hereditario no tenía un tratamiento aprobado por la FDA, y una terapia en específico,
los andrógenos; sin embargo, hubo un notable incremento en el diagnóstico molecular
y el tratamiento de estas condiciones que se revisará de manera más extensa en
otra parte. De manera notable, en el caso del angioedema hereditario, la
respuesta entre pacientes es variable donde algunos tienen cese completo de los
ataques con la adición de la administración profiláctica del reemplazo de la
proteína C1 inhibidora, mientras que otros requieren un segundo medicamento de
rescate para el tratamiento. De manera obvia, como en el caso de la urticaria
crónica, en el angioedema hereditario también sería útil tener un esquema
diagnóstico que incluya la respuesta previa al tratamiento para facilitar la
atención entre múltiples proveedores y para desarrollar una terapia
profiláctica más eficaz.
En la forma adquirida de angioedema, hay una
síntesis de normal a incrementada de proteína C1 inhibidora y un consumo
excesivo de proteína C1 inhibidora o una formación de anticuerpos circulantes
antiproteína C1 inhibidora que rompen o transforman de otra manera a la
proteína C1 inhibidora en una forma no funcional. En teoría, el angioedema
adquirido no debe responder bien al reemplazo adicional de proteínas C1
inhibidoras debido a que las proteínas circulantes anormales o las inmunoglobulinas
deben inactivar de forma rápida la proteína de reemplazo; sin embargo, esto no
se estudió de manera sistemática. La forma adquirida de la proteína C1 a se
divide en tipos 1 y 2, una distinción que puede influir en el tratamiento.
El angioedema adquirido tipo 1 se asocia con
trastornos linfoproliferativos y por lo tanto requiere quimioterapia para la
enfermedad maligna o premaligna subyacente, y responde a la terapia dirigida a
la enfermedad subyacente, mientras que el tipo 2 se asocia con síndromes
autoinmunes. En pacientes con angioedema adquirido relacionado con enfermedad
autoinmune, se intentó una amplia variedad de terapias como la terapia con
andrógenos también útil en angioedema hereditario, la disminución fallida de
anticuerpos autorreactivos mediante plasmaféresis, el reemplazo de C1 INH,
eternacept que bloquea el factor inflamatorio de necrosis tumoral, así como
agentes que interfieren con la generación de bradicinina. Cabe destacar que los
pacientes con ambos tipos de angioedema adquirido parecen responder a la
disminución de los linfocitos B con anticuerpos quiméricos como el rituximab.
El rituximab, que disminuye los linfocitos B de memoria, se utiliza con éxito
(y en algunas ocasiones sin éxito) tanto en la urticaria crónica como en otras
enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, la púrpura
trombocitopénica idiopática, la urticaria idiopática, la anemia hemolítica
autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y la hemofilia
adquirida.
EL DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DE LA URTICARIA Y EL ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR INFORMACIÓN DE LA
NUEVA TECNOLOGÍA PROTEÓMICA
En muchos casos, la urticaria crónica es una
enfermedad principalmente del sistema inmune adquirido asociada con la
generación de inmunoglobulinas anormales o patológicas, condiciones de forma previa
denominadas “idiopáticas” o “espontáneas”. Estos anticuerpos autorreactivos se propusieron
para desencadenar mastocitos y basófilos al fijar y unir de forma cruzada la IgE
de superficie para conducir a la liberación de los mediadores responsables de la
urticaria y el angioedema. Un avance es la disponibilidad ensayos clínicos para
la activación de basófilos mediante basófilos de donantes expuestos al suero de
pacientes con urticaria crónica. Las pruebas de activación de basófilos o las
pruebas cutáneas autólogas que sugieren la presencia de activación de los mastocitos
mediada por suero pueden resultar útiles en particular si son positivas, por
ejemplo, para diferenciar entre angioedema mediado por vías del complemento versus
anticuerpos autorreactivos como una guía para el tratamiento.
