La atopia, que se define como la susceptibilidad genética para producir IgE en respuesta a la exposición al alérgeno, subyace a enfermedades alérgicas, como el asma, el eccema, la rinitis y la alergia alimentaria. La mayoría de la población estadounidense es afectada por la atopia. Tanto la genética como el medio ambiente explican el riesgo de que las enfermedades alérgicas se transmitan de una generación a la siguiente. Sin embargo, separar los efectos genéticos de los efectos ambientales es un desafío importante para las enfermedades crónicas más comunes. Existen pruebas considerables que apoyan el origen temprano de las enfermedades alérgicas, incluso en el período gestacional, un concepto conocido como programación fetal o del desarrollo. Por lo tanto, las cohortes que comienzan durante el embarazo pueden evaluar los orígenes tempranos del desarrollo de la salud sin confusión por el medio ambiente o el tratamiento durante la vida. Más intrigantes son las observaciones de que no sólo las exposiciones maternas, como el tabaquismo, sino también las exposiciones medioambientales de la línea materna y paterna se asocian con el desarrollo de sibilancias y asma. Estos efectos multigeneracionales pueden explicarse por mecanismos epigenéticos, que se cree que median la programación del desarrollo entre las generaciones. Sin un conocimiento adecuado de la transferencia epigenética entre las generaciones, no se pueden descifrar los efectos de las exposiciones relacionadas con el embarazo de los efectos parentales existentes. Las cohortes multigeneracionales son fundamentales para investigar estos mecanismos.
COHORTES MULTIGENERACIONALES
Además de los efectos genéticos de los padres, las exposiciones ambientales de los padres y abuelos son cada vez más reconocidas como determinantes de la salud individual, incluso más tarde en la vida. Las exposiciones maternas, en especial durante el período prenatal, pueden tener un efecto directo por medio de la transferencia placentaria de nutrientes, metabolitos y contaminantes ambientales. Sin embargo, una serie de estudios mostraron cómo las características de padres y abuelos, y las exposiciones ambientales afectan el crecimiento y desarrollo de hijos y nietos. Por lo tanto, la programación del desarrollo se puede transmitir entre las generaciones en las que el niño en estudio no se expuso al ambiente que provocó el cambio. Por lo tanto, el riesgo para la salud del sujeto tiene que investigarse con el conocimiento de las influencias entre las generaciones. Los efectos de las características de los abuelos en los nietos o de las exposiciones ambientales pueden ser de carácter intergeneracional o transgeneracional (Tabla I). En los efectos intergeneracionales, la exposición materna (F0) tiene efectos directos sobre el feto en desarrollo y de manera potencial sobre la línea germinal del feto, lo que lleva a un fenotipo alterado del niño (F1) y nieto (F2). La evidencia de la herencia transgeneracional es más rara, pero se observa tanto en modelos animales como en seres humanos.
Los estudios transgeneracionales pueden revelar descubrimientos intrigantes. Por ejemplo, la paradoja de la salud hispana (los inmigrantes hispanos tienden a tener mejores resultados de salud que sus contrapartes nacidas en Estados Unidos y de raza blanca) con respecto al asma y la alergia, que se estudió con un diseño transversal en el que se involucraron 4 generaciones. Esto demostró que las tasas de asma y alergia eran bajas en la generación de inmigrantes, pero aumentaron con cada generación siguiente nacida en los Estados Unidos, con la ventaja de inmigrantes saludables para alergias y asma durante 2 a 3 generaciones. El estudio de La Salud Respiratoria en el Norte de Europa, España y Australia (RHINESSA) recluta a los niños y padres participantes en estudios transversales grandes (Salud Respiratoria en el Norte de Europa [RHINE] y la Encuesta Europea de Salud Respiratoria Comunitaria [ECRHS]) en 7 países. Estos estudios investigan la salud pulmonar, alergias y enfermedades asociadas en los últimos 20 años. Sin embargo, en estudios epidemiológicos es preferible un diseño de cohorte prospectivo debido a que evita los sesgos de recuerdo y selección. Uno de los estudios longitudinales multigeneracionales más grandes se compone de los estudios franceses E3N y E4N. El estudio E3N incluyó a 100,000 mujeres entre los 40 y 65 años de edad desde 1990, y se centró en una serie de enfermedades, como el cáncer, la diabetes, la obesidad y el asma. Sus hijos y nietos se reclutaron de manera reciente en un estudio de cohorte multigeneracional (E4N) para investigar las exposiciones a factores ambientales asociados con el riesgo de enfermedad desde un enfoque intergeneracional y transgeneracional.