Sin embargo, los ensayos de activación de
basófilos proporcionan sólo una respuesta cualitativa más que cuantitativa y a
menudo son negativos en la experiencia del autor a pesar de otras pruebas que
sugieren un componente del componente autorreactivo de la inmunoglobulina, como
una enfermedad autoinmune comórbida. De manera similar, aunque en algunos casos
de angioedema adquirido se puede detectar un mecanismo específico de
disminución del complemento, como un linfoma premaligno o un anticuerpo
autorreactivo complementario, a menudo estos métodos carecen de sensibilidad,
especificidad y no están disponibles de forma clínica, excepto en algunos
laboratorios especializados. Como se muestra en la Fig. 2, es probable que el
próximo avance clínico incluya métodos proteómicos en el desarrollo para
enfermedades autoinmunes que también podrían alterar de manera radical la
clasificación de urticaria y angioedema.
Por ejemplo, el autor utiliza la tecnología
proteómica para la identificación de nuevos autoantígenos del esperma en la
urticaria crónica después de la vasectomía (observaciones no publicadas).
Después de más de un año de urticaria diaria después de una vasectomía, el
suero de un paciente se utilizó para investigar una proteína específica del
esperma, generada por electroforesis en gel. Con el análisis proteómico de las
proteínas de los espermatozoides, se identificaron 2 proteínas que podrían
servir como antígenos espermáticos desencadenantes en este síndrome putativo:
(1) proteína específica de testículo 1 (NCBI accesión NP_003287) y (2) similar
a la subunidad alfa, o la subunidad iota macropapaína del complejo de
endopeptidasa del proteosoma (NCBINº de acceso CAA43964 y nº AAH5552). La
evidencia de autoanticuerpos IgE a ambas proteínas estaba presente además de
IgG autorreactiva. También estuvieron presentes los anticuerpos antitiroideos
microsomal y peroxidasa y una prueba positiva de activación de basófilos. Una
discusión completa de este paciente será contada en otra parte; sin embargo, el
poder de la proteómica se estableció de manera reciente de forma independiente
en estudios publicados revisados por pares. Por ejemplo, en la urticaria
crónica asociada con autoinmunidad tiroidea, se pueden demostrar IgE e IgG específicas
a órgano. Sin importar los mecanismos responsables de la generación de estos
anticuerpos anormales asociados a la enfermedad, será de gran interés ver hasta
qué punto IgE e IgG autoinmunes específicas correlacionan con el pronóstico de
la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
EL DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL DE LA URTICARIA CRÓNICA Y EL ANGIOEDEMA DEBERÍA INCLUIR MECANISMOS
IDENTIFICADOS EN OTRAS ENFERMEDADES Y SÍNDROMES AUTOINMUNES E INFLAMATORIOS
SISTÉMICOS
Las proteínas virales, como las proteínas de los
espermatozoides, contienen con frecuencia actividades enzimáticas tales como
proteasas y nucleasas. También como el esperma, las proteínas virales son
extrañas al sistema inmune desarrollado en la infancia por medio del sistema
inmune adquirido. Así, al igual que las proteínas espermáticas que entran en
contacto con el sistema inmune después de la vasectomía, las proteínas virales
de la infección viral aguda o la reactivación pueden desencadenar algunas formas
de urticaria crónica. Aunque algunos pacientes con urticaria crónica responden
a la terapia antiviral como el aciclovir, la mayoría no, lo que sugiere que una
vez que los autoanticuerpos y los procesos inflamatorios autorreactivos están
presentes, pueden desencadenar una patología independiente de la infección
activa.
Las extensas observaciones sugieren que el lupus
eritematoso sistémico y otros síndromes sistémicos como la esclerodermia que causan
enfermedad epitelial se asocian con respuesta anormal a la infección crónica
con algunos virus herpes, de manera específica el virus del herpes humano (HHV)-4
y HHV-6. En otros síndromes autoinmunes que afectan al neuroepitelio como la
esclerosis múltiple, la serología a los antígenos del HHV-4 se detecta años o
décadas antes de la presentación de la enfermedad clínica y puede
correlacionarse con las exacerbaciones de la enfermedad. Posiblemente, un
mecanismo común o mecanismo subyacente puede ser la base de la patogénesis
autoinmune, ya que los herpesvirus beta y gamma son capaces de desencadenar
inflamación sistémica y localizada por medio de una variedad de mecanismos que
incluyen citocinas codificadas por virus (virocinas) y microARN codificado por
virus.
Como se muestra en la Fig. 3, una posibilidad
interesante es que los virus HHV-6 y HHV-4 se asocia en particular con
síndromes autoinmunes debido a que se replican en linfocitos y activan
superantígenos endógenos expresados en linfocitos codificados por retrovirus
extintos o retrovirus endógenos humanos. La replicación del virus del herpes y
la expresión génica no son independientes del huésped, sino que, son
influenciadas por la expresión de citocina de células T cooperadoras tipo 2 del
huésped y otra expresión de citocinas inflamatorias, y la expresión génica
viral interactúa a su vez con la expresión de citocina de células T
colaboradoras tipo 2 del huésped en tejidos epiteliales. Dado que la
prevalencia de enfermedad atópica mediada por células T cooperadoras tipo 2 y
también de enfermedades autoinmunes se incrementa en la sociedad actual, es
probable que la tendencia incrementada de las células T cooperadoras tipo 2 en
la piel también prediga una prevalencia incrementada de urticaria crónica.
De acuerdo al análisis de una respuesta a la
terapia antiviral en algunos pacientes con urticaria crónica, el autor presentó
de manera reciente un modelo de trabajo de la patogénesis de la urticaria en
algunos casos como un síndrome denominado urticaria viral crónica relacionada con
la reactivación parcial o completa de un virus herpes beta o gamma o virus en
tejidos endocrinos y cutáneo (Fig. 4). Una observación importante en la
urticaria crónica es una asociación con la enfermedad tiroidea autoinmune que
también puede tener HHV-6 como un cofactor. La reactivación de HHV-4 y HHV-6
también está implicada en los síndromes de alergia cutánea grave a fármacos
denominados reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos y/o
hipersensibilidad retardada con síntomas sistémicos impulsados por un aumento
de la expresión génica de un patógeno viral crónico. Una etiología común subyacente
para la inflamación subyacente en la enfermedad tiroidea, la reacción a fármacos
con eosinofilia y síntomas sistémicos y la urticaria crónica podría abrir una
nueva ventana en terapias definitivas o curativas en todas estas condiciones
autoinmunes.
Observaciones clínicas de larga data sugieren
que los pacientes que reportan múltiples alergias a fármacos y antibióticos a
menudo tienen urticaria crónica subyacente, lo que apoya un mecanismo común que
podría ser un objetivo para la nueva terapia. Una pregunta clínica relacionada
y no resuelta se refiere a si todas las formas de urticaria crónica y
angioedema, incluyendo síndromes de urticaria física, comparten alguna vía
inflamatoria común ya que la urticaria física, aunque fenotípicamente diversa,
también responde a menudo al omalizumab. Si en algunas formas de urticaria
crónica, el defecto subyacente se relaciona con la expresión génica anormal de
virus de herpes reactivados y retrovirus endógenos humanos en tejidos cutáneos,
entonces la monitorización del herpes y la serología de los retrovirus
endógenos humanos o los marcadores relacionados para la infección viral podría
ser útil para predecir la respuesta tanto a la terapia convencional como
antiviral. De forma similar, la proteómica y el ARN mensajero u otros métodos
de perfiles genéticos podrían ser útiles para diferenciar entre pacientes con
expresión génica viral cutánea activa y replicación, y aquellos con inflamación
no relacionada con la replicación viral activa para predecir la respuesta a la
terapia.
RESUMEN
Las nuevas técnicas y terapias moleculares y
farmacológicas confunden muchas de las categorías tradicionales de diagnóstico
diferencial y terapia en especial para la urticaria crónica y angioedema. Más
que la tarea imposible de intentar revisar todos estos desarrollos,
diagnósticos diferenciales y tratamientos, en vez de eso el autor utilizó
ejemplos selectivos de su propia revisión de la literatura y la experiencia
clínica para ilustrar las limitaciones del diagnóstico basado en fenotipo y la complejidad
correspondiente del diagnóstico de urticaria y angioedema por mecanismo
molecular y respuesta al tratamiento. Aparentemente, los nuevos métodos
genómicos tales como el exoma completo y la secuenciación completa del genoma
de la línea germinal y somática de tejidos, la proteómica y nuevas terapias
dirigidas permitirán una caracterización muy detallada de la urticaria y el
angioedema crónico, y esta información debe incorporarse en los nuevos esquemas
de clasificación.