Los estudios de cohorte al nacimiento son los ideales para investigar el efecto de la predisposición genética, la epigenética y las exposiciones durante la vida temprana sobre la aparición y la progresión del asma y las alergias. La ventaja es que los datos y las muestras están disponibles antes del desarrollo de la enfermedad, lo que podría ayudar a determinar la causalidad e identificar biomarcadores predictivos. El estudio de cohorte transgeneracional Lifeways reclutó aproximadamente a 1,000 niños y sus padres, proporcionó información sobre el estado de salud, la ingesta dietética y la enfermedad crónica adulta en los abuelos de ambos linajes. Los resultados de salud infantil incluyen sibilancias y asma, así como la obesidad.
El estudio ACROSSOLAR recluta a niños nacidos de aproximadamente 2,000 participantes del Estudio Internacional de Asma y Alergias en la Infancia (ISAAC) en Alemania. Se recopila información sobre las condiciones del embarazo, asma y estado de salud alérgica del niño hasta la edad de escuela primaria. Por lo tanto, la información está disponible para 3 generaciones (participantes del ISAAC, sus padres e hijos). Además, se recoge ADN para el análisis epigenético.
Asimismo, la cohorte de nacimiento del Estudio Longitudinal Avon para Padres y Niños, (ALSPAC), comenzó de forma reciente a enrolar tanto a los abuelos como a los hijos de la cohorte original de nacimiento. La Tabla II proporciona un resumen de los estudios de cohortes multigeneracionales enfocados en asma y alergia.
Cohorte de la tercera generación de Isle of Wight
La cohorte de la Isla de Wight incluye 3 generaciones: la primera generación (F0, abuelos, n = 1,536); La segunda generación (F1, n = 1,456), la cohorte original de nacimiento; y la tercera generación (F2, n = 403), los hijos de los participantes de la cohorte original de nacimiento (Fig. 1). La isla de Wight es una isla cerca de la costa sur de Inglaterra con una población de 138,000 habitantes. La cohorte de la Isla de Wight es en su mayoría con descendencia blanca (98%). La primera generación (abuelos) se enroló al momento del nacimiento de sus hijos y se recolectaron los datos y muestras para evaluar el asma y el estado alérgico. La segunda generación (la cohorte de la Isla de Wight) se reclutó al nacer y se evaluó de forma extensa y repetida para asma y alergias hasta la edad de 27 años. Desde 2010, se inscriben niños de la tercera generación (nacidos de 1 o más padres de la segunda generación, ya sea madre o padre).
El objetivo general del estudio es obtener una mejor comprensión de la historia natural del asma, el eccema, las enfermedades alérgicas y la obesidad durante el curso de la vida en 3 generaciones. Por lo tanto, la enfermedad alérgica y la exposición se caracterizaron de forma amplia en diferentes edades desde la infancia hasta los 27 años de edad. Además, el objetivo del estudio es identificar los factores de riesgo ambientales, genéticos y epigenéticos y su transición (conductual, genética, epigenética y la microbiota de la piel y el intestino) sobre las generaciones. Una interrogante importante aborda el papel de la exposición in útero frente a la herencia genética. Por lo tanto, se recogieron múltiples muestras durante el embarazo y en los años siguientes de las generaciones F0, F1 y F2. Es importante destacar que existe una pérdida de seguimiento muy baja, con la participación de 93% de la cohorte original a los 10 años y de 90% a los 18 años. Este estudio poblacional único integra 2 cohortes consecutivas de nacimiento que proporcionan datos para construir evoluciones intergeneracionales de sibilancias, asma, eccema, rinitis, sensibilización alérgica y función pulmonar con la oportunidad de estudiar el papel de las condiciones in útero, la genética y epigenética en la transferencia de riesgos entre las generaciones. Por ejemplo, el estudio multigeneracional de la Isla de Wight mostró de forma reciente que al utilizar como control “no fumador por la madre o la abuela”, las probabilidades de sibilancias en la infancia temprana son más altas (2.6; IC de 95%: 0.9 a 7.1) cuando la madre y la abuela fumaron durante el embarazo comparado con tabaquismo sólo por la madre (0.9; IC de 95%: 0.4 a 2.3) o la abuela (0.9; IC de 95%: 0.3 a 2.4). Se investiga si estos efectos entre las generaciones se transmiten por medio de mecanismos epigenéticos.