El autor se centró también en el papel de la
inflamación en el desencadenamiento de la urticaria crónica, y el autor sugiere
que puede haber una superposición significativa entre la urticaria crónica y
otras condiciones autoinmunes detectadas por la tecnología proteómica en el
futuro. La urticaria crónica también puede proporcionar conocimientos sobre la
urticaria aguda, ya sea mediada por IgE o postviral, la urticaria física y los
síndromes de activación de mastocitos, así como la alergia grave a fármacos
como la reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos y/o
hipersensibilidad retardada con síntomas sistémicos, que también pueden
compartir la respuesta inmune innata y adquirida debido a la reactivación viral
crónica. Es importante destacar que muchos, incluso la mayoría de los casos
fenotípicamente distintos de urticaria familiar y angioedema pueden ahora
caracterizarse como los resultados de mutaciones genéticas específicas, a
menudo en los componentes del estado innato y del complemento del sistema
inmunológico más que resultar de defectos en el sistema inmune adquirido (ver
Caja 1). Debido a estos avances en la biología molecular y la farmacología, el
autor sugiere que los términos mal definidos como “idiopática” y “espontánea”
no proporcionan ninguna información adicional y deben eliminarse de la
terminología futura.
La clasificación de la respuesta a la terapia
también es útil en el diagnóstico diferencial de la urticaria, aunque a menudo impredecible
de manera sorprendente (Caja 2). Con respecto al papel del sistema inmune
adquirido, los anticuerpos autorreactivos están ciertamente presentes en la urticaria
crónica adquirida y los fenotipos de angioedema, pero un papel causal para
estos anticuerpos es difícil de establecer y puede beneficiarse en el futuro de
combinaciones más avanzadas de tecnologías proteómicas e inmunológicas. Como se
muestra en la Fig. 2, los métodos proteómicos también se pueden combinar con
métodos inmunológicos en monitores muy potentes para detectar cientos o miles
de antígenos y anticuerpos.
A medida que aumenten los datos relacionados a
la especificidad de los autoanticuerpos, será interesante hasta qué punto estas
observaciones pueden integrarse en algoritmos de diagnóstico (ver Caja 1) y
correlacionarse con la respuesta a la terapia (ver Caja 2). Es probable que las
correlaciones con otras enfermedades cutáneas autoinmunes e inflamatorias
surjan de estos datos. También surgirán síndromes a partir de estos datos. En
resumen, muchas formas fenotípicas diferentes de urticaria crónica, en particular
formas no hereditarias, pueden ser el resultado de interacciones complejas y
caóticas entre el genoma, la terapia farmacológica y el microbioma y el
metagenoma (ver Fig. 3 y 4). Los clínicos que buscan un diagnóstico diferencial
preciso de la urticaria crónica y el angioedema deben continuar el uso de
esquemas de clasificación fenotípica como se describe en la Fig. 1 de este
trabajo, pero también tener en cuenta lo que Jonathan Swift (1667-1745) escribió
en su poema para los niños “Syphonaptera” hace más de 300 años, poco después de
que los primeros microscopios revelaran una complejidad inesperada de
organismos microscópicos:
Las pulgas grandes tienen pulgas pequeñas,
Sobre sus espaldas para morderlos,
Y las pequeñas pulgas tienen pulgas menores,
Y así, ad
infinitum
February 2017 Volume 37, Issue 1, Pages 201–215. David H. Dreyfus, MD, PhDDifferential Diagnosis of Chronic Urticaria and Angioedema Based on Molecular Biology, Pharmacology, and Proteomics
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica
CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio
González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dr. José Antonio Buenfil López Profesor
Dr. Octavio Mancilla Ávila Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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