En un modelo múrido se demostró la transmisión transgeneracional fenotípica de asma a la generación F3 (cuarta generación) después de la exposición de F0 a la nicotina perinatal y se asumió que se debe a la transferencia transgeneracional de información epigenética por medio de la línea germinal. Sin embargo, los estudios de cohorte multigeneracionales son esenciales para confirmar estos efectos en los seres humanos. El estudio de la Isla de Wight, que llevó a cabo una evaluación de todo el genoma, indicó que, en esta población no seleccionada, la metilación del ADN (DNA-M) se transmitió de los padres a los descendientes sólo en una pequeña proporción (aproximadamente 1%) de todos los sitios citosina-guanina (CpG). Entre este 1 % correspondiente a los sitios CpG, la mayoría (aproximadamente 98%) de la transmisión del ADN-M está dominada por la madre o transmitida tanto por la madre y el padre.
Retos en el reclutamiento de cohortes multigeneracionales
Un problema importante en los estudios de cohorte a largo plazo es la deserción de la cohorte en el transcurso del tiempo. La pérdida de seguimiento es casi inevitable en estudios que buscan reclutar varias generaciones de forma secuencial. Esto puede generar sesgos ya que las generaciones siguientes se autoseleccionan y por lo general están sobrerrepresentadas por aquellos con grados mayores de educación y estatus socioeconómico superior. El otro aspecto importante es la generalización de los hallazgos (o la falta de los mismos). Por lo general, las cohortes se basan en una ubicación geográfica con un perfil étnico, económico y de exposición que puede no compartirse en otras situaciones geoeconómicas. La colaboración entre cohortes con la formación de nuevos convenios o el uso de las alianzas existentes de la cohorte de nacimiento proporcionan una oportunidad para abordar estos desafíos. En la tabla III se resumen un número de posibles factores de confusión que deben ajustarse y algunas limitaciones de los estudios multigeneracionales cuando se investigan factores epigenéticos y los efectos ambientales entre las generaciones.
¿QUÉ MEDIA LOS EFECTOS TRANSGENERACIONALES? (GENÉTICOS, AMBIENTE COMPARTIDO Y EPIGENÉTICOS)
Existen al menos 3 mecanismos posibles para la transmisión transgeneracional de riesgos para enfermedades. El primero es el entorno familiar compartido. Las exposiciones ambientales, como el tabaquismo, los patrones dietéticos, las exposiciones ocupacionales, la microbiota y las exposiciones geográficas, como la contaminación del aire y los ambientes agrícolas, tienen más probabilidades de ser compartidas entre los miembros de la familia entre las generaciones y deben considerarse en cualquier estudio. Es necesario investigar a múltiples miembros de la familia o familias completas para diferenciar la homogeneidad y heterogeneidad intrafamiliar de la homogeneidad y heterogeneidad intergeneracional. De forma típica, un estudio de cohorte de nacimiento incluye sólo 1 hijo (generación F1). En este caso, el propio orden de nacimiento o una interacción con el entorno familiar proporcionan cierta información sobre la heterogeneidad intrafamiliar. Sin embargo, es necesario reclutar y estudiar a los miembros de la familia en generaciones siguientes con el análisis prospectivo de exposiciones para capturar este proceso.
En segundo lugar, la herencia genética entre las generaciones puede explicar el parecido familiar en los fenotipos. Sin embargo, esto no puede explicar el mayor riesgo de enfermedad como resultado de exposiciones ambientales de generaciones anteriores en ausencia de exposición continua. La tercera posibilidad es la de los efectos epigenéticos. Aquí hay que distinguir entre la herencia intergeneracional y la transgeneracional. Como se señaló de forma previa, en la herencia intergeneracional el entorno de los padres puede afectar de forma directa a las células germinales de la descendencia. Un verdadero efecto transgeneracional sólo puede definirse si se transmite a las generaciones F2 (en la línea paterna) o F3 (en la línea materna) y posibles generaciones futuras en ausencia de una mayor exposición ambiental y con la exclusión de la posibilidad de mutaciones en la línea germinal.
En modelos experimentales se identificaron una serie de mecanismos epigenéticos que demostraron mediar la herencia epigenética. Por ejemplo, en la levadura se demostró que tanto las proteínas tipo prión como la expresión transitoria de proteínas no priónicas transmiten herencia de rasgos independientes del ADN. En organismos multicelulares, como el nematodo Caenorhabditis elegans, la vía de interferencia del ARN da lugar a cambios hereditarios basados en secuencias que no son del ADN y las exposiciones ambientales pueden dar lugar a cambios fenotípicos hereditarios. En modelos de mamíferos, como los múridos, se observaron varios tipos de herencia no genética intergeneracional o transgeneracional. Los ejemplos más conocidos de esto son los cambios hereditarios no genéticos en la expresión de loci específicos, como en el locus Agouti viable amarillo (Avy) que afecta el color del pelo y el resultado metabólico causado por el silenciamiento por metilación de una mutación por inserción que da lugar a una expresión de Agouti ectópico, que puede modificarse por la dieta materna.
En otro ejemplo, Manikkam y colaboradores demostraron la herencia transgeneracional de la enfermedad con inicio en el adulto a partir de la exposición de ratones gestantes a un insulto endocrino, el plaguicida metoxicloro. El mecanismo de esta forma de herencia no genética implicó la transmisión transgeneracional de la susceptibilidad a la enfermedad de inicio en el adulto por medio de cambios epigenéticos en la línea germinal debido a que se observaron alteraciones epigenéticas en el ADN espermático de la generación F3 (bisnietos) después de la exposición a metoxicloro de los ancestros gestantes femeninos de la generación F0. Esta aparente transmisión de epimutaciones se ve inducida ahora por una serie de tóxicos ambientales diferentes. Sin embargo, un factor desconocido es la transferencia de contaminantes orgánicos persistentes a través de la placenta de las abuelas (F0) a las madres (F1), como se informó en múltiples estudios. En sujetos humanos se demostró que entre 23% y 43% de la concentración de contaminantes orgánicos persistentes en las madres se explicó por las concentraciones de abuela. Esto conduce a una exposición de F1 y por lo tanto una exposición directa de los ovocitos F3 cuando las madres F1 están embarazadas de F2. Por lo tanto, la transferencia de toxinas persistentes a través de la placenta significa que, para las exposiciones como metoxicloro, la herencia intergeneracional no puede excluirse debido a que los efectos en la generación de F3 podrían resultar de los efectos directos de la exposición.
Como lo discutido por Miska y Furgeson-Smith, la herencia transgeneracional de las epimutaciones observadas por Manikkam y colaboradores, requiere de un sustrato que transmita la información de una generación a otra y un mecanismo para que la información transmitida sea “leída” o interpretada en la descendencia para alterar el fenotipo. Existe evidencia de un número de sustratos potenciales, como el borrado incompleto del ADN en la línea germinal durante la gametogénesis, las modificaciones de histonas o especies del ARN no codificantes en gametos. Falta evidencia de que tales mecanismos operan en sujetos humanos. Sin embargo, las observaciones de la expresión de micro ARN en espermatozoides de humanos fumadores en comparación con no fumadores, sugiere que podrían funcionar mecanismos similares.
EFECTOS TRANGENERACIONALES
En la generación F1 de la cohorte de la Isla de Wight, se demostró que la metilación de sitios específicos CpG se asocia de manera fuerte con el eccema, el asma, el tabaquismo y la obesidad en adultos F1. Además, las condiciones maternas durante el embarazo, como el tabaquismo, se asociaron con el ADN-M de la sangre del cordón umbilical, como AHRR CpG cg05575921, que se convirtió en un marcador bien establecido para el antecedente de tabaquismo.
Para la herencia epigenética multigeneracional, se supone que el ADN-M transmitido escapa a la reprogramación epigenética después de la fecundación, similar a un gen impreso. Sin embargo, esto no se estableció de forma clara porque se reportó que la mayor parte del ADN-M se borra con sólo unos pocos elementos que escapan a la eliminación de los datos, y como se describió de forma previa, pueden existir otros mecanismos para transmitir la información entre las generaciones. Por razones conceptuales, debido a que las líneas maternas F1 y F2 ya fueron expuestas en F0, la prueba de la herencia intergeneracional materna se centra en la exposición de la generación F0 y en los cambios epigenéticos en la generación F3. Sin embargo, debido a que no hay sugerencia de que ocurra un salto epigenético de F0 a F3, se esperaría encontrar asociaciones epigenéticas entre F1 y F2. En algunos estudios anteriores, estos pasos no se investigaron de forma secuencial y la asociación de exposición en F0 y el resultado fenotípico en F3 se toma como evidencia de la transmisión epigenética. En el estudio de cohorte de la Isla de Wight, no se observaron asociaciones epigenéticas entre el ADN-M en F1 y F2 a escala genómica (sólo aproximadamente 1% de CpG mostraron asociaciones epigenéticas después de múltiples ajustes al controlar la tasa de falsos descubrimientos de 0.05). Además, para la mayoría de los sitios CpG que mostraron asociaciones con los respectivos sitios CpG paternales, las asociaciones se eliminaron una vez que se tomó en consideración el genotipo descendiente.
La metilación de loci cuantitativos (polimorfismos de un solo nucleótido) es una explicación posible de este fenómeno, que indica que las asociaciones epigenéticas probablemente fueron una manifestación epigenética de la herencia genética.
Por el contrario, los estudios en animales dirigidos a la herencia epigenética se centraron en F0-F1-F2 y no F3, o no investigaron a F1 y F2 después de la exposición inicial de F0. Estos experimentos a menudo reportaron cambios fenotípicos en F1 y F2, pero ignoraron los procesos en F1 y F2 como una explicación reproducible del ADN-M. De acuerdo a los hallazgos en esta cohorte de nacimiento, se cree que es fundamental evaluar todas las generaciones de F0 a F3. Parece que es la patología/estado inmunológico que surge de las exposiciones/enfermedades en F0 lo que de forma probable conduce a una transmisión epigenética inducida de una metilación diferente de sitios CpG de F1 a F3 en la línea materna. Por lo tanto, los autores proponen que el dogma epigenético para la herencia transgeneracional “las exposiciones en bisabuelas durante el embarazo pueden influir en la enfermedad de sus bisnietos, incluso en ausencia de alguna exposición”, necesita modificarse por la cláusula, “pero sólo en presencia de enfermedades relacionadas con la exposición en F1 y F2” (Fig. 2). Por lo tanto, sugieren que las observaciones propuestas para ser transgeneracionales pueden surgir de una enfermedad transmitida. Como muestra la Fig. 2, asumen que el ADN-M puede presentarse en enfermedad (asma) o exposición (fumar) durante el embarazo. Entonces la exposición del feto a estas enfermedades/exposiciones podría iniciar el ADN-M diferencial específico en la descendencia, lo que a su vez puede dar como resultado que la descendencia experimente enfermedades (por ejemplo, asma) o comportamientos (por ejemplo, iniciar el tabaquismo). Llamaron a esto el modelo inducido de transmisión epigenética.
Una limitación de este modelo inducido de transmisión epigenética es que no explica el rol paterno o la herencia específica del sexo, como se observa en el estudio de cohorte de nacimiento de la Isla de Wight de F0 a F1. Sin embargo, es posible que el papel paterno o la herencia específica del sexo se relacionen con los loci cuantitativos de metilación o la herencia genética que resulta en la metilación diferencial en la descendencia.
DIRECCIONES FUTURAS
La interrogante de la existencia y la importancia de la herencia transgeneracional en seres humanos sigue sin resolverse. La información en modelos animales es más fuerte para la presencia de exposición ambiental en la generación F0 para tener un efecto en la generación F3, lo que apoya la herencia transgeneracional verdadera. Sin embargo, el efecto de la enfermedad en la madre aún no se exploró por completo, lo que podría explicar en parte estos efectos generacionales. No existen datos sólidos en seres humanos sobre el efecto de las exposiciones ambientales en los abuelos que tengan un efecto sobre el desarrollo de la enfermedad en sus nietos y si este riesgo está mediado por la transferencia epigenética de información entre de las generaciones. Es importante diferenciar entre los efectos intergeneracionales y los transgeneracionales ya que hay muchas razones (por ejemplo, la transferencia directa de contaminantes ambientales a través de la placenta) que deben excluirse antes de que se puedan aceptar efectos transgeneracionales verdaderos. Se requieren más estudios en seres humanos, de forma específica cohortes bien caracterizadas de múltiples generaciones con información longitudinal para evitar la confusión por la enfermedad y los efectos del tratamiento y el sesgo de memoria. Los estudios transgeneracionales basados en familias tendrán el poder de evaluar los factores dentro de la familia, como el orden de nacimiento y las exposiciones ambientales compartidas dentro de la familia, así como entre los factores familiares. Estudios más amplios con un tamaño de muestra adecuado y/o la colaboración entre los estudios para su replicación y el metaanálisis proporcionarán la fortaleza necesaria a estas observaciones.
Es imprescindible probar el modelo inducido de transmisión epigenética en estudios futuros, que propone que la enfermedad/exposición materna es crucial para los cambios de metilación en la siguiente generación. Si este modelo es correcto, entonces la clave para la prevención del asma y las alergias en generaciones próximas será prevenir el asma y las alergias durante el embarazo. Los efectos epigenéticos también pueden depender del sexo del niño, por lo que el análisis específico del sexo podría revelar un efecto diferencial. Se pueden estudiar los efectos familia/hermanos y los efectos específicos por el género de los hermanos al investigar a varios miembros de la familia en cohortes multigeneracionales.
Por último, los estudios futuros deben investigar las consecuencias funcionales de estas firmas epigenéticas transferidas entre generaciones para establecer la relevancia clínica de este fenómeno.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. Med. Sandra Nora González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Bárbara Elizondo Villarreal Profesor
Dr. David Eugenio Román Cañamar Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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